EGISAZOL 15 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekan izmas ı:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTıa reseptör; parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bilişimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist Özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

erindeki

In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTU ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afınite

ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfa,-adrenerjik ve histamin H,-reseptör orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde
orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dokları alan

erine ise

sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan ]1C-raklopridin pozitron

emisyon

tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsijz olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi
Yetişkinlerde şizofreni:

süreli (4

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa: ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fâzla iyileşme meydana getirmiştir.

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürijjne yanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oran|a (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini İle içeren

ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut j skorlar

:.i

haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir. jj

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubumda %57 olarak bulunmuştur. j!

Ergenlerde şizofreni (13 - 17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık] plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomlann istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. jj

Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ilik ilişkili olmadığı gösterilmiştir. i!

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo artışı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığımda (N= 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazol grubunda (N=18,| ya da hesaplanabilir hastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kğ için en az 5.6 kg artış).

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde placebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ye LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir. il

mmol/1)

Total kolesterol: Normal düzeyden (<5.18 mmol/1); yüksek düzeye (> 6.22

değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2.5 ve plasebo için % 2.8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (%95 CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (%95 CI: -0.148, -0.066)’dır. jj

:j

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1.69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2.26 i mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7.4 ve plasebo için % 7.0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (%95 CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (%95 CI: -0.148, 0.007)*dir. ij

HDL: Normal düzeyden (>1.04 mmol/1); düşük düzeye (< 1.04 mmol/1) değişikliğin jnsidansı

aripiprazol için % 11.4 ve plasebo için % 12.5 ve aripiprazol için temel düzeyden brtalama

değişiklik -0.03 mmol/1 (%95 CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (%j(95 CI: -

0.056, -0.022)’dir. jj

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2.59 mmol/1); yüksek düzeye (> 4.14 mmol/1) derişikliğin insidansı aripiprazol için % 0.6 ve plasebo için % 0.7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (%95 CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (%95 CI: -0.116, -0.012)’dir. i]

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar: i]

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3;|haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip cjlduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da j^lmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar 1 Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3jj haftalık,

i

sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre d^ha üstün etkinlik göstermemiştir. i;

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir} Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları l| haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır. jj

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çülışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır. jj

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona:! ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çdlışmada, aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle <}e mani

:i

epizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak dippresyon epizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir, j Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç

dozuyla verildi. i!

!|

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün brtalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 güihlük doz uygulaması sonunda ulaşıl ır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün i! vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağcımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başhca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2
reseptörlerine olan afınitesi temel bileşik olan aripiprazoleij benzer bulunmuştur. jj

Emilim: j

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarınla dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metatijolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım: :j

Aripiprazol bütün vücutta yaygm şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4.9 ijL/kg’dır.

Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albümin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda Çağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığım düşündürmektedir. jj

Biyotransformasyon: j

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygjn olarak

:j

karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı] vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. In vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sotumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımdja baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmelftedir.

Eliminasyon:
i]

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerindejyaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizör ler inde yaklaşık 146 saattir. ;j

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0.7 mL/dak/kg’dır ve başhca karaciğer yoluyladıl [14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşıl; %27’si idrarda ve % 60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün % Tinden daha azı değişmedep idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur. jj

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum jj

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır. j

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 vas): I!

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir. ;j

Yaslılarda: !|

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısındğn ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir. j

Cinsiyet:
i;

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir far^ yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçüljebilir bir etkisi yoktur. !

Sigara kullanımı ve Irk:
jj

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığım göstermiştir. ]

Böbrek hastalığı:
jj

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
jj

Karaciğer hastalığı: j

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz töjksisitesi,

:ı

genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarıma dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak Önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kâdar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktuij. Bunlar şunlardır: Sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum öneriljen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında]Önerilen maksimum insan dozunun 6.5 ilâ 19.5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (İipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kjg/gün’de

(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 kitı ya da

2 ’’ mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 19.5 katı) adrenokortikal karsiıjomlarda

artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ji ilâ 125

mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunin 16 ilâ

;l

81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarınm çökmesinin biij* sonucu olarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün prejsistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinijk dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarınm insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının % 6’sından daha yüksek değildir vd in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüfcsek doz insanlarda Önerilen dozun 7 katıdır.
jj

DNA zararı ve onarımmı, gen mııtasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendireli bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için genotoksik risk değildir. ]

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün Toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veyaj gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

blmadığı

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik

düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı miruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir.] Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.