4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Menstrüasyon siklusunun düzenlenmesi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DUPHASTON® ile yapılan tedavide aşağıda belirtilen dozaj rejimleri tavsiye edilmektedir.

Doz miktarı, tedavi edilecek hastalığın şiddetine ve her hastanın tedaviye verdiği yanıta göre ayarlanabilir.

Siklusun düzenlenmesi

28 gün süren bir siklusa ulaşmak için siklusun 11-25'inci günleri arasında günde 1 DUPHASTON® tablet.

Endrometriyozis

Siklusun 5-25'inci günleri arasında veya tüm siklus boyunca günde 1-3 DUPHASTON® tablet. Günde birkaç defa alınan 10 mg'lık dozlar, gün içinde yayılarak alınmalıdır. Tedaviye en yüksek dozla başlanması tavsiye edilmektedir.

Dismenore

Siklusun 5-25'inci günleri arasında günde 1-2 DUPHASTON® tablet. Günde birkaç defa alınan 10 mg'lık dozlar, gün içinde yayılarak alınmalıdır. Tedaviye en yüksek dozla başlanması tavsiye edilmektedir.

Korpus luteum yetmezliğine bağlı infertilite

Siklusun 14-25'inci günleri arasında günde 1 DUPHASTON® tablet.

Tedavi, birbirini izleyen en az 6 siklus boyunca sürdürülmelidir. Bu tedaviye, gebeliğin ilk aylarında tekrarlayan düşükler için belirtilen dozlarda devam edilmesi tavsiye edilebilir.

Yardımcı Üreme Tekniği (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak luteal destek

Oositin alındığı gün başlayıp, gebeliğin doğrulanması halinde 10 hafta boyunca devam etmek üzere günde üç kez 1 DUPHASTON® tablet (günde 30 mg).

Düşük tehdidi

Başlangıç dozu: Bir kerede 4 DUPHASTON® tablet, ardından 8 saatte bir, 1 DUPHASTON® tablet. Günde birkaç defa alınan 10 mg'lık dozlar, gün içinde yayılarak alınmalıdır. Tedaviye en yüksek dozla başlanması tavsiye edilmektedir.

Tedavi sırasında semptomların devam etmesi veya nüksetmesi halinde, doz, 8 saatte bir, 2 tablet alınmalıdır.

Etkili doza, semptomlar sona erdikten sonraki bir hafta boyunca devam edilmelidir; daha sonra kademeli olarak azaltılabilir. Semptomların nüksetmesi halinde, etkili doz ile tedaviye derhal başlanmalıdır.

Tekrarlayan düşük

Gebeliğin 20'inci haftasına kadar günde 1 DUPHASTON® tablet; doz daha sonra kademeli olarak azaltılabilir. Tedaviye tercihen konsepsiyondan önce başlanmalıdır.

Tedavi sırasında düşük tehdidi semptomlarının ortaya çıkması halinde, tedaviye, düşük tehdidi endikasyonu için tanımlandığı şekilde devam edilmelidir.

Disfonksiyonel uterus kanaması

Kanamayı durdurmak için 5-7 gün boyunca günde 2 DUPHASTON® tablet. Kan kaybı, birkaç gün içinde büyük oranda azalır. Tedavinin sonlandırılmasından birkaç gün sonra yoğun bir çekilme kanaması başlar. Hasta bu konuda uyarılmalıdır.

Devamındaki yoğun kanama, gerektiğinde 2-3 siklusta östrojen ilavesiyle birlikte, profilaktik doz olarak siklusun 11-25'inci günleri arasında günde 1 DUPHASTON® tablet verilerek önlenebilir. Daha sonra, hastanın normal siklusuna dönüp dönmediğinin kontrol edilmesi için bu tedavi kesilebilir.

Sekonder Amenore

Endojen veya eksojen östrojen ile yeterli derecede hazır hale gelmiş endometriyumun optimum sekretuvar dönüşümü için siklusun 11-25'inci günleri arasında günde 1 veya 2 DUPHASTON® tablet.

Postmenopozal dönemde endometriyal hiperplazinin önlenmesi

28 günlük östrojen tedavisinin her siklusu için, ilk 14 gün yalnızca östrojen kullanılır ve devamındaki 14 gün östrojen tedavisine ek olarak günde 1 veya 2 tablet 10 mg didrogesteron alınır. Günlük 10 mg didrogesterondan 2 tablet alındığında, dozlar gün içinde bölünerek alınmalıdır. Didrogesteron alırken genellikle çekilme kanaması meydana gelir.

