DEXRIDON MR 10/30 mg 30 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörleri (Deksrabeprazol), Propulsifler

(Domperidon)

ATC kodu: A02BC04 (Deksrabeprazol) ve A03FA03 (Domperidon)

Deksrabeprazol

Rabeprazol, R(+)-enantiyomer ve (S)-enantiyomerin 1:1 oranındaki rasemik karışımıdır. Kimyasal olarak deksrabeprazol sodyum, rabeprazolün R (+)-izomeridir. Gastrik parietal hücrelerin salgı yüzeylerinde gastrik H+/K+-ATPaz enzim sistemi inhibisyonuyla gastrik asit salgılanmasını baskılayan bir proton pompa inhibitörüdür.

Sıçanlarda asit ile ilişkili gastrik lezyonlarda deksrabeprazol, rasemik bileşikten ve S (-)-rabeprazolden daha etkin bulunmuştur.

Deksrabeprazol [R(+) rabeprazol], peptik asit hastalıkları tedavisinde kullanılmak üzere Hindistan’da pazara sunulmuştur. Deneysel ve klinik çalışmalar, deksrabeprazolün (önerilen rabeprazol dozunun yarısı kadar dozda) farmakokinetik, etkinlik bakımından rabeprazole üstün geldiğini, ayrıca daha hızlı ve fazla iyileşme sağladığını göstermiştir. Peptik asid bozukluğu olan 4931 hastadan oluşan güncel bir geniş popülasyon çalışmasında, gastroözofageal hastalık tedavisinde deksrabeprazol 10 mg/gün tedavisinin etkinlik ve güvenliği bir kez daha doğrulanmıştır ve ayrıca peptik ülser tedavisindeki etkinliği gösterilmiştir.

Bir randomize, çift kör, karşılaştırma çalışmasında gastroözofageal reflü hastalığının (GÖRH) tedavisinde rabeprazol 20 mg’a karşılık deksrabeprazol 10 mg’ın etkinliği ve güvenliği karşılaştırdım ştir. Çalışmada 50 GÖRH hastası deksrabeprazol 10 mg/gün (n=25) veya rabeprazol 20 mg/gün (n=25) almak üzere randomize edilmişlerdir. Etkinlik, mide yanması ve regürjitasyon görsel analog skalası (VAS) puanlarındaki iyileşmeye göre; güvenilirlik, istenmeyen ilaç reaksiyonlan insidansı kayıtlanna göre değerlendirilmiştir. Mide yanması ve regürjitasyon VAS puanı (ort. ±SD) 28. günde deksrabeprazol (64,8 ±5,1 ve 64 ± 8,1, sırasıyla) ve rabeprazol (64,4 ± 8,7 ve 57,6 ± 9,7, sırasıyla) grubunda sırasıyla 30 ± 11,5, 24 ± 10 ve 32 ± 9,5, 29,2 ± 11,9 değerlerine anlamlı derecede düşmüştür. Rabeprazol 20 mg grubu (%60) ile karşılaştırıldığında, deksrabeprazol 10 mg grubunda regüıjitasyonda >%50 iyileşme oranı anlamlı derecede daha yüksek (%96) bulunmuştur (p=0.002). Deksrabeprazol ile semptomlarda iyileşme daha erken başlamıştır (1.8 ± 0.8 gün’e karşılık 2.6 ±1.4 gün; P<0.05). Tedavi öncesinde özofajit insidansı deksrabeprazol grubunda %84 ve rabeprazol grubunda ise %92 idi. Tedavi sonrasında özofajit iyileşme insidansı rabeprazol grubu ile karşılaştırıldığında (%65.2), deksrabeprazol grubunda daha yüksek bulunmuştur (%95.2). Her iki grupta da istenmeyen ilaç reaksiyonu görülmemiştir. Sonuç olarak GÖRH tedavisinde, rabeprazol 20 mg’a kıyasla deksrabeprazol 10 mg daha iyi etki göstermiştir.

