5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü VIII ATC kodu: B02BD02

Etki mekanizması

Faktör VIII/von Willebrand faktörü, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip 2 molekülden (faktör VIII ve von Willebrand faktörü) oluşur. Faktör VIII hemofili hastasına infüzyon ile verildiğinde, hastanın dolaşımındaki von Willebrand faktörüne bağlanır. Aktive edilmiş faktör VIII, faktör X'un aktive edilmiş faktör X'a dönüşümünü hızlandıran aktive edilmiş faktör IX için kofaktör olarak görev yapar. Aktive edilmiş faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşur.

Hemofili A, fonksiyonel faktör VIIIFc seviyelerindeki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan X'e bağlı kalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur ve kendiliğinden veya kaza ya da cerrahi travmalar sonucunda eklemlerde, kaslarda veya iç organlarda kanamayla sonuçlanır. Replasman tedavisi ile plazma faktör VIII seviyeleri artar ve böylelikle faktör eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğilimlerinin düzeltilmesi sağlanır.

Önemli olarak, yıllık kanama oranları (ABR) farklı faktör konsatrasyonları arasında ve farklı klinik çalışmalar arasında karşılaştırılabilir değildir.

ELOCTA (efmoroktokog alfa) uzun yarılanma ömrüne sahip tamamen rekombinant bir füzyon proteinidir. ELOCTA insan immünoglobulini G1'in Fc domenine kovalent bağlı, rekombinant B domeni çıkarılmış insan pıhtılaşma faktör VIII'den oluşur. İnsan immünoglobulini G1'in Fc bölgesi, neonatal Fc reseptörüne bağlanır. Bu reseptör yaşam süresince eksprese edilir ve bu immünoglobulinleri dolaşıma geri döndürerek bu proteinleri lizozomal degradasyondan koruyan doğal bir yolağın parçasıdır; bu da proteinlerin yarı ömürlerinin uzaması ile sonuçlanır. Efmoroktokog alfa neonatal Fc reseptörüne bağlanarak lizozomal degradasyonu geciktirmek ve endojen faktör VIII'den daha uzun bir plazma yarılanma ömrüne olanak vermek üzere aynı doğal yolağı kullanır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önce tedavi görmüş hastalarda (TGH) ELOCTA'nın güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği 2 çok uluslu, açık etiketli, pivotal faz 3 çalışmada, yani Çalışma I ve Çalışma II'de (bkz. Pediatrik popülasyon) ve bir uzatma çalışmasında (Çalışma III) dört yıla kadar süre ile değerlendirilmiştir. Toplamda 276 TGH, hasta başına ortalama 294 (1-735) maruziyet günü ile toplam 80848 maruziyet günü boyunca takip edilmiştir. Ek olarak, ELOCTA'nın daha önce hiç tedavi görmemiş hastalarda (HTGH) güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için bir faz 3 çalışma (Çalışma IV) gerçekleştirilmiştir (bkz. Pediatrik popülasyon).

Çalışma I'e şiddetli hemofili A'sı olan, önceden hiç tedavi görmemiş toplam 165 erkek hasta (12 ila 65 yaş aralığında) kaydedilmiştir. Çalışmaya girmelerinden önce profilaksi rejimlerinde olan gönüllüler bireyselleştirilmiş profilaksi koluna alınmıştır. Giriş öncesinde gerektiğinde uygulanan tedavide olan gönüllüler ise ya bireyselleştirilmiş profilaksi koluna alınmış ya da haftalık profilaksi veya gerektiğinde uygulanan tedavi kollarına randomize edilmiştir.

Profilaksi rejimi:

Bireyselleştirilmiş profilaksi: Her 3 ila 5 günde bir 25 ila 65 I.U./kg'dır. Haftalık profilaksi: 65 I.U./kg

Çalışma I'i tamamlayan 153 gönüllüden 150'si Çalışma III'e kaydedilmiştir (uzatma çalışması). Çalışma I + III'de toplam medyan zaman 4,2 yıldı ve maruziyet gününün medyan sayısı 309'du.

Bireyselleştirilmiş profilaksi: Çalışma I'de yıllık medyan faktör tüketimi 4212 I.U./kg (min. 2877, maks. 7943) ve Çalışma III'de 4223 I.U./kg (min. 2668, maks. 8317) idi. İlgili

medyan Yıllık Kanama Oranı (ABR) 1,60 (min. 0, maks. 18,2) ve 0,74 (min. 0, maks. 15,6) idi.

