DAUNOSIN 20 mg liyofilize enjektabl flakon (1 flakon+1 ampül) Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, Antrasiklinler ve ilgili maddeler

ATC kodu         : L01DB02

Etki mekanizması

Daunorubisin hidroklorür, antineoplastik özellikleri olan Streptomyces peuceticus ve Streptomyces coeruleorubidus’tan izole edilen bir antibiyotiktir. Doğrudan aktiftir ve glikozid bağının yıkılması ile inaktive edilir.

Etki mekanizması, daunorubisin hidroklorürün DNA’ya eklenmesi aracılığıyla DNA ve RNA sentezinin inhibisyonunu, topoizomeraz II aktivitesinin inhibisyonunu ve serbest radikallerin oluşumunu kapsar. Reaktif radikallerin oluşumu muhtemelen daunorubisin hidroklorürün sitotoksik etkisiyle ilgilidir. Aynı zamanda bu durumun, kardiyotoksik özellikleriyle de ilişkili olduğu düşünülmektedir. Hücre döngüsünün S fazındaki hücreleri en duyarlı olarak daunorubisin hidroklorürle reaksiyona girer. Dinlenme fazındaki hücreler (GO-fazı) daha az duyarlıdır. Daunorubisine dirençli hücreler, intraselüler daunorubisin hidroklorürün dışarıya doğru hızlı transportuna neden olan, membrana bağlı bir transport proteinini daha yüksek derecede eksprese eder.

Pediyatrik popülasyon

Kontrollü pediyatrik çalışmalar yapılmamıştır.

Literatürler pediyatrik yaş gruplarında ALL ve AML tedavisi rejiminde daunorubisin kullanıldığından bahsetmektedir. Fakat etkililiğin kazanımı veya korunması ve toksisitede düşüş ile ilgili devam eden çalışmalara göre AML ve ALL alt gruplarında risk sınıflarına ve spesifik alt guplara bağlı olarak daunorubisinin kullanımı klinik uygulamalarda değişiklik göstermektedir. Yayınlanan çalışmalarda güvenlilik açısından pediyatrik hastalar ile yetişkin hastalar arasında bir fark yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

IV uygulamadan sonra, daunorubisin hidroklorür vücutta hızlı bir şekilde dağılır. En yüksek konsantrasyonlar böbrekler, karaciğer, dalak, akciğerler, kalp ve ince bağırsaklarda bulunur. Daunorubisin hidroklorür esasen kan-beyin bariyerini geçemez.

Biyotransformasyon:

Daunorubisin hidroklorürün metabolizması, eşit ölçüde sitotoksik daunorubisinole yol açan, yan zincirdeki (C-13’te) okso-fonksiyonun redüksiyonu ile gerçekleşir. Daha ileri dönüşümler inaktif metabolitlere neden olur.

Eliminasyon:

IV uygulamadan sonra daunorubisin hidroklorürün farmakokinetiği, 45 dakika ve 55 saat yarı ömürleri olan bifazik bir süreç ortaya koyar. Atılım büyük oranda safra (yaklaşık %40) ve daha az miktarda böbreklerle (yaklaşık %13 - 25) ile gerçekleşir. Böbrekler ve karaciğer fonksiyonunun bozulması atılımı geciktirir ve kümülatif toksisite riskini artırır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Geçerli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Uzun dönem çalışmalarda, daunorubisin hidroklorür başlıca hematopoietik sistem, gastrointestinal yol, karaciğer, böbrekler, kalp ve testislere zarar verir. Kronik toksisite, malign neoplazilerin kemoterapisi için kullanılan diğer maddelerin klinik tablosuyla uyumludur. Geri dönüşümsüz belirli kardiyotoksik etkisi nedeniyle (erken klinik belirti ve yanı sıra kardiyomiyopati), daunorubisin hidroklorür yine de diğer sitotoksik maddelerden farklılık gösterir.

Mutajenik ve tümorojenik potansiyel

Daunorubisin hidroklorür in vitro ve in vivo mutajeniktir. Daunorubisin hidroklorür ile sıçanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda, artmış bir meme tümörü insidansı meydana gelmiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.