Başka bir çalışmada GÖRH hastalığında deksrabeprazol 10 mg/gün ve deksrabeprazol 20 mg/gün etkinliği değerlendirilmiştir. Randomize, çift kör, karşılaştırma çalışmasına 18-65 yaş arası GÖRH tanısı almış kadın (gebelik veya emzirme döneminde olmayan) ve erkekler dahil edilmiştir. Hastalar 28 gün boyunca günde 1 kez deksrabeprazol 10 mg, günde 2 kez deksrabeprazol 10 mg veya günde bir kez 20 mg deksrabeprazol almak üzere randomize edilmişlerdir. GÖRH semptomlarının değerlendirilmesinde VAS (0-100) kullanılmıştır. Toplamda 136 hasta çalışmaya katılmış ve çalışmayı tamamlamıştır. Tüm tedavi gruplarında 14. günde VAS puanlarında azalma görülmüş ve 28. güne (tedavi bitimi) kadar daha fazla düşüşler gözlenmiştir. 28. günde mide yanması ve regürjitasyon semptomlarında >%50 hafifleme görülme oranı sırasıyla, deksrabeprazol 10 mg/gün tedavisi alan grupta %86.5 ve %91.9, deksrabeprazol 10 mg/günx2 tedavisi alan grupta %91.2 ve %97.1 ve deksrabeprazol 20 mg/gün tedavisi alan grupta %89.3 ve %92.9’dur. Çalışma bulgulan, GÖRH semptomlannı hafifletmede deksrabeprazol 10 mg/gün doz etkinliğinin, deksrabeprazol 20 mg/gün doz etkinliğine eşit olduğunu göstermiştir. Bu, deksrabeprazol 10 mg/gün dozunun etkin olduğunu ve maksimum miktarda proton pompasını yeterli derecede bloke ettiğini, dolayısıyla yüksek dozda rabeprazol almımına gerek olmadığını göstermektedir.

Etki mekanizması: Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya daH2 histamin antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H+/K+-ATPaz enziminin (asit ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asidi salgısını baskılayan, salgı azaltıcı bileşikler sınıfından sübstitüe benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyarılmış asid sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvan çalışmalarında, uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızla kaybolduğu gösterilmiştir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alınan herhangi bir dozdan sonra hızla absorbe olur ve parietal hücrelerin asidik ortamında konsantre olur. Rabeprazol, proton alma yoluyla aktif sülfonamid formuna dönüşür ve daha sonra proton pompasında bulunan sisteinler ile reaksiyona girer.

Salgı Azaltıcı Aktivite: Oral yoldan 20 mg dozunda rabeprazol sodyum uygulamasından sonra salgı azaltıcı etki bir saat içinde başlar, maksimum etkiye iki ila dört saat içinde ulaşılır.

Rabeprazol sodyumun ilk dozundan 23 saat sonra bazal ve besin uyarılı asid salgısının inhibisyonu sırasıyla %69 ve %82’dir ve inhibisyon süresi 48 saate kadar uzar. Rabeprazol sodyumun asid salgısı üzerindeki inhibitör etkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçe artar ve üç gün sonrasında kararlı inhibisyon durumuna ulaşır. İlaca son verildiğinde salgı aktivitesi 2 -3 gün içerisinde normale döner.

Serum Gastrini Üzerindeki Etkiler: Klinik çalışmalarda hastalar, günde bir kez 10 ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 5 yıla kadar varan süreler ile tedavi edildiler. Serum gastrin düzeyleri ilk 2 ila 8 hafta süresince, asid sekresyonu üzerindeki inhibitör etkilerin bir yansıması olarak yükseldi ve tedavinin devamı süresince stabil kaldı. Gastrin düzeyleri, genellikle tedavinin bırakılmasından 1 ya da 2 hafta içinde, tedavi öncesi değerlere döndü.

Enterokromafın Benzeri (ECL) Hücre Etkileri: Sekiz haftaya kadar sürelerle rabeprazol sodyum ve karşılaştırma ajanı uygulanan 500’den fazla hastadan alınan antrum ve fundusa ait mide biyopsisi örneklerinde, ECL hücre histolojisi, gastrit derecesi, atrofık gastrik insidansı, intestinal metaplazi ya da H. pylori infeksiyonu dağılımında hiçbir değişiklik gözlenmedi. Rabeprazol sodyum (10 veya 20 mg/gün) ile 1 yıla kadar tedavi gören 400’den fazla hastada, ECL hiperplazisi insidansı düşük ve omeprazol ile (20 mg/gün) ile gözlenenle kıyaslanabilir bulunmuştur. Otuz altı aylık sürekli tedavi altında izlenen 250’yi aşkın hastada, başlangıç döneminde var olan bulgularda hiçbir önemli değişikliğe rastlanmamıştır.

