EMSELEX 15 mg 28 uzatılmış salım tablet {Novartis} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodik. ATC kodu: G04B D10

Darifenasin, insanlardaki M3 reseptörlerine insanlardaki M1, M2, M4 ve M5 reseptörlerine göre 9 ila 59 kat selektivite gösteren potent bir M3 selektif reseptör antagonistidir. M3, mesanedeki detrusor kasının kasılmalarını kontrol altında tutan başlıca muskarinik reseptör alt tipidir.

İstem dışı mesane kontraksiyonları olan hastalarda darifenasin kullanılarak yapılan sistometri çalışmalarında, darifenasin tedavisinden sonra stabil olmayan kontraksiyonlar için hacim eşiğinde artışla gösterilen mesane kapasitesindeki artış ve stabil olmayan detrusor kontraksiyonlarının sıklığında azalma gösterilmiştir. Bu bulgular, darifenasinin mesane kapasitesini arttırdığını, üriner sıkışmayı ve hem idrar kaçırma sıklığını hem de miksiyon sıklığını azalttığını gösteren klinik gözlemlerle uyumludur.

Selektivite profiline uygun olarak, darifenasinle santral sinir sistemine ait advers olay insidansı tüm dozlarda plaseboya benzer bulunmuştur. Taşikardi gibi kardiyovasküler advers olayların insidansı tüm dozlarda % 1’den azdır ve dozla birlikte artış gösterilmemiştir. Bu ilaç sınıfının bütün üyelerinden beklendiği gibi; kolondan geçiş süresinin uzaması ve tükürük salgısının azalması, dozla bağlantılı olarak saptanmıştır.

Üç faz III klinik çalışmadan elde edilen birleştirilmiş analiz sonuçları, aşağıdaki çalışmalarda tarif edilmektedir.

Klinik öncesi çalışmalar terapötik konsantrasyonlara eşdeğer konsantrasyonlarda darifenasinin kardiyak iyon kanalları üzerinde herhangi bir etki yapmadığına dair kanıtlar sunmaktadır. Diğer yandan, supra terapötik konsantrasyonlarda darifenasin, mikst iyon kanalı blokerine benzerbir profil sergilemiştir. Anestezi uygulanmış köpekler üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada, aksiyon potansiyeli sürelerinde izlenen değişiklikler; MRHD’de (maksimum tavsiye edilen insan dozunda) Cmaks’ın yaklaşık 83 katına tekabül eden 25 nMlik serbest plazma seviyeleri şeklinde gözlenmiştir.

Aşağıdaki tablo, 12 hafta boyunca günde 1 defa kullanılan 7,5 ve 15 miligramlık sabit darifenasin dozlarını takiben birleştirilmiş primer ve sekonder etkinlik sonuçlarını göstermektedir.

* Darifenasin ile plasebo arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. (p < 0.05, kademeli Wilcoxon testi)

Etkili tedavi, 2 hafta içerisinde beklenebilir.

İkinci haftada, her iki darifenasin dozu da (günde 1 defa 7,5 veya 15 mg), haftalık idrar kaçırma ataklarının sayısında plaseboya kıyasla istatistik anlam taşıyacak şekilde daha fazla düzelme sağlamış ve bu fark, çalışma süresince devam etmiştir.

12 ay süreli bir klinik çalışmada, haftalık idrar kaçırma episodlarının sayısında çalışma başlangıcına göre düzelme sürekli olmuştur. Günlük miksiyon sayısı, günlük sıkışma

episodları ve her miksiyonda çıkan ortalama idrar miktarı şeklindeki sekonder etkinlik parametrelerinde de başlangıca göre düzelmeler yine 12 ay süresince devam etmiştir.

Yaşam kalitesi ölçümlerinde darifenasin 7,5 mg ve 15 mg King’s Health Questionnaire (KHQ) sorgulamasında tanımlanan inkontinansın etkisi, görev kısıtlamaları, sosyal kısıtlamalar ve şiddet ölçüm alanlarında plaseboya göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzelme sağlamıştır. Darifenasin 15 mg aynı zamanda KHQ’nun duygudurum bölümünde düzelme ile de ilişkili bulunmuştur.

Elektrofizyoloji

15 mg ve 75 mg EMSELEX ile altı günlük tedavinin QT/QTc aralığı üzerindeki etkisi 18 ila 65 yaş arası 179 sağlıklı yetişkinde (%44 erkek, %56 kadın) gerçekleştirilen çoklu doz, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü (moxifloxacin 400 mg) bir paralel grup çalışmasında değerlendirilmiştir. Gönüllülerin %18’ini kötü bir metabolizasyon ve %82’sini kapsamlı bir metabolizasyon gözlenenler oluşturmuştur. QT aralığı hem dozdan önce hem de kararlı durumda 24 saatlik bir süreçte ölçülmüştür.