Postmenopozal kadınlarda östrojen/progesteron kombinasyon tedavisi, her hasta için tedavinin amaçları ve risklerine uygun düşen etkili en düşük doz ve en kısa süre ile sınırlandırılmalı ve düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pre-menstrüel sendromlar: Siklusun ikinci yarısında başlayıp, bir sonraki siklusun ilk gününe kadar günde iki kez 10 mg. Başlangıç günü ve tedavi günü süresi bireysel siklus uzunluğuna bağlı olacaktır.

Uygulama şekli

Ağzı yolu ile alınır. Daha yüksek dozajların alınması gerektiği durumlarda, tabletler gün içinde eşit dağıtılarak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Ciddi karaciğer bozuklukları veya tıbbi öyküsünde ciddi karaciğer bozuklukları durumunda, karaciğer fonksiyon değerleri normale dönene kadar bu ilaç kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

İlk adet öncesinde didrogesteronun ilgili kullanımı mevcut değildir.

12-18 yaş arası adolesanlarda didrogesteronun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Veri mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Tanı konmamış vajinal kanamalar

Yardımcı Üreme Tekniği (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak uygulanan luteal destek tedavisi, eğer abortus veya spontan abortus gelişirse kesilmelidir.

Ciddi karaciğer bozuklukları veya tıbbi öyküsünde ciddi karaciğer bozuklukları durumunda, karaciğer fonksiyon değerleri normale dönene kadar

Kombinasyon tedavisindeki didrogesteron gibi progestojenler ile kombinasyon halinde östrojenlerin kullanımına ilişkin kontrendikasyonlar

Seks hormonuna bağlı bilinen veya şüpheli maligniteler

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

herhangi bir organik sebep ekarte edilmelidir.

Tedavinin ilk ayları boyunca ara kanamalar ve lekelenme meydana gelebilir. Ara kanama veya hafif kanamalar, tedavi başladıktan sonra ya da tedavi devam ederken meydana geliyorsa veya tedavi kesildikten sonra devam ediyorsa, endometriyal malignite şüphesini ekarte etmek için nedenini araştırmak üzere endometriyal biyopsiyi de içerebilecek bir araştırma yapılmalıdır.

Aşağıdaki durumların ilk kullanım ile birlikte ortaya çıkması veya zaman içinde kötüleşmesi halinde tedavinin kesilmesi düşünülmelidir:

Oldukça şiddetli baş ağrısı, migren veya serebral iskemi belirten semptomlar

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro veriler, farmakolojik olarak aktif olan ana metabolit 20α-dihidrodidrogesteronun (DHD) ve daha az oranda didrogesteronun başlıca CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Progestojenlerin klirensini artıran maddeler

Enzim indüksiyonundan dolayı düşük etkililiğe neden olacak progestojenlerin klirensini artıran maddeleri içeren ilaçlara örnek: barbitüratlar, fenitoin, karbamazepin, primidon, rifampisin ve ritonavir, neviparin ve efavirenz gibi HIV ilaçları ve ayrıca St. John's Wort (hypericum perforatum).

Didrogesteronun klirensindeki artış, etkinin klinik olarak azalmasına ve kanama paterninde değişikliğe neden olabilir.

Progestojenlerin klirensine çeşitli şekilde etki eden maddeler:

HCV inhibitörleri ile kombinasyon dahil olmak üzere HIV proteaz inhibitörleri ve non- nükleosid revers transkriptaz inhibitörlerinin birçok kombinasyonu, progestojenlerle eş zamanlı uygulandığında, progestojenin plazma konsantrasyonunu yükseltebilir veya düşürebilir. Bazı durumlarda, bu değişikliklerin net etkisi klinik açıdan anlamlı olmayabilir.

Bu nedenle, eş zamanlı uygulanması halinde potansiyel etkileşimler ve bununla ilişkili tavsiyeler için HIV/HCV ilaçlarının ürün bilgisine bakılmalıdır.

Progestojenlerin klirensini düşüren maddeler (enzim inhibitörleri):

Enzim inhibitörleri ile olası etkileşimlerin klinik anlamı bilinmemektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı, progestojenlerin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Geçerli değildir.

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler, didrogesteronun gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

9 milyondan fazla gebe kadının didrogesterona maruz kaldığı tahmin edilmektedir. Bugüne kadar gebelik süresince didrogesteron kullanımının zararlı bir etkisi olduğuna dair bulgu bulunmamaktadır. Literatürde bir çalışmada, bazı progestojenlerin kullanımının, hipospadias riskindeki artış ile ilişkili olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte, bu durum diğer çalışmalarda bugüne kadar açık şekilde teyit edilmediği için, progestojenlerin hipospadias oluşumuna olan etkisi ile ilgili kesin bir sonuca ulaşılamaz.

