ENCEF 600 mg film kaplı tablet ( 10 tablet) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: 3.kuşak sefalosporinler ATCkodu: J01DD15

Sefdinir oral geniş spektrumlu, yarı sentetik, üçüncü kuşak bir sefalosporindir. Sefdinir penisilinler gibi bir beta-laktam antibiyotiktir ve asıl etkinliği bakterisit etki göstermesidir. Penisilinler ve bazı sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalar sefdinire duyarlıdır. Sefdinir’in S. aureus’a ait penisilin bağlayan protein (PBP) 3,2,1 ve E. faecalis’’a ait penisilin bağlayan protein (PBP) 2 ve 3 üzerine diğer sefalosporinlerden daha fazla etkinliği bulunmaktadır. Sefdinir çözünebilir mediyatörler ile nötrofıl stimülasyonu sırasında, nötrofıllerden ekstrasellüler ortama miyeloperoksidaz sahnimmı inhibe etmektedir.

Sefdinir aerobik gram pozitif mikroorganizmalara etkindir:

Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil, metisiline dirençli suşlar hariç ) Streptococcuspneumoniae ( penisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus epidermidis (yalnızca metisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus agalactiae Streptokokların viridans grubu

Sefdinir aerobik gram negatif mikroorganizmalara etkindir:

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilusparainfluerızae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Moraxella catarrhalis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Citrohacter diversus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma sefdinir konsantrasyonları, alınmasını takiben 2 ila 4 saatte meydana gelmektedir. Plazma sefdinir konsantrasyonları dozla beraber artar. Sefdinirin tahmini biyoyararlanımı, 300 mg alımından sonra % 21, 600 mg alımından sonra %16’dır. 300 mg ve 600 mg sefdinir oral verilmesini takiben sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametre değerleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Sefdinirin yetişkinlere verilmesini takiben sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametre değerleri

Erişkinlerde yapılan çalışmalara göre, <30 mcg/mL’ ye kadar kreatinin klerensi olan kişilerde doz değişimi gerekmemektedir. Sefdinir, çocuklarda oral yolla alımı takiben yaklaşık 2 saat gibi hızlı bir şekilde doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Hafif yağlı yemeklerle birlikte alındığında sefdinirin Cmaks’ı ve EAA’ sı sırasıyla % 16 ve % 10 oranında azalmaktadır. Bu düşüşler, klinik olarak anlamlı değildir; dolayısıyla sefdinir yemeklerle birlikte alınabilir.

Dağılım:

Sefdinirin erişkinlerdeki ortalama dağılım hacmi (Vd) 0,35 L/kg (±0,29)’dır. Pediyatrik popülasyonda (6 ay-12 yaş) sefdinirin dağılım hacmi 0,67 L/kg (±0,38)’dir. Sefdinir, erişkinlerde ve çocuklarda %60 ila %70 oranında plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır.

Deri vezikülü:

Yetişkin bireylerde 300 mg ve 600 mg sefdinir alınımı takiben 4 ila 5. saatlerde, medyan maksimal vezikül sıvı konsantrasyonu sırası ile 0,65 (0,33-1,1) ve 1,1 (0,49-1,9) mcg/mL’ dir.

Bademcik dokusu:

Elektif tonsilektomiye giren yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alınımı takiben 4. Saatinde medyan bademcik doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0,25 (0,22-0,46) ve 0,36 (0,22-0,8) mcg/mL ve ortalama sinüs doku konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun %24’ üne (±8) eşdeğer bulunmuştur.

Sinüs doku:

Elektif maksiller ve etmoid sinüs cerrahisi olan yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alınmamı takiben 4. saatinde medyan sinüs doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla <0,12 (< 0,12-0,46) ve 0,21 (< 0,12-2) mcg/mL’ dir. Ortalama bademcik doku konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun % 16’ sına (± 20) eşdeğer bulunmuştur.

Akciğer dokusu:

Tanı bronkoskopiye giren yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir almımından 4. saat sonra medyan bronşiyal sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0,78 (< 0,06-1,33) ve 1,14 (< 0.06-1,92) mcg/mL ve plazma konsantrasyonları % 31 ’i (± 18)’ dir. Retrospektif medyan epitelyum katman sıvı konsantrasyonları ise sırasıyla 0,29 (< 0,3-4,73) ve 0,49 (< 0,3-0,59) mcg/mL ve plazma konsantrasyonu % 35 (± 83)’ dir.

