DERAZOL DDR 25 mg 28 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörleri ATC Kodu: A02BC04

Etki Mekanizması:

Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya da H2 histamin antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H+/K+-ATPaz enziminin (asid ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asidi salgısını baskılayan, salgı azaltıcı bileşikler sınıfından sübstitüe benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyarılmış asid sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvan çalışmalarında, uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızla kaybolduğu gösterilmiştir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alınan herhangi bir dozdan sonra hızla absorbe olur ve paryetal hücrelerin asidik ortamında konsantre olur. Rabeprazol, proton alma yoluyla aktif sülfonamid formuna dönüşür ve daha sonra proton pompasında bulunan sisteinler ile reaksiyona girer.

Rabeprazol, R(+)-enantiyomer ve (S)-enantiyomerin 1:1 oranındaki rasemik karışımıdır. Kimyasal olarak, deksrabeprazol sodyum rabeprazolün R(+)-izomeridir. Gastrik paryetal hücrelerin salgı yüzeylerinde gastrik H+/K+ATPaz enzim sistemi inhibisyonuyla gastrik asit salgılanmasını baskılayan bir proton pompa inhibitörüdür.

Deneysel ve klinik çalışmalar, deksrabeprazolün (önerilen rabeprazol dozunun yarısı kadar dozda) farmakokinetik, etkinlik bakımından rabeprazole üstün geldiğini, ayrıca daha hızlı ve fazla iyileşme sağladığını göstermiştir. Peptik asit bozukluğu olan 4931 hastadan oluşan güncel bir geniş popülasyon çalışmasında, gastro-özofajiyal hastalık tedavisinde deksrabeprazol 10 mg/gün tedavisinin etkinliği ve güvenliği doğrulanmıştır ve ayrıca peptik ülser tedavisindeki etkinliği gösterilmiştir.

Randomize, çift kör bir karşılaştırma çalışmasında gastro-özofajiyal reflü hastalığının (GÖRH) tedavisinde rabeprazol 20 mg ve deksrabeprazol 10 mg’ın etkinliği ve güvenliği karşılaştırdımştır. Rabeprazol 20 mg ile karşılaştırıldığında, deksrabeprazol 10 mg ile regürjitasyonda >%50 iyileşme oranı anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur (p=0.002). Semptomlarda iyileşme deksrabeprazol ile daha erken başlamıştır (1.8 ± 0.8 gün’e karşılık 2.6 ±1.4 gün; P<0.05). Tedavi öncesinde özofajit insidansı deksrabeprazol grubunda %84 ve rabeprazol grubunda ise %92 oranında bulunmuştur. Tedavi sonrasında özofajit iyileşme insidansı rabeprazol grubu ile karşılaştırıldığında (%65.2) deksrabeprazol grubunda daha yüksek bulunmuştur (%95.2). Deksrabeprazol, GÖRH tedavisinde rabeprazole kıyasla daha iyi etki göstermiştir.

Başka bir çalışmada gastro-özofajiyal reflü hastalığında deksrabeprazol 10 mg/gün ve deksrabeprazol 20 mg/gün etkinliği değerlendirilmiştir. Hastalar 28 gün boyunca günde bir kez deksrabeprazol 10 mg, günde iki kez deksrabeprazol 10 mg veya günde bir kez 20 mg deksrabeprazol almak üzere randomize edilmişlerdir. Tüm tedavi gruplarında 14. günde VAS puanlarında azalma olmuş ve 28. güne (tedavi bitimi) kadar daha fazla düşmüştür. 28. günde mide yanması ve regürjitasyon semptomlarında >%50 hafifleme görülme oranı sırasıyla, deksrabeprazol 10 mg/gün tedavisi alan grupta %86.5 ve %91.9, deksrabeprazol 10 mg/günx2 tedavisi alan grupta %91.2 ve %97.1 ve deksrabeprazol 20 mg/gün tedavisi alan grupta %89.3 ve %92.9’dur. Çalışma bulguları GÖRH semptomlarını hafifletmede deksrabeprazol 10 mg/gün doz etkinliğinin deksrabeprazol 20 mg/gün doz etkinliğine eşit olduğunu göstermiştir.

Salgı Azaltıcı Aktivite:

Oral yoldan 20 mg dozunda rabeprazol sodyum uygulamasından sonra salgı azaltıcı etki bir saat içinde başlar, maksimum etkiye iki ila dört saat içinde ulaşılır. Rabeprazol sodyumun ilk dozundan 23 saat sonra bazal ve besin uyarılı asit salgısının inhibisyonu sırasıyla %69 ve %82’dir ve inhibisyon süresi 48 saate kadar uzar. Rabeprazol sodyumun asit salgısı üzerindeki inhibitör etkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçe artar ve üç gün sonrasında kararlı inhibisyon durumuna ulaşır. İlaca son verildiğinde salgı aktivitesi 2 -3 gün içerisinde normale döner.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium diffıcile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa arttırabilir.

