5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler, anti-infektifler ATC kodu: S01AE07

Moksifloksasin geniş spektrumu dahilinde Gram-pozitif ve Gram-negatif oküler patojenler, atipik mikroorganizmalar ve anaeroblarda etkili dördüncü jenerasyon florokinolon grubu antibakteriyel bir ajandır.

Etki Mekanizması

Moksifloksasin in vitro olarak geniş bir yelpazedeki Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalarda etkilidir. Etkisini, bakteri DNA replikasyonu, transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli olan topoizomeraz II (DNA giraz enzimi) ve topoizomeraz IV'ü inhibe ederek gösterir.

Direnç Mekanizması

Moksifloksasin dahil florokinolonlara direnç genellikle DNA giraz ve topoizomeraz IV'ü kodlayan kromozomal mutasyonlarla oluşur. Gram-negatif bakterilerde moksifloksasin direnci mar (çoklu antibiyotik direnci) ve qnr (kinolon direnci) gen sistemlerindeki mutasyonlardan oluşabilir. Etki şeklindeki farklılıklar nedeniyle beta laktamlar, makrolitler ve aminoglikozidlerlerle çapraz direnç beklenmez.

Kırılma Noktaları

Moksifloksasin için topikal oftalmik kullanımda mikoorganizmalara ait resmi bir duyarlılık kırılma noktaları (breakpoints) bulunmamaktadır. Her ne kadar sistemik kullanıma ait kırılma noktaları kullanılıyorsa da, bunların topikal oftalmik tedavi için geçerliliği belirsizdir. Moksifloksasin için kullanılan sistemik kırılma noktası, duyarlılık için ≤ 2mg/l, direnç için > 4mg/l'dir.

Moksifloksasine Karşı Hassasiyet

Kazanılmış direncin yaygınlığı seçilmiş suşlar için coğrafik olarak ve zamana bağlı olarak çeşitlenebilir ve özellikle ciddi infeksiyonların tedavilerinde lokal bilgiler çok önemlidir. Gerektiğinde lokal yaygın direnç varsa en azından bazı infeksiyon tiplerinin şüpheli olduğu hallerde etkin maddenin yararı konusunda uzman tavsiyesi istenir.

YAYGIN DUYARLI TÜRLER

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Corynebacterium türleri dahil Corynebacterium diphtheriae Staphylococcus aureus (metisiline dirençli) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans Grubu

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Serratia marcescens

Anaerobik mikroorganizmalar

Proprionibacterium akneler

Diğer mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis

EDİNİMSEL DİRENCİ PROBLEM OLABİLECEK TÜRLER

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Staphylococcus aureus (metisiline dirençli)

Staphylococcus, koagülaz negatif türleri (metisiline dirençli)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Neisseria gonorrhoeae

Diğer mikroorganizmalar

Bulunmamaktadır.

YAPISI GEREĞİ DİRENÇLİ OLAN ORGANİZMALAR

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Pseudomonas aeruginosa

Diğer mikroorganizmalar

Bulunmamaktadır.

Yukarıdaki bilgiler için, Avrupa'nın çeşitli yerlerinde yapılan mikrobiyolojik tarama çalışmaları temel alınmıştır. Oküler infeksiyonlardan bakteriyel izolatların elde edildiği yerler Belçika, Çek Cumhuriyeti, Finlandiya, Fransa, Almanya, Yunanistan, İrlanda, İtalya, Hollanda, Portekiz, İspanya, İsviçre ve İngiltere'dir.

Moksifloksasin yeni doğanlardan yetişkinlere kadar, yaşlılar da dahil olmak üzere geniş bir hasta grubunda çalışılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim ve Dağılım

DEMOXİF'in topikal oküleruygulamasını takiben,moksifloksasin sistemik dolaşıma

erkek ve kadın denekte moksifloksasinin plazma konsantrasyonları ölçülmüştür. Ortalama kararlı durum C ve AUC (EAA) sırasıyla 2,7 ng/ml ve 41,9 ng.s/ml olarak ölçülmüştür. Bu değerler moksifloksasinin iyi tolere edilen 400 mg oral terapötik dozlarından yaklaşık 1600 ve 1200 kez daha düşüktür.

Eliminasyon

Moksifloksasinin plazma yarılanma ömrü 13 saat olarak tahmin edilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve maymunlarda hematopoietik sistem üzerinde bir etki (alyuvar ve trombosit sayılarında hafif bir düşme) gözlenmiştir. Tıpkı diğer kinolonlar gibi, sıçan, maymun ve köpeklerde hepatotoksisite (karaciğer enzimlerinde ve vakuol dejenerasyonunda artış) gözlenmiştir. Maymunlarda SSS (Santral Sinir Sistemi) toksisitesi (nöbet) oluşmuştur. Bu etkiler sadece moksifloksasinin yüksek dozlarından veya uzun süreli tedaviden sonra gözlenmiştir.

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin de bakteri ve memeli hücrelerinde in vitro genotoksiktir. Eğer bu etkilerin bakteriyel giraz ve daha çok yüksek konsantrasyonlarda memeli hücrelerinde topoizomeraz II ile etkileşimleri ile bağlantı kurulabilirse, genotoksisite için bir eşik değeri varsayılabilir. In vivo testlerde, çok yüksek moksifloksasin dozlarına rağmen genotoksisite kanıtı bulunamamıştır. Bu nedenle, insan kullanımı için terapötik dozlar yeterli bir güvenlik sınırı sağlar. Sıçanlarda herhangi bir karsinojenik etki bulgusu gözlenmemiştir.

Kinolonların çoğu fotoreaktiftir ve fototoksik, fotomutajenik ve fotokarsinojenik etkileri tetikleyebilir. Bunun aksine, in vitro ve in vivo araştırmalarda moksifloksasinin fototoksik ve fotogenotoksik özellikleri içermediği gösterilmiştir. Benzer etkiler aynı şartlar altında diğer kinolonlarda da gözlenmiştir.

Üreme Toksisitesi

Kinolonların, gelişmekte olan hayvanların büyük eklemlerindeki kıkırdaklarında hasara sebep olduğu bilinmektedir. Köpek yavrularında, moksifloksasin, 30 mg/kg/gün veya daha fazla oral dozlarında eklemlerde toksisite meydana getirmiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.