Serebrospinal sıvı:

Sefdinirin serebrospinal sıvıya nüfuz ettiğine dair veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon:

Sefdinir, etkin bir şekilde metabolize edilmez. Aktivite primer olarak ilaçtan kaynaklanır. Sefdinir, ortalama 1,7 (±0,6 sa)’ lik ty₂ ile primer olarak renal yolla değişmeden atılır.

Eliminasvon:

Normal renal fonksiyonlu sağlıklı kişilerde renal klerens 2 (±1) mL/dk/kg’ dır. 300 ve 600 mg’ lık dozların alimim takiben belirgin oral klerens 11,6 (±6) ve 15,5 (±5,4) mL/dk/kg’dır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sefdinirin farmakokinetikleri, insanlarda 200-400 mg arası oral dozlarda doğrusal ve dozdan bağımsız olarak karakterizedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 21 kişi ile yapılan bir çalışmada, sefdinirin oral ve renal klerensindeki belirgin düşüşler yaklaşık olarak kreatinin klerensindeki (KLKR) düşüşlere orantılıdır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma sefdinir konsantrasyonu yüksek ve uzun süre kalmaktadır. KLKR 30 ve 60 mL/dak olan kişilerin C_mak_sve tı/2’si yaklaşık 2 kat, EAA ise 3 kat artar. KLKR < 30 mL/dak olan kişilerin C_maks’ı ~ 2 kat, tı/2’si ~ 5 kat ve EAA ise 6 kat artar. Belirgin ciddi renal bozukluğu olan (kreatin klerensi < 30 mL/dak) hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.

Hemodiyaliz:

Hemodiyalize giren 8 yetişkin hastanın sefdinir farmakokinetik verilerine göre diyalizin sefdiniri vücuttan % 63 oranında attığı ve görünen eliminasyonun tı/2’ si 16 saatten 3,2 saat’e azalttığı bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Sefdinir çoğunlukla böbreklerden elimine edildiğinden ve etkin bir şekilde metabolize olmadığından sefdinirin farmakokinetik çalışmaları karaciğer yetmezliği olan hastalarda yürütülmemiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Geriyatrik hastalar:

Yaşın, sefdinirin farmakokinetiği üzerine etkisi 19- 91 yaş aralığında olan 32 kişide tek doz 300 mg sefdinir alımından sonra incelenmiştir. Sefdinire sistematik maruz kalan yaşlı bireylerde (n=16) C_mak_s%44 ve EAA %86 oranında artmıştır. Bu artış sefdinirin klerensinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Görünen dağılım hacmindeki azalmadan dolayı görünen eliminasyon tı/2 de fark edilebilir değişim gözlenmemiştir (yaşlılarda 2,2 ± 0,6 saate karşın gençlerde 1,8 ± 0,4 saat). Sefdinir klerensinin yaştan daha ziyade böbrek fonksiyonlardaki değişimle öncelikli olarak ilişkili olduğu görüldüğünden, şiddetli renal bozukluğu olmayan yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet ve ırk:

Klinik farmakokinetik meta analizinin sonuçlan (N=217), cinsiyetin ve ırkın sefdinilin farmakokinetiği üzerine belirgin bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sefdinirin karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir. V79 Çin hamsterı akciğer hücrelerinde bakteriyel ters mutasyon analizinde (Ames) veya hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz (HGPRT) yerinde nokta mutasyon analizinde mutajenik etkiler görülmemiştir. V79 Çin hamsterı akciğer hücrelerinde in vitro yapısal kromozom aberasyon analizinde veya in vivo fare kemik iliği mikronukleus analizinde klastojenik etkiler gözlenmemiştir. Sıçanlarda 1000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m/gün bazında 11 katı)’e kadar oral dozlarda fertilite ve üreme performansı etkilenmemiştir.

Sıçanlarda 1000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m /gün bazında 11 katı)’e kadar oral dozlarda veya tavşanlarda 10 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 0,7 katı, mg/m /gün bazında 0,23 katı)’e kadar oral dozlarda sefdinir teratojenik etki göstermemiştir. Tavşanlarda 10 mg/kg/gün maksimum tolere edilebilen dozda dölde yan etki olmaksızın maternal toksisite (kilo aliminin azalması) gözlenmiştir. Azalmış vücut ağırlığı sıçan fetüslerinde >100 mg/kg/gün, sıçan dölünde > 32 mg/kg/gün dozunda görülmüştür. Maternal üreme parametreleri, döl sağ kalımı, gelişim, davranış veya üreme fonksiyonu üzerinde etki gözlenmemiştir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.