Diğer Etkiler: Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiştir. İki hafta süreyle 20 mg’lik oral dozlar halinde uygulanan rabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonları, karbonhidrat metabolizması, ya da kanda dolaşan paratiroid hormon, kortizol, östrojen, testosteron, prolaktin, kolesistokinin, sekretin, glukagon, folikül uyarıcı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron ya da somatotrop hormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıştır.

Sağlıklı kişiler üzerinde yürütülen çalışmalarda rabeprazol sodyumun amoksisilin ile klinik yönden anlamlı etkileşim yapmadığı gösterilmiştir. Rabeprazol, üst gastrointestinal H. pylori enfeksiyonunun eradikasyonu amacıyla amoksisilin veya klaritromisin ile birlikte uygulandığında, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını olumsuz yönde etkilememektedir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi Salmonella ve Camphylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa arttırabilir.

Domperidon

Domperidon, anti-emetik özelliklere sahip bir dopamin antagonistidir. Kan beyin engelini kolaylıkla geçemez. Domperidon kullananlarda, özellikle erişkinlerde, ekstrapiramidal yan etkiler çok nadir görülür; fakat domperidon hipofız bezinden prolaktin salimim artırır. Anti-emetik etkisi, periferdeki (gastrokinetik) etkilerine ve kan-beyin engelinin dışında, area postremada yer alan kemoreseptör triger zondaki dopamin reseptörlerini antagonize etmesine bağlıdır. Hayvan çalışmaları, beyin dokusunda elde edilen düşük konsantrasyonlar ile birlikte, domperidonun özellikle periferideki dopamin reseptörleri üzerine periferik etkili olduğunu göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Deksrabeprazol

Emilim:

DEXRIDON MR içeriğindeki deksrabeprazol sodyum, enterik kaplı (gastro-rezistan) tablet formundadır. Enterik kaplı tablet formu, rabeprazolün aside dayanıksız olması nedeniyle gereklidir. Deksrabeprazolün absorpsiyonu da bu nedenle ancak tablet mideyi terk ettikten sonra başlar. Absorpsiyon hızlıdır; 10 mg deksrabeprazol enterik kaplı tablet aç karnına oral yolla alındığında pik plazma düzeyleri 4.5 saat; EAAo_t, EAA0.oo değerleri sırasıyla 1863,27 (±986,43) ve 1905,25 (±990,54) nanogram.saat/mL olarak hesaplanmıştır. Rabeprazolün pik plazma konsantrasyonlan (Cmaks) ve EAA, 10 mg ile 40 mg’lik doz aralığında lineerdir. Oral 20 mg’lik bir rabeprazol dozunun (intravenöz uygulamaya kıyasla) mutlak biyoyararlanımı, büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civanndadır. Aynca, tekrarlanan uygulamalar ile rabeprazolün biyoyararlanımı artmamaktadır.

Besinler ile klinik açıdan önemli bir etkileşimi yoktur. Ne besinler, ne de gün boyu uygulama zamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez.

Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %97 oranında bağlı halde bulunur.

10 mg deksrabeprazol enterik kaplı tablet aç karına oral yolla alındığında, maksimum plazma konsantrasyonu 601,71 (±333,09) nanogram.saat/mL’dir.

Biyotransformasvon:

Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörleri sınıfının diğer üyeleri gibi karaciğerde sitokrom P450 (CYP450) sistemi aracılığı ile metabolize edilir. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar, rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri (CYP2C19 ve CYP3A4) ile metabolize edildiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda, beklenen insan plazma konsantrasyonlarında rabeprazol CYP3A4 üzerinde indüksiyon veya inhibisyona yol açmamıştır. İn vitro çalışmalar her zaman in vivo durumun göstergesi olmamasına rağmen, bu bulgular rabeprazol ile siklosporin arasmda bir etkileşme beklenmediğini göstermektedir. İnsanlarda tiyoeter (Mİ) ve karboksilik asid (M6), plazmadaki esas metabolitlerdir. Daha düşük düzeylerde gözlenen minör metabolitleri ise sülfon (M2), demetiltiyoeter (M4), ve merkaptürik asid konjugatıdır (M5). Yalnızca demetil (M3) metabolitinin küçük bir salgı azaltıcı etkisi vardır, ancak bu metabolit plazmada bulunmaz.

