5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kas-İskelet Sistemi, Diğer Antiinflamatuvarlar ve Antiromatizmaller, Non-

Steroid Yapılılar

ATC kodu: M01AX05

Etki mekanizması:

Glukozamin sülfat, kıkırdak matriksi ve sinoviyal sıvıda glikozaminoglikanların ve proteoglikanların sentezi için normal bir bileşen ve tercih edilen substrat olan endojen amino-monosakarit glukozaminin sülfat tuzudur.

Erken in vitro çalışmalar, glukozamin sülfatın, glikozaminoglikanların ve dolayısıyla eklem kıkırdağı proteoglikanlarının sentezini stimüle ettiğini göstermiştir. Bununla birlikte, daha yakın zamanda glukozamin sülfatın, kıkırdak kondrositlerinde ve ilgili diğer hücrelerde nükleer faktör kappa B'nin (NF-κB) hücre içi aktivasyonunu ve nükleer translokasyonunu bloke ederek interlökin-1 β (IL-1β) hücre içi sinyal yolağını inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Erken in vitro çalışmalar, glukozamin sülfatın kıkırdak metabolizması üzerinde anabolik ve antikatabolik etkilere sahip olduğunu göstermiştir; sülfat iyonları, glikozaminoglikan ve proteoglikan sentez hızını kontrol ederek ve kıkırdak parçalayıcı enzimleri inhibe ederek glukozaminin gösterdiği farmakolojik etkilere katkıda bulunabilir.

Daha yeni çalışmalar, glukozamin sülfatın IL-1β aracılı etkileri azalttığını, böylece normal kıkırdakta bulunmayan metaloproteazlar, siklooksijenaz-2 ve hücre dışı matriks proteinlerinin sentezi, nitrik oksit ve prostaglandin E2 salımı, kondrosit proliferasyonunun inhibisyonu ve hücre ölümünün indüklenmesi gibi eklem iltihabına ve kıkırdak hasarına yol açan bir dizi olayı inhibe ettiğini ortaya

koymuştur. Glukozamin, NSAİİ'lerden farklı olarak, siklooksijenaz aktivitelerini doğrudan inhibe etmez. İnsan kondrosit hücre modelleri, kristalin glukozamin sülfatın, günde bir kez 1500 mg terapötik dozda ilaç alan diz osteoartritli hastaların plazma ve sinoviyal sıvısında bulunanlara benzer veya daha düşük glukozamin konsantrasyonlarında IL-1 ile uyarılan gen ekspresyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. Hayvan modelleri, insan eşdeğer dozlarında glukozamin sülfatın, hastalığın ilerlemesini geciktirme ve semptomlarını hafifletme potansiyelini doğrulamıştır.

Klinik etkililik ve tolere edilirlik:

Glukozamin sülfatın 3 yıla kadar süren tedavi için güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda doğrulanmıştır.

Kısa ve orta süreli klinik çalışmalar, glukozamin sülfatın osteoartrit semptomları üzerindeki etkililiğinin, uygulamanın başlangıcından 2-3 hafta sonra ortaya çıktığını göstermiştir. Ancak NSAİİ'lerden farklı olarak glukozamin sülfat 6 ay ile 3 yıl arasında değişen bir etki süresi göstermiştir.

3 yıla kadar günlük sürekli kristalin glukozamin sülfat tedavisine ilişkin klinik çalışmalar, düz radyografi ile belirlendiği üzere semptomlarda progresif bir iyileşme ve yapısal eklem değişikliklerinde bir erteleme olduğunu göstermiştir.

Glukozamin sülfat, hem kısa süreli hem de uzun süreli tedavilerde iyi bir tolerabilite göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerdeki çalışmalar, C işaretli glukozaminin oral yoldan uygulanmasından sonra radyoaktivitenin sistemik olarak hızla ve neredeyse tamamen (yaklaşık %90) emildiğini göstermiştir. İnsanlarda oral glukozamin sülfat uygulamasından sonra, glukozaminin mutlak biyoyararlanımı, karaciğerden ilk geçiş etkisinden dolayı %44 olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde açlık koşulları altında günlük 1500 mg'lık tekrarlanan dozlarda oral glukozamin sülfat uygulamasından sonra, kararlı durumda maksimum plazma konsantrasyonları (C), 1,5-4 saat arasında (medyan: 3 saat; t) 1602 ± 426 ng/mL olmuştur. Kararlı durumda, zamana karşı plazma konsantrasyonları eğrisi altında kalan alan (AUC) 14564 ± 4138 ng.saat/mL olmuştur. Yemeğin ilacın oral biyoyararlanımını önemli ölçüde etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. Glukozaminin farmakokinetiği, daha düşük biyoyararlanım nedeniyle 3000 mg'lık dozdaki doğrusallıktan sapma ile günde bir kez tekrarlanan 750-1500 mg doz aralığındaki uygulamalardan sonra doğrusaldır. İnsanlarda glukozaminin emilimi ve biyoyararlanımı açısından cinsiyetler arasından herhangi bir fark bulunmamıştır. Glukozaminin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllüler ve diz osteoartriti olan hastalar arasında benzerdir.

