ETOFAM 400 Mg / 20 Mg Film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-selektif COX inhibitörleri- H2-Reseptör Antagonistleri

(Antiülser) kombinasyonu ATC kodu: M01BX

Etodolak

Etodolak, hayvan modellerinde antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik etkiler gösteren bir nonsteroidal antiinflamatuar (NSAİ) ilaçtır. Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi, etodolak’ın etki mekanizması da kesin olarak bilinmemektedir, fakat prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Etodolak, R (-) ve S (+) etodolak’ın rasemik bir karışımıdır. Diğer NSAİ ilaçlar gibi, bu ilacın da hayvanlarda S (+) formunun biyolojik yönden aktif olduğu saptanmıştır. Her iki enantiomer de stabildir ve in vivo ortamda R (-) enantiomeri S (+) enantiomerine dönüşmemektedir.

Tek doz 200-400 mg etodolak uygulamasından V2 saat sonra analjezi sağlanmış ve maksimum etki 1-2 saat içinde ortaya çıkmıştır. Analjezik etki genelde 4-6 saat devam etmiştir.

Famotidin

Sağlıklı gönüllülerde famotidinin 5-40 mg tek oral dozları doza bağımlı olarak bazal ve pentagastrin betazolü veya insülin tarafından stimüle edilen gastrik asit sekresyonunu inhibe eder. İnhibisyon gastrik sıvının hacmini, asit ve pepsin içeriğini etkiler. Benign gastrik veya duodenal ülserasyonu olan hastalarda gastrik asit sekresyonu üzerine inhibitör etkileri benzerdir.

Gönüllülerde verilen ikinci bir pentagastrin maruziyetinde famotidin dozundan 5-7 saat sonra 300 mg simetidin veya plasebo alan kontrol bireylerine kıyasla famotidin ile gastrik asit sekresyonunun inhibisyonu devam etmiştir.

Akşamlan (saat 21:00) 40 mg tek oral doz olarak alınan famotidin 12 saatten daha fazla etkilidir. Ayrıca 40 mg famotidin dozunun kahvaltıya kadar sürebilen etkileri de vardır. Akşamlan (saat 21:00) 80 mg famotidin uygulanmasının etki süresi 40 mg famotidin dozundan daha uzun değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etodolak ve famotidinin eşzamanlı uygulaması, bu ilaçlann tek başına uygulandıklarında belirlenen farmakokinetik özelliklerini değiştirmemektedir.

Etodolak

Genel Özellikler

Etodolak’ın farmakokinetiği 267 normal birey, 44 yaşlı hasta (> 65 yaş), böbrek yetmezliği bulunan 19 hasta (kreatinin klerens 37-88 mL/dak), hemodiyaliz uygulanan 9 hasta ile kompanse karaciğer sirozu bulunan 10 hastada değerlendirilmiştir.

Oral yoldan uygulanan etodolak’ın kinetiği, birinci derece absorbsiyonu olan iki kompartmanlı model ile en iyi şekilde tanımlanmaktadır.

Etodolak ile fenitoin, glibürid, furosemid ya da hidroklorotiyazid eşzamanlı uygulandığında farmakokinetik etkileşme görülmez.

Emilim:

Etodolak iyi absorbe edilir ve solüsyon formülasyonu ile karşılaştırıldığında, 200 mg kapsülün rölatif biyoyararlanımı %100’dür. Kütle denge çalışmaları esas alındığında da, tablet ya da kapsül formülasyonundan etodolak’ın sistemik yararlılığı en az %80’dir. Etodolak oral uygulamadan sonra anlamlı derecede ilk geçiş metabolizmasına uğramaz. Tek doz 200 - 600 mg uygulamadan sonra ortalama (± 1 SS) doruk plazma konsantrasyonlan yaklaşık 14±4-37±9 pg/mL arasındadır ve bu düzeye 80 ± 30 dakika içinde erişilir. 12 saatte bir 600 mg dozlara kadar EAA (plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan) ile doz arasındaki ilişki lineer özelliktedir.

