ERAXIS 100 mg inf. çöz. için toz içeren 1 flakon ve çözücü Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler, diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX06

Etki mekanizması

Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin, Aspergillus nidulans ‘ın bir fermantasyon ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim olan 1,3-P-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temel bileşeni olan 1,3-P-D-glukanın oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin Candida türlerine karşı fungisidal etkinlik ve Aspergillus fumigatus hiflerinin aktif hücre üreme bölgelerine karşı etkinlik göstermiştir.

İn vitro etkinlik

Anidulafungin in vitro ortamda C. albicans, C. glabrata, C.krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. lusitaniae, ve C. guilliermondii dahil Candida türlerine ve A. fumigatus, A. flavus, A. niger, ve A. terreus dahil Aspergillus türlerine karşı etkindir. Etkinliği diğer antifungal ajan sınıflarına özellikle flukonazole dirençten etkilenmemektedir. 1,3-P-D glukan sentez inhibitörü için duyarlılık kırılma noktası belirlenmemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı klinik çalışmalara göre aşağıda yer almaktadır.

Minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) onaylı standart referans yöntemi M27’ye göre saptanmıştır. Anidulafunginide kapsayan ekinokandinlere duyarlılığı azaltılmış Candida izolat raporları vardır fakat bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

Anidulafunginin sınır noktaları tanımlanmamıştır. Klinik cevap ile in vitro etkinlik arasındaki ilişkinin ortaya çıkarılması gerekmektedir.

İn vivo etkinlik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare ve tavşan modellerinde Candida türlerine karşı etkin olmuştur. Anidulafungin son tedavi alındıktan 24-96 saat aralığında belirlenen bir zamanda hayatta kalmayı arttırmanın yanısıra Candida türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın C. albicans enfeksiyonu, flukonazole dirençli C. albicans‘lı nötropenik tavşanların özofageal/orofaringeal enfeksiyonu ile flukonazoledirençli C. glabrata’lı nötropenik farelerde yaygın enfeksiyon bulunmaktadır. Anidulafungin ayrıca fare ve tavşan enfeksiyon modellerinde Aspergillus fumigatus ‘a karşı da etkinlik göstermiştir.

Diğer antifungal ajanlarla birlikte kullanımı

Anidulafunginin flukonazol, itrakonazol ve amfoterisin B ile birlikte yapılan in vitro çalışmaları Candida türlerine karşı herhangi bir antifungal etkinlik antagonizmi ortaya koymamıştır. Bu sonuçların klinik açıdan anlamı bilinmemektedir. Yapılan in vitro çalışmalarda anidulafunginin itrakonazol, vorikonazol ve amfoterisin B ile birlikte Aspergillus türlerine karşı etkinliği değerlendirilmiştir. Anidulafungin ile amfoterisin B kombinasyonu 26 izolatın 16’sında fark göstermezken, anidulafungin in itrakonazol ya da vorikonazol ile kombinasyonu 26 izolatın 18’sine karşı sinerji göstermiştir. Bu sonuçların klinik anlamı bilinmemektedir.

Direnç mekanizması

Hiçbir ekinokandin için sınır noktası tanımlanmadığından, bir izolatta MİK’lerde anlamlı bir artış varsa potansiyel bir dirençten sözedilebilir. Klinik çalışmalarda elde edilen izolatlarda anidulafungin MİK’lerinde artış görülmemiştir. Bunun yanısıra, in vitro veya hayvanlarla yapılan çalışmalarda direnç görülmemiştir. Ekinokandin MİK’leri yükselmiş pek çok izolat arasında sadece hedef enzim 1,3-beta-D glukan sentazının gen kodlamasında mutasyon olan tek bir izolatın anidulafungin MİK’lerinde artışı olduğu bildirilmiştir, bu da ekinokandinler arasında tam bir çapraz direnç olmadığını ortaya koymaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasiv kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenilirlik ve etkinliği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı (Candida endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalar veya C. krusei nedeniyle enfeksiyonu olanlar çalışmaya dahil edilmemiştir.) olan sınırlı sayıdaki hastalarda yapılan pivotal Faz 3, randomize, çift-kör, çok-merkezli, çok-uluslu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar günde bir kez IV anidulafungin (200 mg’lık yükleme dozunun ardından 100 mg idame dozu) veya IV flukonazol (800 mg’lık yükleme dozunun ardından 400 mg idame dozu) alacak şekilde randomize edilmiştir. Hastalar APACHE II puanı (<20 ve >20) ve nötropeninin varlığı ya da yokluğuna göre sınıflandırılmıştır. Tedavi en az 14, en fazla 42 gün süreyle uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda yer alan hastaların oral ilacı tolere edebilmeleri, en az 24 saat süreyle ateşlerinin olmaması ve en son kan kültürlerinin Candida türleri için negatif olması koşuluyla en az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesine izin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya girmeden önce normalde steril bir yerden Candida türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar (modifiye edilmiş tedavi-amaçlı [MITT] popülasyon) IV tedavisinin sonunda primer genel yanıt analizine dahil edilmiştir. Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyon gerekmekteydi. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra da altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Başlangıçta en çok izole edilen tür C. albicans (%63.8 anidulafungin, %59.3 flukonazol), onu takiben C. glabrata (% 15.7, %25.4), C. parapsilosis (%10.2, %13.6) ve C. tropicalis (%11.8, %9.3) olmuştur. Hastaların büyük bir çoğunluğu (%97) nötropenik değildir (Mutlak Nötrofil Sayısı > 500) ve %81’inin APACHE II puanları 20’ye eşit ya da 20’den azdır.

Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 1’de verilmiştir.

^aAnidulafungin eksi flukonazol olarak hesaplanmıştır. ^b Eşzamanlı kandidemi ile birlikte veya ayrı ^c Intra-abdominal

^d Tek temel patojenli hastaları gösteren veriler

^e %98.3 güven aralığı, ikincil zaman noktalarının çoklu karşılaştırılması için ayarlanmış post hoc

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 2. Mortalite

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı denekler, özel popülasyonlar ve hastalarda tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada denekler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyon katsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun iki katı) sonra birinci günde ulaşılmıştır.

Emilim:

IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilim” bir inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0.5-1 saat) ve total vücut sıvısı volümüne benzer bir şekilde 30-50 l’lik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin insan plazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin bir dokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinal sıvıya (CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon:

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir. Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH’da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafungin’in fizyolojik koşullar altında in vitro bozunma yarı-ömrü yaklaşık 24 saattir. In vivo ortamda açık-halkalı ürün daha sonra bozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttan dışarı atılır.

Eliminasyon:

Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 l/s’tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyon yarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı-ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı deneklere işaretlenmiş (¹⁴C) anidulafungin (~88 mg) uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30’u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun %10’dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1’den azı vücuttan idrarla atılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonları doz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar ve dışkıda ihmal edilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdir. 1.1 mg/dk’lık bir infüzyon hızında günlük 200/100 mg’lık bir doz la, kararlı durum tepe (C_maks) ve çukur konsantrasyonları (C_min) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/l’ye ulaşabilir ve ortalama kararlı durum EAA değeri yaklaşık 110 mg-saat/l’dir.

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük oranda klinik önemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir.. Çoklu doz hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar > 65 yaş, medyan CL = 1.07 l/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar < 65 yaş, medyan CL = 1.22 l/s) arasında biraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eşzamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması gerektirmez.

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafungin konsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artış göstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA değerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenen popülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir..

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik bir çalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan deneklerde gözlenene benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın kullanılabilir.

Pediyatrik:

Günlük dozlar sonrasında anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24 immünkompromize pediyatrik hastada (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonraki birinci günde ulaşılmış ve kararlı durum Cmaks ve EAAss dozla orantılı bir şekilde artış göstermiştir. 2 ile 17 yaş arası hastalarda 0.75 ve 1.5 mg/kg/gün’lük günlük idame dozlarının ardından sistemik maruz kalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde gözlenene benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, akut toksisite, tekrarlanan doz toksisitesi ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanarak insanlar açısından özel bir tehlike olmadığını ortaya koymuştur. Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila 6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğer toksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında genotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzun dönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla yapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve kadın fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir. İnsan fetusu açısından potansiyel risk bilinmemektedir.

Embryo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0.2-2 katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen en yüksek dozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır. Tavşanlarda gözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubunda oluşmuştur, Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0.2).Bunun yanında enfekte olmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır (beyin plazma oranı yaklaşık 0.7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve CNS kandida enfeksiyonu olan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungal yükü azalttığını göstermiştir.

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ile şiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçan grubunda da benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta herhangi bir yan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda infüzyon ile ilgili yan etkiler ortaya çıkmamıştır.

Anidulafungin emziren sıçanların sütünde bulunmuştur. Anidulafunginin insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Anidulafungin, bağıl vücut yüzey alanı bazında 100 mg’lık önerilen terapötik idame dozunun iki katına eşdeğer bir doz olan, en yüksek 20 mg/kg/gün dozunda ilaçla bağlantılı gelişimsel toksisite göstermemiştir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.