5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01XC21

Etki mekanizması

Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) Reseptörü 2, VEGF ile indüklenen anjiyogenezin anahtar mediyatörüdür. Ramucirumab insan reseptörü hedefli bir antikor olup, spesifik olarak VEGF reseptörü 2’ye bağlanır ve VEGF-A, VEGF-C ve VEGF-D bağlanmasını bloke eder. Bunun sonucunda, ramucirumab ligandın stimüle ettiği VEGF Reseptörü 2’nin ve buna ait p44/p42 mitojen aktivasyonlu protein kinazlar, nötralizan ligand uyarımlı proliferasyon ve insan endotelyal hücrelerinin migrasyonu da dahil, aşağı akım (downstream) sinyal komponentlerinin aktivasyonunu inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Mide kanseri:

RAINBOW

RAINBOW CYRAMZA artı paklitaksel’in plasebo artı paklitaksel ile karşılaştırmalı global, randomize, çift-kör bir çalışması olup, antrasiklin ile veya antrasiklin olmaksızın platin ve floropirimidin içeren kemoterapiyi takiben lokal reküran ve rezekte edilemeyen veya metastatik mide kanseri (GEJ adenokarsinomu dahil) bulunan 665 hastada yürütülmüştür. Birincil sonlanım noktası genel sağkalım (OS) ve ikincil sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel yanıt oranıdır (ORR). Hastaların birinci basamak tedavi sırasında veya tedavinin son dozundan sonra 4 ay içerisinde hastalık progresyonu yaşamış olması ve ECOG PS skorunun 0-1 olması gerekmektedir. Hastalar CYRAMZA artı paklitaksel (n=330) veya plasebo artı paklitaksel (n=335) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon coğrafik bölgeye, birinci basamak tedavisinin başlangıcından progresyona kadar geçen süre (<6 ay’a karşı ≥6 ay) ve hastalık ölçülebilirliğine göre sınıflandırılmıştır. 28 günlük bir siklusun her 2 haftasında (1. ve 15. günlerde) intravenöz infüzyon yoluyla 8 mg/kg dozunda CYRAMZA veya plasebo uygulanmıştır. Her 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde intravenöz infüzyon yoluyla 80 mg/m² dozunda paklitaksel uygulanmıştır.

Söz konusu çalışmada randomize edilen hastaların büyük çoğunluğu (%75) öncesinde antrasiklin olmaksızın platin ve floropirimidin kombinasyon tedavisini almıştır. Geriye kalan hasta grubu (%25) öncesinde antrasiklin ile birlikte platin ve floropirimidin kombinasyon tedavisini almıştır. Hastaların üçte ikisi hala birinci basamak tedaviyi alırken hastalık progresyonu yaşamıştır (%66,8). Temel hasta demografileri ve hastalık karakteristikleri kollar arasında genelde dengelenmiştir: ortalama yaş 61’dir; hastaların %71’i erkektir; %61’i beyaz, %35’i Asyalı’dır; ECOG PS skoru hastaların %39’unda 0, hastaların %61’inde 1’dir; hastaların %81’inde ölçülebilir hastalık, %79’unda mide kanseri ve %21’inde GEJ adenokarsinomu vardır. Hastaların çoğunluğu (%76) birinci basamak tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay içerisinde hastalık progresyonu yaşamıştır. CYRAMZA artı paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama tedavi süresi 19 hafta ve plasebo artı paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama tedavi süresi 12 hafta olmuştur. CYRAMZA’nın ortalama göreceli doz yoğunluğu %98,6 ve plasebonunki %99,6’dır. Paklitaksel’in ortalama göreceli doz yoğunluğu CYRAMZA artı paklitaksel kolunda %87,7 ve plasebo artı paklitaksel kolunda %93,2’dir. Benzer oranda hasta advers olaylar nedeniyle tedaviye devam etmemiştir: CYRAMZA artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların %12’si ve buna karşılık plasebo artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların %11’i. Tedavi sonlandırıldıktan sonra CYRAMZA artı paklitaksel alan hastaların %47,9’una ve plasebo artı paklitaksel alan hastaların %46,0’ına sistemik anti-kanser tedavisi verilmiştir.