12 saatte bir 400 mg dozlara kadar total ve serbest etodolak’ın zirve konsantrasyonları uygulanan doz ile orantılıdır, fakat 600 mg dozun uygulanmasından sonra ulaşılan doruk konsantrasyonu, daha düşük dozlara dayanılarak ön görülenden yaklaşık % 20 daha yüksektir.

Etodolak yemekten sonra uygulandığında absorbsiyon derecesi değişmez. Bununla beraber, besin alımı erişilen doruk konsantrasyonunu yaklaşık yarıya kadar azaltır ve doruk konsantrasyona kadar olan süreyi de 1.4-3.8 saat artırır.

Etodolak bir antasit ile eşzamanlı uygulandığında absorbsiyon derecesi etkilenmez. Ancak ulaşılan doruk plazma konsantrasyonu yaklaşık % 15-20 daha düşüktür. Zirveye kadar olan süre üzerinde ise ölçülebilen bir etki görülmemiştir.

Dağılım:

Etodolak’ın kararlı durum sanal plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.362 L/kg’dır. Terapötik doz sınırları içinde etodolak, > % 99 oranda plazma proteinlerine bağlıdır. Serbest fraksiyon < % l’dir ve bu oran araştırılan doz sınırlarında toplam etodolak konsantrasyonundan bağımsızdır.

Proteine bağlanma - İnsanlarda bildirilen terapötik dozlardaki doruk serum konsantrasyonlarının kullanıldığı in vitro çalışmalardan elde edilen verilerde etodolak’ın serbest fraksiyonunun asetaminofen, ibuprofen, indometazin, naproksen, piroksikam, klorpropamid, glipizid, glibürid, fenitoin ve probenesid tarafından anlamlı derecede değiştirilmediği görülmüştür.

Biyotransformasvon:

Etodolak karaciğerde yoğun şekilde metabolize edilir. Etodolak ve metabolitlerinin başlıca atılım yolu ise renal eliminasyondur. Önerilen dozlardan sonra elde edilen etodolak plazma düzeyleri bireyler arasında çok farklıdır.

Eliminasyon:

Oral dozdan sonra etodolak’ın ortalama plazma klerensi 47 (± 16) mL/saat/kg ve terminal metabolizma yarı ömrü 7.3 (± 4.0) saattir. Uygulanan dozun yaklaşık % 72’si idrarda aşağıdaki şekilde bulunur (uygulanan dozun yüzdesi olarak belirtilmiştir):

Feçesle itrah dozun % 16’sim oluşturmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

esas alındığında, yaşlılarda genelde doz ayarı gerekmez. Bununla beraber yaşlılarda vücut boyutuna göre doz ayarı gerekebilir; çünkü bu hastalar antiprostaglandin etkilere genç hastalardan daha duyarlı olabilir.

Böbrek yetmezliği: Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda yapılan çalışmalarda (kreatinin klerensi 37-88 mL/dak.) toplam ve serbest etodolak metabolizmasında anlamlı fark görülmemiştir. Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, bağlanmamış fraksiyon % 50 daha fazla olduğundan, toplam etodolak klerensinde % 50 artış görülmüş, serbest etodolak klerensi değişmemiştir. Bu da etodolak metabolizmasında proteine bağlanmanın önemini gösterir. Etodolak diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği: Kompanse karaciğer sirozu bulunan hastalarda toplam ve serbest etodolak metabolizması değişmemiştir. Bu hasta grubunda genelde doz ayarlaması gerekli olmamakla beraber, etodolak klerensi karaciğer fonksiyonuna bağımlıdır ve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz azaltılabilir.

Famotidin

Emilim:

Famotidin hızlıca absorbe edilir ve dozla ilişkili olarak plazma doruk konsantrasyonlarına 1-3 saat içinde erişir. Besinler ile birlikte alınması biyoyararlanımını etkilemez. Tekrarlayan dozlar ilacın birikimine yol açmaz.