Haftalık profilaksi: Yıllık medyan faktör tüketimi Çalışma I'de 3805 I.U./kg (min. 3353, maks. 6196) Çalışma III'de 3510 I.U./kg (min. 2758, maks. 3984) idi. İlgili medyan ABR 3,59

(min. 0, maks. 58,0) ve 2,24 (min 0, mak. 17,2) idi.

Gerektiğinde uygulanan tedavi: Yıllık medyan faktör tüketimi, Çalışma I'deki gerektiğinde uygulanan tedavi koluna randomize edilen 23 hasta için 1039 I.U./kg (min. 280, maks. 3571) ve Çalışma III'de en az bir yıl boyunca gerektiğinde uygulanan tedavide kalan 6 hasta için 671 I.U./kg (min. 286, maks. 913) idi.

Gerektiğinde uygulanan tedaviden haftalık profilaksiye geçirilen gönüllülere ait medyan ABR Çalışma III boyunca 1,67 olmuştur.

Kanamanın tedavisi: Her kanamayı kontrol etmek için Çalışma I ve III sırasında 43,8 I.U./kg (min. 13,0, maks. 172,8) medyan doz ile 2490 kanama olayı tedavi edilmiştir. İlk enjeksiyonların %79,2'si hastalar tarafından mükemmel veya iyi olarak değerlendirdi.

Perioperatif tedavi (cerrahi profilaksi): Çalışma I ve Çalışma III'de toplam 48 majör cerrahi operasyon gerçekleştirilmiştir ve 34 gönüllüde değerlendirilmiştir. Hemostatik yanıt, doktorlar tarafından 44 major cerrahinin 3'ünde iyi, 41'inde mükemmel olarak değerlendirilmiştir. Operasyon sırasında hemostazı korumak için medyan doz 60,6 I.U./kg (min. 38, maks. 158) olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Çalışma II'ye şiddetli hemofili A'sı olan, önceden tedavi görmüş 12 yaşından küçük toplam 71 pediyatrik erkek hasta kaydedilmiştir. Kaydedilen 71 hastanın 69'u en az bir ELOCTA dozu

almıştır ve etkililik açısından değerlendirilebilir olmuştur (35'i 6 yaşından küçüktür ve 34'ü 6 ila 12 yaş aralığındadır). Başlangıç profilaktik rejim, ilk gün 25 I.U./kg'dan, bunu takiben dördüncü gün 50 I.U./kg'dan oluşmuştur. 80 I.U./kg'a kadarki dozlara ve 2 gün gibi kısa doz uygulama aralıklarına izin verilmiştir ve çalışmadaki sınırlı sayıda hastada kullanılmıştır. Çalışma II'yi tamamlayan 67 gönüllüden 61'i Çalışma III'e (uzatma çalışması) kaydedilmiştir. Çalışma II +III'de medyan toplam süre 3,4 yıl ve maruziyet gününün medyan sayısı 332 olmuştur.

6 yaşın altındaki çocuklar için profilaksi: Medyan doz aralığı Çalışma II ve Çalışma III'de 3,50 gündür. Yıllık medyan faktör tüketimi Çalışma II'de 5146 I.U./kg (min. 3695, maks. 8474) ve Çalışma III'de 5418 I.U./kg (min. 3435, maks. 9564) olmuştur. İlgili medyan Yıllık Kanama Oranı (ABR) 0,00 (min. 0, maks. 10,5) ve 1,18 (min. 0, maks. 9,2) olmuştur.

6 ila 12 yaş arasındaki çocuklar için profilaksi: Medyan doz aralığı Çalışma II'de 3,49 gün ve Çalışma III'de 3,50 gündür. Yıllık medyan faktör tüketimi Çalışma II'de 4700 I.U./kg (min. 3819, maks. 8230 I.U./kg) ve Çalışma III'de 4990 I.U./kg (min. 3856, maks. 9527)

olmuştur. İlgili medyan ABR 2,01 (min. 0, maks. 27,2) ve 1,59 (min. 0, maks. 8) olmuştur.