Serum Gastrini Üzerindeki Etkiler:

Klinik çalışmalarda hastalar, günde bir kez 10 ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 5 yıla kadar varan süreler ile tedavi edilmiştir. Serum gastrin düzeyleri ilk 2 ila 8 hafta süresince, asit sekresyonu üzerindeki inhibitör etkilerin bir yansıması olarak yükselmiştir ve tedavinin devamı süresince stabil kalmıştır. Gastrin düzeyleri, genellikle tedavinin bırakılmasından sonra 1 ya da 2 hafta içinde, tedavi öncesi değerlere dönmüştür.

Enterokromafın Benzeri (ECL) Hücre Etkileri:

Sekiz haftaya kadar sürelerle rabeprazol sodyum ve karşılaştırma ajanı uygulanan 500’den fazla hastadan alınan antrum ve fundusa ait mide biyopsisi örneklerinde, ECL hücre histolojisi, gastrit derecesi, atrofık gastrit insidansı, intestinal metaplazi ya da H. pylori infeksiyonu dağılımında hiçbir değişiklik gözlenmemiştir. Rabeprazol sodyum (10 veya 20 mg/gün) ile 1 yıla kadar tedavi gören 400’den fazla hastada, ECL hiperplazisi insidansı düşük ve omeprazol (20 mg/gün) ile gözlenenle kıyaslanabilir bulunmuştur. Otuz altı aylık sürekli tedavi altında izlenen 250’yi aşkın hastada, başlangıç döneminde var olan bulgularda hiçbir önemli değişikliğe rastlanmamıştır.

Diğer Etkiler:

Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiştir. İki hafta süreyle 20 mg’lık oral dozlar halinde uygulanan rabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonları, karbonhidrat metabolizması, ya da kanda dolaşan paratiroid hormon, kortizol, östrojen, testosteron, prolaktin, kolesistokinin, sekretin, glukagon, folikül uyarıcı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron ya da somatotrop hormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Deksrabeprazolün farmakokinetik profili, yüksek Cmaks ve EAA değeri ile, S(-)-enantiyomere üstündür. Rabeprazol enantiyomerlerinin CYP2C19 genotipiyle ilişkili farmakokinetik profili, 24 sağlıklı Japon olguya [8’i homEM (homozigot hızlı metabolize edici), 8’i hetEM (heterozigot hızlı metabolize edici) ve 8’i PM (yavaş metabolize edici)] 20 mg rasemik rabeprazol verilerek değerlendirilmiştir. (S)-rabeprazol enantiyomeri ile karşılaştırıldığında (R)-rabeprazol enantiyomerinin; homEM, hetEM ve PMTerdeki EAAo.oo değeri sırasıyla 1.8, 2.2 ve 2.4 kat daha yüksek çıkmıştır. (S)-rabeprazol enantiyomeri ile karşılaştırıldığında (R)-rabeprazol enantiyomerinin; homEM, hetEM ve PM’lerdeki Cmaks değeri sırasıyla 1.7, 1.9 ve 1.8 kat daha yüksek çıkmıştır (p<0.005).

Rabeprazolün absorpsiyonu hızlıdır; pik plazma düzeyleri 20 mg’lık bir dozdan yaklaşık 3.5 saat sonra oluşur. Rabeprazolün pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve EAA’sı, 10 mg ile 40 mg’lık doz aralığında lineerdir. Oral 20 mg’lık bir dozun (intravenöz uygulamaya kıyasla) mutlak biyoyararlanımı, büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civarındadır. Ayrıca, tekrarlanan uygulamalar ile biyoyararlanımı artmamaktadır. Sağlıklı kişilerde plazma yarı-ömrü, yaklaşık bir saattir (sınırlar 0.7-1.5 saat). Total vücut klirensinin 283±98 ml/dk olduğu hesaplanmıştır.

Besinler ile klinik açıdan önemli bir etkileşimi yoktur. Ne besinler, ne de gün boyu uygulama zamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez.

Tablo. Sağlıklı olgularda (R)-Rabeprazol enantiyomerinin farmakokinetik profili.

Dağılım:

Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %97 oranında bağlı halde bulunur. (S)-rabeprazol ile karşılaştırıldığında, (R)-rabeprazol dağılımı CYP2C19 genetik polimorfizminden daha çok etkilenmektedir.