Eliminasyon:

14C işaretli, 20 mg’lik tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değişmeden atılan ilaca rastlanmamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %90’ı idrarda başlıca iki metabolit halinde bulunmuştur; merkaptürik asid konjugatı (M5) ve karboksilik asid (M6); ayrıca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçeste saptanmıştır.

Sağlıklı kişilerde aç karnına alınan 10 mg deksrabeprazolün enterik kaplı tabletin plazma yan-ömrü, yaklaşık 4 saat (3,79±2,98 saat)’tir. Rabeprazolün total vücut klirensinin 283±98 ml/dk olduğu hesaplanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Rabeprazolün 10 mg ile 40 mg’lik doz aralığındaki farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Vücut kütlesi ve boy uzunluğuna göre uyarlama yapıldığında, 20 mg’lik tek doz rabeprazol sonrası farmakokinetik parametrelerde, cinsiyetler arasmda önemli farklılıklar bulunmamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

İdame hemodiyaliz uygulaması gerektiren stabil, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <5 ml/dk/1.73 m2), rabeprazolün atılımı, sağlıklı gönüllülerdekine çok benzemektedir. Bu hastalardaki EAA ve Cmaks, sağlıklı gönüllülerde karşılık gelen parametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur. Rabeprazolün ortalama yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerde 0.82 saat, hemodiyaliz esnasında 0.95 saat ve hemodiyaliz sonrasında 3.6 saat bulunmuştur. İdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrek hastalarında ilacın klirensi, sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaşık iki katı bulunmuştur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif ve orta derecede kronik karaciğer bozukluğu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, EAA iki katma çıkmış ve rabeprazol yarı ömründe, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla 2-3 kat artış gözlenmiştir. Ancak 7 gün süre ile günde 20 mg uygulamasından sonra EAA yalnızca 1.5 kat, ve Cmaks yalnızca 1.2 kat artmış bulunmuştur. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarı ömrü 12.3 saat, sağlıklı gönüllülerde 2.1 saat bulunmuştur. Her iki gruptaki farmakodinamik yanıt (mide pH’sının kontrolü) klinik olarak kıyaslanabilir durumdadır.

Yaslılar:

Rabeprazolün eliminasyonu, yaşlılarda bir miktar azalmış bulunmuştur. Yedi gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlere oranla, EAA yaklaşık iki katma çıkmış, Cmaks %60 oranında ve t’A yaklaşık %30 artmıştır. Ancak rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur.

CYP2C19 polimorfızmi:

Günde 20 mg dozunda 7 günlük rabeprazol uygulamasını izleyerek, CYP2C19 yavaş metabolize edicilerde EAA ve t’A, hızlı metabolize edicilerdeki değerlerin sırasıyla 1.9 ve 1.6 katı şeklinde bulunmuştur; ancak Cmaks yalnızca %40 oranında artmıştır.

Domperidon

Domperidon polimorfızm göstermektedir.

Emilim:

Domperidon 30 mg SR tablet, aç karına oral yolla alındığında, 60 dakikada plazmada en yüksek konsantrasyonlara ulaşmış; EAA0.t, EAA0.oo değerleri sırasıyla 62.47 (±23,83) ve

72,09 (±28,01) nanogram.saat/mL olarak hesaplanmıştır. Oral yolla alınan domperidonun mutlak biyoyararlanımmın düşük olması (yaklaşık %15), barsak duvarı ve karaciğerdeki yoğun ilk geçiş metabolizmasına bağlıdır. Normal bireylerde yemeklerden sonra alındığında domperidonun biyoyararlanımı artmakla birlikte, gastro-intestinal yakınmaları olanlar, domperidonu yemeklerden 15-30 dakika önce almalıdır. Mide asidinin azalması domperidonun emilimini bozar. Önceden alman simetidin ya da bikarbonat oral biyoyararlanımı azaltır. Yemeklerden sonra oral yolla alındığında, doruk plazma seviyesine ulaşma süresi hafifçe uzar ve EAA hafifçe artar.