12 ila 18 yaş arasındaki 12 ergen gönüllü profilaktik tedavide yetişkin çalışma popülasyonuna dahil edilmiştir. Yıllık medyan faktör tüketimi Çalışma I'de 5572 I.U./kg (min. 3849, maks. 7035) ve Çalışma III'de 4456 I.U./kg (min. 3563, maks. 8011) olmuştur. İlgili medyan ABR 1,92 (min. 0, maks. 7,1) ve 1,25 (min. 0, maks. 9,5) olmuştur.

Kanama tedavisi: Her kanamayı kontrol etmek için 63 I.U./kg (min. 28, maks. 186) olan bir medyan doz ile Çalışma II ve III sırasında 447 kanama olayı tedavi edilmiştir. İlk enjeksiyonun

%90,2'si hastalar ya da onların hasta bakıcıları tarafından mükemmel ya da iyi olarak değerlendirilmiştir.

Çalışma IV'te, şiddetli hemofili A'sı olan 6 yaşından küçük, önceden hiç tedavi görmemiş (HTGH) 103 erkek hasta değerlendirmiştir. Hastalar, hasta başına ortanca 100 (aralık 0-649) maruziyet günü olmak üzere toplam 11255 maruziyet günü boyunca izlenmiştir. Çoğu gönüllü (N= 81) epizodik tedaviyle başlamış, ardından profilaksiye geçişmiştir (N= 69). 89 HTGH çalışma sırasında herhangi bir zamanda profilaksi almıştır. Profilakside önerilen başlangıç dozu 3-5 günlük aralıklarla 25-80 IU/kg'dır. Profilaksi alan gönüllüler için, ortanca ortalama haftalık doz 101,4 IU/ g (aralık: 28,5-776,3 IU/kg) ve ortanca doz aralığı 3,87 gün (aralık 1,1 ila 7 gün) olmuştur. Ortanca yıllık faktör tüketimi 3971,4 IU/kg olmuştur. Yıllık Kanama Oranı 1,49 (min. 0,0, maks. 18,7) bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

ELOCTA ile tüm farmakokinetik çalışmalar, önceden tedavi görmüş şiddetli hemofili A hastalarında yürütülmüştür. Bu bölümde sunulan veriler, kromojenik yöntem ve tek aşamalı pıhtılaşma testiyle elde edilmiştir. Kromojenik yöntem verilerinden elde edilen farmakokinetik parametreler, tek aşamalı yöntemle elde edilenlere benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tablo 3: Tek aşamalı pıhtılaşma yöntemi kullanılarak ELOCTA'nın farmakokinetik parametreleri

Farmakokinetik parametreler	ELOCTA (%95 GA)
	N=28
Artımlı Geri Kazanım (I.U./kg başına I.U./dL)	2,24 (2,11-2,38)
EAA/Doz (I.U./kg başına I.U.*s/dL)	51,2 (45,0-58,4)
C (I.U./dL)	108 (101-115)
KL (mL/s/kg)	1,95 (1,71-2,22)
t (s)	19,0 (17,0-21,1)
OKS (s)	25,2 (22,7-27,9)
V (mL/kg)	49,1 (46,6-51,7)

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; C= maksimum aktivite; EAA = FVIII aktivitesi-zaman eğrisi altındaki alan;

t = terminal yarılanma ömrü; KL = klerens; Vss = kararlı durumda dağılım hacmi; OKS = ortalama kalma süresi.

Tablo 4: Kromojenik yöntem kullanılarak ELOCTA'nın farmakokinetik parametreleri

Farmakokinetik parametreler	ELOCTA (%95 GA)
	N=27
Artımlı Geri Kazanım (I.U./kg başına I.U./dL))	2,49 (2,28-2,73)
EAA/Doz (I.U./kg başına I.U.*s/dL)	47,5 (41,6-54,2)
C (I.U./dL)	131 (104-165)
KL (mL/s/kg)	2,11 (1,85-2,41)
t (s)	20,9 (18,2-23,9)
OKS (s)	25,0 (22,4-27,8)
V (mL/kg)	52,6 (47,4-58,3)

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; C= maksimum aktivite; EAA = FVIII aktivitesi-zaman eğrisi altındaki alan;

t = terminal yarılanma ömrü; KL = klerens; Vss = kararlı durumda dağılım hacmi; OKS = ortalama kalma süresi.