Dağılım:

Oral emilimi takiben, glukozamin kandan damar-dışı dokulara (sinovyal sıvı dahil) belirgin biçimde dağılır. Görünen dağılım hacmi, toplam vücut su miktarındakinden 37 kat daha yüksektir. Glukozamin plazma proteinlerine bağlanmaz. Bu nedenle, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında glukozaminin yer değiştirme ilaç etkileşimine neden olması pek olası değildir.

Biyotransformasyon:

Endojen bir madde olduğu için glukozaminin metabolik profili incelenmemiştir; eklem kıkırdağı bileşenlerinin biyosentezi için bir yapı taşı olarak kullanılır. Glukozamin esas olarak heksozamin yolu üzerinden ve sitokrom enzim sisteminden bağımsız olarak metabolize edilir.

Kristalin glukozamin sülfat, terapötik dozlarından sonra insanda gözlenen pik plazma konsantrasyonlarından 300 kat daha yüksek glukozamin konsantrasyonlarında test edildiğinde bile, CYP 3A4, 1A2, 2E1, 2C9 ve 2D6 dahil olmak üzere insan CYP450 izoenzimlerinin inhibitörü veya indükleyicisi olarak etki göstermez. Kristalin glukozamin sülfat ile birlikte uygulanan insan CYP450 izoformlarının substratları olan ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı metabolik inhibisyon ve/veya indüksiyon etkileşimleri beklenmemektedir.

Eliminasyon:

İnsanlarda, glukozaminin plazmadan terminal eliminasyon yarı ömrü 15 saat olarak tahmin edilmektedir. İnsanlara oral olarak C işaretli glukozamin verilmesinden sonra, radyoaktivitenin idrarla atılımı uygulanan dozun %10±9'u iken fekal atılımı %11,3±0.1 olmuştur. İnsanlarda oral uygulamadan sonra değişmemiş glukozaminin idrarla ortalama atılımı, uygulanan dozun yaklaşık

%1'i kadardır. Bu sonuçlar böbrek ve karaciğerin glukozamin ve/veya metabolitlerinin ve/veya

bozunma ürünlerinin eliminasyonuna önemli ölçüde katkıda bulunmadığını göstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Glukozamin farmakokinetiği günde bir kez ve tekrarlanan 750-1500 mg doz aralığında kullanıldığında lineer bir kinetik göstermektedir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Glukozaminin farmakokinetiği, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Böbreğin glukozamin eliminasyonuna sınırlı katkısı nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmaların anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Benzer şekilde, endojen bir madde olarak glukozaminin metabolik gidişatı nedeniyle karaciğer yetmezliği olan deneklerde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, yukarıda açıklananlara dayalı olarak ve glukozaminin iyi güvenlilik ve tolerabilite profili göz önüne alındığında, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

Çocuklar ve adölesanlar:

Glukozaminin farmakokinetiği çocuklarda ve adölesanlarda araştırılmamıştır.

Yaşlı hastalar:

Yaşlılarda özel bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır, ancak klinik etkililik ve güvenlilik

çalışmalarına ağırlıklı olarak yaşlı hastalar dahil edilmiştir. Doz ayarlaması gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda tek ve tekrarlanan doz çalışmalarından sonra kristalin glukozamin sülfatın toksisitesinin son derece düşük olduğu görülmüştür. Test edilen maksimum dozlar hiçbir etki göstermemiş veya minimum etki göstermiş; bunlar geri dönüşlü olmuş ve saptanabilir bir hedef organ toksisitesi

olmamıştır. Hayvanlarda test edilen en yüksek doz, insan kullanımı için önerilen oral dozun yüz katından fazlasına karşılık gelmektedir.

Kristalin glukozamin sülfat, in vitro ve in vivo olarak mutajenik olmamıştır. Karsijonisiteye ilişkin çalışma bulunmamaktadır.

Sıçanlarda fertilite, embriyo/fetal gelişim ve doğum sonrası gelişim üzerinde advers etkiler gözlenmemiştir. Dişi tavşanlarda kristalin glukozamin sülfat için teratojenik etki bildirilmemiştir.

Hayvanlarda yapılan bazı in vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen sonuçlar, glukozaminin suprafarmakolojik konsantrasyonlarda intravenöz infüzyonunun, muhtemelen beta hücrelerinde glukokinaz inhibisyonu vasıtasıyla insülin sekresyonunu azalttığını ve periferik dokularda insülin direncini indüklediğini göstermiştir. Bu sonuçların insanlarda da benzer olabileceği kesin değildir. Sağlıklı deneklerde ve diyabetli veya bozulmuş glukoz toleransı olan kişilerde yapılan klinik çalışmaların yanı sıra insanlarda yapılan deneysel çalışmalarda, açlık kan şekeri seviyeleri, glukoz metabolizması veya insülin duyarlılığı üzerinde etki göstermemiştir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.