Dağılım:

Plazma proteinlerine düşük oranda bağlanır (%15-20).

Biyotransformasvon:

İnaktif sülfoksit metabolitinin oluşumuyla karaciğerde metabolize olur.

Eliminasyon:

Tek oral doz veya çoklu tekrarlayan dozlarından (5 gün) sonra yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Oral dozun yaklaşık %25-60’ı değişmemiş ilaç şeklinde idrarla atlır. Küçük bir miktarı da sülfoksit şeklinde atılabilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Famotidin doğrusal kinetik gösterir.

5.3.   Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Etodolak

NSAİ ilaçlara bağlı zehirlenmeler, primer olarak gastrointestinal bozukluklar ve hemorajiyle ve böbrek bozukluklarıyla kendini gösterir.

Etodolak’ın farmakolojik ve toksikolojik özellikleri iyi bilinmektedir. Etodolak’ın karsinojenik ve mutajenik potansiyeli bulunmamaktadır. Embriyojenik veya teratojenik etkileri de yoktur. Ancak 2-14 mg/kg/gün alan sıçanlarda uzuv gelişiminde izole değişiklikler meydana gelmiştir.

Karsinojenez, Mutajenez ve Üreme Bozuklukları

Farelere 2 yıl ve sıçanlara 18 ay süreyle 15 mg/kg/gün (sırasıyla 45 ve 89 mg/m2) veya daha düşük oral dozlarda uygulanan etodolak’ın karsinojenik etkisi görülmemiştir. Etodolak S. typhimurium ve fare lenfoma hücreleri ile yapılan in vitro testler ve bir in vivo fare mikronükleus testinde mutajenik bulunmamıştır. Bununla beraber, in vitro insan periferik lenfosit testinden elde edilen verilere göre, etodolak uygulanmış kültürlerde (50 -200 mcg/mL) negatif kontrollere oranla (% 2.0) gap sayısında (dislokasyon bulunmayan kromatidlerde boyanmamış bölge % 3.0 - 5.3) artış bulunduğu; kontroller ile aktif ilaç uygulanmış gruplar arasında başka bir fark bulunmadığı bildirilmiştir. Etodolak 16 mg/kg (94 mg/m ) oral dozlara kadar erkek ve dişi sıçanlarda üreme bozukluğuna neden olmamıştır. Bununla beraber, 8 mg/kg grubunda döllenmiş yumurta implantasyonunda azalma olmuştur.

Famotidin

Famotidinin CD-I fareler ve Sprague-Dawley sıçanlarda LD50 değeri oral olarak 5 g/kg, intravenöz olarak 400 mg/kg’ın üzerinde bulunmuştur.

Kapsamlı klinik öncesi çalışmalar köpek, sıçan, fare ve tavşanlarda famotidin dozları oral ve intravenöz uygulanarak yapılmıştır.

Minimum toksikolojik etkiler (akut, subakut veya kronik uygulamadan sonra) oldukça yüksek dozlarda (4000 mg/kg/gün) ve uzun dönem uygulamalarda (105 hafta boyunca 2000 mg/kg/gün) gözlenmiştir.

Teratojenik, mutajenik veya karsinojenik etkileri veya üreme fonksiyonlarını değiştimesi üzerine etkileri görülmemiştir. Sıçanlarda 106 haftalık ve farelerde 92 haftalık yapılan çalışmalarda 2000 mg/kg/gün’e kadar verilen oral dozlarda (insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 5000 katı) famotinin karsinojenik potansiyeli bulunmamıştır.

Famotidin, 1000 |i g/plak konsantrasyonlarına kadar sıçan karaciğer enzimler aktivasyonu ile veya olmadan Salmonella typhimurium ve Escherichia coli kullanılarak yapılan mikrobiyal mutajen testinde (Ames test) negatif bulunmuştur. Farelerde yapılan in vivo çalışmalarda mikronükleus testi ve kromozomal aberasyon testinde herhangi bir mutajenik etki gözlenmemiştir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.