Farmakokinetik veriler ELOCTA'nın dolaşımda uzun bir yarılanma ömrü olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

Çalışma I'de ergenler (dozdan önce farmakokinetik örnekleme yapılmış, ardından dozdan sonra 120 saate (5 gün) kadarki çoklu zaman noktalarında değerlendirme yapılmıştır) ve çalışma II'de çocuklar (dozdan önce farmakokinetik örnekleme yapılmış, ardından dozdan sonra 72 saate (3 gün) kadar çoklu zaman noktalarında değerlendirme yapılmıştır) için ELOCTA'nın

farmakokinetik parametreleri belirlenmiştir. Tablo 5 ve 6'da 18 yaşın altındaki gönüllülerin pediyatrik verilerinden hesaplanan farmakokinetik parametreler sunulmaktadır.

Tablo 5: Tek aşamalı pıhtılaşma yöntemi kullanılarak pediyatrik hastalar için ELOCTA'nın farmakokinetik parametreleri

Farmakokinetik	Çalışma II			Çalışma I*
	<6 yaş	6 ila <12 yaş		12 ila <18 yaş
parametreler
	N = 23	N = 31		N = 11
Artımlı Geri Kazanım	1,90	2,30		1,81
(I.U./kg başına I.U./dL)	(1,79-2,02)	(2,04-2,59)		(1,56-2,09)
EAA/Doz (I.U./kg başına I.U.*s/dL)	28,9 (25,6-32,7)	38,4 (33,2-44,4)		38,2 (34,0-42,9)
t (s)	12,3	13,5		16,0
	(11,0-13,7)	(11,4-15,8)		(13,9-18,5)
OKS (s)	16,8	19,0		22,7
	(15,1-18,6)	(16,2-22,3)		(19,7-26,1)
KL (mL/s/kg)	3,46	2,61		2,62
	(3,06-3,91)	(2,26-3,01)		(2,33-2,95)
V (mL/kg)	57,9	49,5		59,4
	(54,1-62,0)	(44,1-55,6)		(52,7-67,0)

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; EAA = FVIII aktivitesi-zaman eğrisi altındaki alan; t = terminal yarılanma ömrü; KL = klerens; OKS = ortalama kalma süresi, Vss = kararlı durumda dağılım hacmi;

12 ila <18 yaş için farmakokinetik parametreler, Çalışma I'de farklı örnek alma şemalarıyla tüm kollardaki gönüllüleri içermiştir.

Tablo 6: Kromojenik yöntem kullanılarak pediyatrik hastalar için ELOCTA'nın farmakokinetik parametreleri

Farmakokinetik	Çalışma II			Çalışma I*
	<6 yaş	6 ila <12 yaş		12 ila <18 yaş
parametreler
	N = 24	N = 27		N = 11
Artımlı Geri Kazanım	1,88	2,08		1,91
(I.U./kg başına I.U./dL)	(1,73-2,05)	(1,91-2,25)		(1,61-2,27)
EAA/Doz (I.U./kg başına I.U.*s/dL)	25,9 (23,4-28,7)	32,8 (28,2-38,2)		40,8 (29,3-56,7)
t (s)	14,3	15,9		17,5
	(12,6-16,2)	(13,8-18,2)		(12,7-24,0)
OKS (s)	17,2	20,7		23,5
	(15,4-19,3)	(18,0-23,8)		(17,0-32,4)
KL (mL/s/kg)	3,86	3,05		2,45
	(3,48-4,28)	(2,62-3,55)		(1,76-3,41)
V (mL/kg)	66,5	63,1		57,6
	(59,8-73,9)	(56,3-70,9)		(50,2-65,9)

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; EAA = FVIII aktivitesi-zaman eğrisi altındaki alan; t = terminal yarılanma ömrü; KL = klerens; OKS = ortalama kalma süresi, Vss = kararlı durumda dağılım hacmi;

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, akut ve tekrarlı doz toksisitesi (lokal toksisite ve güvenlilik farmakolojisinin değerlendirmelerini içeren) çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır. Genotoksisite, karsinojenite, üreme toksisitesi ve embriyofetal gelişim araştırmaları yapılmamıştır. Plasental transfer çalışmasında, ELOCTA'nın farelerde plasentayı az miktarda geçtiği gösterilmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.