75 mg’lık EMSELEX dozu, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün varlığında önerilen en yüksek darifenasin dozunun verildiği (15 mg), zayıf CYP2D6 metabolize edici gözlenen kişilerde görülene benzer bir maruziyete ulaştığı için seçilmiştir. İncelenen dozlarda, EMSELEX kararlı durumda herhangi bir zamanda QT/QTc aralığı uzamasına yol açmazken, moksifloksasin tedavisi plaseboya kıyasla başlangıç QTcF değerinde yaklaşık 7.0 milisaniyelik ortalama bir artışa neden olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Darifenasin hidrobromür, beyaz ila beyazımsı arası renkli bir tozdur. Emilim:

Darifenasinin kararlı durumdaki ortalama oral biyoyararlammı 7,5 ve 15 mg’lık tabletler için sırasıyla %15 ve %19 olarak hesaplanmaktadır. Darifenasinin oral yolla alındıktan sonra, hızla ve tam olarak (dozun %98’inden fazlası) emilmesine rağmen, ilk geçiş metabolizması, oral biyoyararlanımı sınırlar (bkz Biyotransformasyon ve Metabolizma). Maksimum plazma düzeyleri, uzatılmış salımlı tabletlerin alınmasından yaklaşık 7 saat sonra; kararlı plazma düzeyleri ise altıncı günde elde edilir. Kararlı plazma düzeylerindeki darifenasin maksimal ve minimal düzeyleri arasındaki flüktüasyonlar küçük (maksimal ve minimal düzeyler arasındaki flüktüasyonlar: 7,5 mg için 0.87 ve 15 mg için 0.76) olduğundan terapötik plazma düzeyleri, doz aralığı boyunca devam eder. Uzatılmış salımlı tabletlerin çoklu dozlar şeklinde kullanıldığı çalışmalar sırasında besinlerin, darifenasin farmakokinetiği üzerine etkisi olmamıştır.

Dağılım:

Lipofil bir baz olan darifenasinin %98’i, öncelikle alfa-1-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır. Kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacminin (Vss) 163 litre olduğu hesaplanmıştır.

Hayvanların beyin-omurilik sıvılarındaki ve plazmalarındaki serbest ilaç düzeyleri, darifenasinin kan-beyin bariyerine ihmal edilebilir miktarda geçtiğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Darifenasin oral uygulamadan sonra karaciğerde metabolize edilir.

Darifenasin metabolizması, CYP2D6 ve CYP3A4 adlı sitokrom P450 enzimleri tarafından gerçekleştirilir. Bu sırada izlenen başlıca 3 metabolik yol:

i dihidrobenzofuran halkasında monohidroksilasyon,

ii dihidrobenzofuran halkasının açılması,

iii Pyrolidin azotunun N-dealkilasyonu.

Hidroksilasyon ve N-dealkilasyon yolaklarının ilk ürünleri, darifenasinin dolaşımda bulunan başlıca metabolitleridir ama hiçbiri, darifenasinin genel klinik etkisine önemli bir katkıda bulunmaz.

Eliminasyon:

Karbon-14 (14C-) ile işaretlenmiş oral darifenasin dozunun sağlıklı gönüllülere verilmesinin ardından, dozdaki radyoaktivitenin %60 kadarı idrarda, %40 kadarı dışkıda saptanmıştır. Vücuttan atılan darifenasinin yalnızca küçük bir bölümü (%3) değişmemiş darifenasin şeklindedir. Darifenasin klerensinin, hızlı metabolize edenlerde 40 litre/saat, yavaş metabolize edenlerde 32 litre/saat olduğu hesaplanmıştır. Kronik doz uygulamasını takiben darifenasinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13-19 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir doza ihtiyaç yoktur. Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi dakikada 10-136 ml arasında değişen) hastalarda, kararlı plazma düzeylerine ulaşılıncaya kadar günde 1 defa 15 mg darifenasin verilerek yapılan bir çalışma (n=24), böbrek fonksiyonuyla darifenasin klerensi arasında herhangi bir ilişki göstermemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Darifenasinin farmakokinetiği; kararlı plazma düzeylerine ulaşılıncaya kadar günde 1 defa 15 mg darifenasin verilen hafif (Child Pugh A) veya orta şiddette (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde incelenmiştir. Hafif karaciğer yetmezliğinin darifenasinin farmakokinetiği üzerine bir etkisi olmamıştır. Plazma proteinleriyle ilgili ayarlamaların yapılmasından sonra proteinlere bağlanmamış darifenasin maruziyetinin, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karaciğer fonksiyonu normal hastalardakinin 4.7 katı olduğu hesaplanmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Darifenasinin pediatrik hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir özel doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

Hastalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetiği analizi klerensin, yaşlandıkça (60-89 yaş arasındaki hastalarda gerçekleştirilen Faz III popülasyon farmakokinetiği analizine göre her 10 yıl için %19) azalma eğilimine sahip olduğunu göstermiştir. Etkinlik ve güvenlilik profilleri, hastanın yaşından etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Erkeklerde ve kadınlarda farklı dozlar kullanılması gerekmemektedir. Hastalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetiği analizi, erkeklerde darifenasine maruz kalmanın kadınlardakinden %23 daha düşük olduğunu göstermiştir.