Biyotransformasvon:

Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörleri sınıfının diğer üyeleri gibi karaciğerde sitokrom P450 (CYP450) sistemi aracılığı ile metabolize edilir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri (CYP2C19 ve CYP3A4) ile metabolize edildiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda, beklenen insan plazma konsantrasyonlarında rabeprazol CYP3A4 üzerinde indüksiyon veya inhibisyona yol açmamıştır. İn vitro çalışmalar her zaman in vivo durumun göstergesi olmamasına rağmen, bu bulgular rabeprazol ile siklosporin arasında bir etkileşme beklenmediğini göstermektedir. İnsanlarda tiyoeter (Mİ) ve karboksilik asit (M6), plazmadaki esas metabolitlerdir. Daha düşük düzeylerde gözlenen minör metabolitleri ise sülfon (M2), demetiltiyoeter (M4) ve merkaptürik asit konjugatıdır (M5). Yalnızca demetil (M3) metabolitinin küçük bir salgı azaltıcı etkisi vardır, ancak bu metabolit plazmada bulunmaz.

İn vitro çalışmalarda rabeprazol primer olarak non-enzimatik yöntem ile daha sonra stereoselektif olarak CYP3A4 ile (R)-rabeprazole reokside olan rabeprazol-tioeter’e indirgenir ve CYP2C19 ile kısmi olarak desmetilrabeprazol-tioeter’e metabolize olur. Ayrıca (R)-rabeprazol enantiyomerinin CYP2C19 aracılı metabolizasyonu (S)-rabeprazol enantiy om erine göre daha yüksek derecededir.

Eliminasyon:

(S)-rabeprazolün eliminasyon yarı ömrü homEM ve PM’ler arasında farklılık göstermezken, (R)-rabeprazolün eliminasyon yarı ömrü homEM’dekilere göre PM’lerde anlamlı derecede daha uzundur (0.8 saate karşılık 1.7, p<0.0001).

14C işaretli, 20 mg’lık tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değişmeden atılan ilaca rastlanmamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %90’ı idrarda başlıca iki metabolit halinde bulunmuştur, merkaptürik asit konjugatı (M5) ve karboksilik asit (M6); ayrıca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçeste saptanmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rabeprazolün 10 mg ile 40 mg’lık doz aralığındaki farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Deksrabeprazol rabeprazolün R-(+)-enantiyomeri olduğundan, rabeprazole ilişkin bilgiler verilmiştir.

Cinsiyet:

Vücut kütlesi ve boy uzunluğuna göre uyarlama yapıldığında, 20 mg’lık tek doz rabeprazol sonrası farmakokinetik parametrelerde, cinsiyetler arasında önemli farklılıklar bulunmamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

İdame hemodiyaliz uygulaması gerektiren stabil, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <5 ml/dk/1.73 m2) rabeprazolün atılımı, sağlıklı gönüllülerdekine çok benzemektedir. Bu hastalardaki EAA ve Cmaks, sağlıklı gönüllülerde karşılık gelen parametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur. Rabeprazolün ortalama yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerde 0.82 saat, hemodiyaliz esnasında 0.95 saat ve hemodiyaliz sonrasında 3.6 saat bulunmuştur. İdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrek hastalarında ilacın klerensi, sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaşık iki katı bulunmuştur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif ve orta derecede kronik karaciğer bozukluğu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, EAA iki katma çıkmış ve rabeprazol yarı ömründe, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla 2-3 kat artış gözlenmiştir. Ancak 7 gün süre ile günde 20 mg uygulamasından sonra EAA yalnızca E5 kat ve Cmaks yalnızca E2 kat artmış bulunmuştur. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarı ömrü 12.3 saat, sağlıklı gönüllülerde 2.1 saat bulunmuştur. Her iki gruptaki farmakodinamik yanıt (mide pH’sının kontrolü) klinik olarak kıyaslanabilir durumdadır.

Yaşlı hastalar:

Rabeprazolün eliminasyonu, yaşlılarda bir miktar azalmış bulunmuştur. Yedi gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlere oranla, EAA yaklaşık iki katma çıkmış, Cmaks %60 oranında ve t’A yaklaşık %30 artmıştır. Ancak rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur.

CYP2C19 polimorfızmi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksrabeprazol rabeprazolün R-(+)-enantiyomeri olduğundan, rabeprazole ilişkin bilgiler verilmiştir.

Genel:

Preklinik veriler sadece insanlardaki maksimum temas düzeyini yeterince aşan temas düzeylerinde gözlenmiştir; bu sebeple insanlar için emniyete yönelik kaygılar, hayvan verilerine dayalı olarak ihmal edilebilir düzeydedir.

Mutajenisite çalışmaları çelişkili sonuçlar vermiştir. Fare lenfoma hücre dizisindeki deneyler pozitiftir, fakat in vivo mikronukleus ve in vivo ile in vitro DNA onarım testleri negatiftir. Karsinoj eni site çalışmaları insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.