Erken gebelik döneminde didrogesteron ile tedavi edilen sınırlı sayıda kadın ile yapılan klinik çalışmalar risk düzeyinde bir artış göstermemiştir. Didrogesteron hakkında bugüne kadar başka bir epidemiyolojik veri bulunmamaktadır.

Embriyonal/fetal ve doğum sonrası geliştirme sırasında yapılan klinik olmayan çalışmada gözlemlenen etkiler farmakolojik profil ile uyumludur. Sadece insanlardaki maksimum maruziyetin önemli ölçüde aşıldığı durumlarda istenmeyen etkiler oluşmuştur bakınız bölüm 5.3).

Didrogesteron doktor tarafından gerekliliği açıkça belirtilirse gebelikte kullanılabilir.

Laktasyon dönemi

Didrogesteronun anne sütüne geçtiğine dair veri bulunmamaktadır. Didrogesteronun anne sütüne geçip geçmediği ile ilgili araştırma yapılmamıştır. Diğer progestojenler ile deneyimler progestojen ve metabolitlerin anne sütüne küçük miktarlarda geçtiğini göstermektedir. Bebek için riskli olup olmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle laktasyon döneminde didrogesteron kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Didrogesteronun fertiliteyi etkilediğine dair veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Didrogesteronun araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde çok az bir etkisi vardır.

Seyrek olarak, didrogesteron, özellikle alındıktan sonraki ilk birkaç saat içinde somnolans ve/veya baş dönmesine yol açabilir. Dolayısıyla, araç veya makine kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Didrogesteronun, östrojen tedavisi ile birlikte kullanılmadığı endikasyonlara ilişkin klinik araştırmalarda, ürünün en yaygın bildirilen istenmeyen etkileri; vajinal kanama, metroraji, meme ağrısı/hassasiyeti, bulantı, kusma, karın ağrısı ve migren/baş ağrısıdır.

Aşağıda yer alan istenmeyen etkiler ve sıklıkları, didrogesteronun östrojen tedavisi olmadan kullanıldığı endikasyonlardaki klinik çalışmalar (n=3483) sırasında gözlemlenmiş olup; Yardımcı Üreme Teknikleri (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak luteal destekte didrogesteronun kullanıldığı şirket sponsorlu iki girişimsel klinik çalışmada (n=1.036) ve spontan raporlardan elde edilmiştir. Sıklıklar, en konservatif yaklaşıma dayanmaktadır.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10000 ila < 1/1000);çokseyrek(<1/10000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin

MeDRA organ sınıfı	Sistem	Çok Yaygın ≥1/10	Yaygın ≥1/100 ila < 1/10	Yaygın Olmayan ≥ 1/1000 ila < 1/100	Seyrek ≥ 1/10000 1/1000	ila	<
(Kist ve polipler de					Progestojene
dahil olmak uzere) iyi					bağımlı
huylu ve kötu huylu					neoplazmların
neoplazmalar					boyutunda büyüme
					(meningioma gibi)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları					Hemolitik anemi
Bağışıklık hastalıkları	sistemi				Aşırı duyarlılık
Psikiyatrik hastalıklar				Depresif ruh hali
Sinir hastalıkları	sistemi		Migren/ Baş ağrısı	Baş dönmesi	Somnolans
Gastrointestinal hastalıklar			Bulantı, ağrısı	kusma,	karın
Hepatobilier				Karaciğer
hastalıklar				fonksiyonlarında bozulma
				(sarılık, asteni veya
				kırıklık ve karın ağrısı ile
				birlikte)
Deri ve deri altı doku hastalıkları				Alerjik dermatit (örn: kurdeşen, kaşıntı, ürtiker)	Anjiyoödem
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Vajinal kanama	Menstrüal bozukluklar (metroraji, menoraji, oligo- /amenore, dismenore ve düzensiz menstrüasyon dahil)		Memede şişme
			Memede ağrı/hassasiyet
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar					Ödem
Araştırmalar				Kilo artışı

Östrojen–progestojen tedavisi sırasında ortaya çıkan istenmeyen etkiler (ayrıca bölüm 4.4 ve östrojen preparatının ürün bilgisine bakınız):

Meme kanseri, endometriyal hiperplazi, endometriyal karsinoma, over kanseri

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Didrogesteron, toksisitesi çok düşük bir maddedir. Doz aşımı durumunda teorik olarak ortaya çıkabilen semptomlar, bulantı, kusma, letarji ve baş dönmesidir. Didrogesteron doz aşımının zararlı etkilere yol açtığı bir vaka bilinmemektedir.

Tedavi

İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Didrogesteron, oral dozlamadan sonra iyi tolere edilmiştir (insanlarda bugüne kadar alınmış maksimum günlük doz 360 mg'dır). İlaca özgü bir antidot yoktur ve tedavi semptomatik olarak yapılmalıdır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.