Cinsiyet, klinik çalışmalardaki güvenlilik ve etkinlik profilleri üzerinde etkili olmamıştır. Metabolizmadaki değişkenlik:

Bir grup kişide (beyaz ırka mensup insanların yaklaşık %7’sinde), CYP2D6 enzim aktivitesi yoktur. Bu nedenle darifenasinin yavaş metabolize eden bu kişilerdeki metabolizması başlıca CYP3A4 üzerinden gerçekleşir. CYP2D6 aktivitesi tam olarak mevcut bireyler, normal metabolize edenler olarak tanımlanır. Kararlı durumda günde bir kere 15 mg darifenasini takiben Cmax ve EAA (eğri altı alan) için darifenasin oranları (yavaş metabolize edenler: normal metabolize edenler) sırasıyla 1.9 ve 1.7 bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler; geleneksel tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanarak insanlarda hiç bir özel zararı göstermemektedir.

Darifenasinin kullanıldığı karsinojenite çalışmaları; farelerde ve sıçanlarda yapılmıştır. Fareler üzerinde yapılan 24 ay süreli bir çalışmada hayvanlara, diyet aracılığıyla günde 100 mg/kg’a varan dozlar veya insanlarda önerilen en yüksek günlük doz olan 15 mg kullanıldığında elde edildiği hesaplanan serbest EAA0-24 saat (Eğri Altındaki Alan) değerinin yaklaşık 32 katına varan dozlar ve sıçanlarda günde 15 mg/kg’a kadar olan dozlarda yapılan 24 ay süreli bir çalışmada veya dişi sıçanlarda insanlarda önerilen en yüksek günlük doz olan 15 mg kullanıldığında elde edildiği hesaplanan serbest EAA0-24 saat değerinin yaklaşık 12 katına ve erkek sıçanlarda insanlarda önerilen en yüksek doz olan 15 mg kullanıldığında elde edildiği hesaplanan serbest EAA0-24 saat değerinin yaklaşık 8 katına varan dozlar kullanılmış ve ilaca bağlı karsinojen etkiye ilişkin hiç bir kanıta rastlanmamıştır.

Darifenasin, bakteriyel mutasyon testlerinde (Ames) ve Çin hamsteri over testinde mutajenik etki; insan lenfosit testinde ve in vivo fare kemik iliği sitogenetik testinde klastojen etki göstermemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda günde 50 mg/kg’a kadar dozlarda fertilite üzerine hiçbir etki görülmemiştir. Bu çalışmadaki maruziyet değeri insanlarda önerilen en yüksek günlük doz kullanıldığında elde edildiği hesaplanan EAA’nın yaklaşık 78 katıdır.

Erkek ve dişi sıçanlarda günde 50mg/kg’a kadar dozlarda fertilite üzerine hiçbir etki görülmemiştir. Bu çalışmadaki maruziyet insanlarda önerilen en yüksek günlük doz kullanıldığında elde edildiği hesaplanan EAA’nın yaklaşık 78 katıdır.

Sıçanlara ve tavşanlara günde sırasıyla 50 ve 30 mg/kg’a varan dozlarda verilen darifenasin, teratojen etki göstermemiştir. Günde 50/mg/kg darifenasin verilen sıçanlarda. sakral ve kaudal omurların kemikleşmesinde gecikme saptanmış; daha düşük günlük dozlar (günde 3 ve 10 mg/kg) kullanıldığında ise böyle bir etki görülmemiştir. Bu çalışmada 50 mg/kg ile maruz kalma insanlarda önerilen en yüksek günlük doz olan 15 mg kullanıldığında elde edildiği hesaplanan EAA değerinin yaklaşık 59 katıdır. Tavşanlara günde 30 mg/kg dozunda verilen darifenasinin, uterusa implantasyon-sonrası kayıpları artırdığı, daha düşük dozların (3 ve 10 mg/kg) ise bu etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada 30 mg/kg dozu ile ulaşılan proteine bağlanmamış ilaca maruziyet değeri, insanlarda önerilen en yüksek günlük doz olan 15 mg kullanıldığında elde edildiği hesaplanan EAA değerinin yaklaşık 28 katıdır. Sıçanlarda yapılan perinatal ve postnatal çalışmalarda, MRHD’de serbest plazma konsantrasyonunun EAA0-24h’ sinin 11 katına kadar olan sistemik maruziyet düzeylerinde distosi, artmış in utero fötus ölümleri ve postnatal gelişimde toksisite (yavru vücut ağırlığı ve gelişimsel işaretler) gözlenmiştir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.