Dağılım:

Oral yolla alınan domperidon birikmez ve kendi metabolizmasını arttırmaz. Domperidon 30 mg SR tablet aç karına oral yolla alındığında, maksimum plazma konsantrasyonu 15,10 (±5,57) ng/mL’dir. Domperidon %91-93 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Radyoaktif işaretli ilaç ile hayvanlarla yapılan çalışmalarda, dokulara büyük oranda dağıldığı, ancak beyin dokusunda düşük konsantrasyonlarda bulunduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda, plasentaya az miktarda geçer.

Biyotransformasvon:

Domperidon karaciğerde hidroksilasyon ve N-dealkilasyon ile hızla ve büyük oranda metabolize olur. Diagnostik inhibitörlerle yapılan in vitro metabolizma testleri CYP3A4’ün domperidonun N-dealkilasyonunda yer alan en önemli P-450 sitokrom formu olduğunu, ayrıca CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2El’in de domperidonun aromatik hidroksilasyonunda yer aldığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Oral yolla alındığında idrar ile %31, feçes ile %66 oranında atılır. Değişmeden atılan ilaç oranı küçüktür (feçes ile atılanın %10’u, idrar ile atılanın yaklaşık %1’i). Sağlıklı bireylerde oral yolla tek doz alındığında, plazma yarılanma ömrü 10 (±7,67) saattir; ancak ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda bu süre uzar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda yanlanma ömrü uzamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksrabeprazol

Preklinik veriler sadece insanlardaki maksimum temas düzeyini yeterince aşan temas düzeylerinde gözlenmiştir; bu sebeple insanlar için emniyete yönelik kaygılar, hayvan verilerine dayalı olarak ihmal edilebilir düzeydedir.

Mutajenisite çalışmaları çelişkili sonuçlar vermiştir. Fare lenfoma hücre dizisindeki deneyler pozitiftir; fakat in vivo
mikronukleus ve in vivo
ile in vitro
DNA onarım testleri negatiftir. Karsinojenisite çalışmaları insanlar için özel tehlike göstermemiştir.

Domperidon

İn vitro
ve in vivo
elektrofızyolojik çalışmalar yüksek konsantrasyonlarda domperidonun QTc aralığını uzatabileceğini göstermiştir. HERG ile transfekte edilen izole hücreler ve izole kobay miyositleri üzerinde yapılan in vitro
deneylerde, günlük maksimum doz olan günde 4 kez 20 mg uygulanmasından sonra insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarına kıyasla IKr iyon kanallarındaki akımı inhibe eden IC50 değerlerine dayalı maruziyet oranlan 5-30 kat arasmda değişmektedir. İzole kardiyak dokular üzerindeki in vitro
deneylerde aksiyon potansiyeli etki süresindeki uzamanın maruziyet sınırları, günlük maksimum dozda (günde 4 kez 20 mg) insandaki serbest plazma konsantrasyonlanndan 17 kat daha fazladır. Bununla birlikte, in vitro
ve in vivo
pro-aritmik modellerdeki (izole Langendorff perfüze kalp) ve in vivo
modellerdeki (torsades de pointes’e duyarlı duruma getirilmiş köpek, kobay, tavşan) güvenilirlik sınırlan günlük maksimum dozda (günde 4 kez 20 mg) insandaki serbest plazma konsantrasyonlarını 17 kattan daha fazla oranda aşmıştır. CYP3A4 aracılı metabolizmanın inhibisyonu varlığında domperidonun serbest plazma konsantrasyonlan 10 kata kadar artabilmektedir.

Anne tarafından alınan yüksek toksik dozda (insanlar için önerilen dozun 40 katından fazla), sıçanlarda teratojenik etkiler görülmüştür. Farelerde ve tavşanlarda hiçbir teratojenite gözlenmemiştir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.