Genel sağkalım CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (HR 0,807; %95 CI: 0,678 ila 0,962; p=0,0169). CYRAMZA artı paklitaksel kolu lehine 2,3 ay ortalama sağkalımda bir artış söz konusu olmuştur: CYRAMZA artı paklitaksel kolunda 9,63 ay ve plasebo artı paklitaksel kolunda 7,36 ay. Progresyonsuz sağkalım CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (HR 0,635; %95 CI: 0,536 ila 0,752; p<0,0001). 1,5 ay ortalama PFS’de CYRAMZA artı paklitaksel kolu lehine bir artış olduğu bulunmuştur: CYRAMZA artı paklitaksel kolunda 4,4 ay ve plasebo artı paklitaksel kolunda 2,9 ay. Objektif yanıt oranı [ORR (tam yanıt [CR] + kısmi yanıt [PR])] CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (tahmini risk oranı 2,140; %95 CI: 1,499 ila 3.160; p=0,0001). CYRAMZA artı paklitaksel kolunda ORR %27,9 ve plasebo artı paklitaksel kolunda %16,1’di. OS ve PFS iyileşmeleri yaşa, cinsiyete ve ırka dayalı önceden belirtilmiş alt gruplarda ve diğer çoğu önceden belirtilmiş alt gruplarda tutarlı şekilde gözlenmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 4’te gösterilmektedir.

Şekil 1: CYRAMZA artı paklitaksel ve plasebo artı paklitaksel’in RAINBOW’da genel sağkalıma ilişkin karşılaştırmalı Kaplan-Meier eğrileri

Cyramza+Paklitaksel

Plasebo+Paklitaksel

Risk Altındaki Hasta Sayısı

Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (ay)

Cyramza+Paklitaksel

Plasebo+Paklitaksel

Şekil 2: CYRAMZA artı paklitaksel ve plasebo artı paklitaksel’in RAINBOW’da progresyonsuz sağkalıma ilişkin karşılaştırmalı Kaplan-Meier eğrileri

1.0

0.8

0.6 0.4 0.2 CyCryarammzzaa+Pakclilittaakxsel 0.0 PlPalcaseebboo+Pakclliittaakxsel

	01				567	8   9   10  11   12	13  14  15	16	17	18	19	20	21	22  23
RNisukm AblteınrdaatkRi Hisaksta Sayısı CyraCmyrzam+Pzak+liPtaakcsleitlaxel 330		259		188	104	RTainmdeomSiiznacsyeoRndaannd İotimbaizreantioGneç(eMno Snütrhes ()ay) 70       43       28       15		11
Plasebo+Paklitaksel Placebo+Paclitaxel	335	214		124	50	34       21         12

Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) Performans Durumu (PS) ≥ 2 olan hastalar ECOG skoru ≥ 2 olan hastalar pivot çalışmalarında kapsam dışı bırakılmıştır, bu nedenle CYRAMZA’nın bu hasta popülasyonundaki güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir.

İmmünojenisite

5.2. Farmakokinetik özellikler

İki haftada bir uygulanan 8 mg/kg doz kürünü takiben, ramucirumab Cmin geometrik ortalamaları, ileri evre mide kanseri olan hastaların serumlarında ramucirumabın tek ajan olarak verilen dördüncü ve yedinci doz uygulaması öncesinde sırasıyla 49,5 mikrog/mL (6,3228 mikrog/mL) ve 74,4 mikrog/mL (13,8-234 mikrog/mL) olarak saptanmıştır.

Emilim:

CYRAMZA intravenöz infüzyon halinde uygulanır. Diğer uygulama yolları ile gerçekleştirilen hiçbir çalışma bulunmamaktadır.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetik modeline (PopPK) dayanarak, ramucirumabın kararlı durumda ortalama (% varyasyon katsayısı [%CV]) dağılım hacmi 5,4 L (%15) olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Ramucirumabın  metabolizması incelenmemiştir. Antikorlar başlıca katabolizmayla

temizlenmektedir.

Eliminasyon:

PopPK analizine dayanarak, ramucirumabın ortalama klerensi (%CV) 0,015 L/saat (%30) ve ortalama yarılanma ömrü 14 gündür (%20).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Ramucirumabın 6 mg/kg ila 20 mg/kg doz aralığındaki farmakokinetiğinde doz orantısallığından bariz herhangi bir sapmaya rastlanmamıştır. Ramucirumab için iki haftada bir dozlandığında 1,5 birikme oranı gözlenmiştir. PopPK modelinin kullanıldığı simülasyonlara dayanarak kararlı duruma altıncı dozda ulaşılacaktır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

PopPK analizine dayanarak, ≥65 yaş hastalarda <65 yaş hastalar ile karşılaştırıldığında ramucirumab maruziyetinde herhangi bir farklılığa rastlanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin ramucirumab farmakokinetiği üzerine etkisinin değerlendirilmesine yönelik yürütülmüş hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. PopPK analizine dayanarak, ramucirumab maruziyeti, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre (kreatinin klerensi [CrCl] ≥90 mL/dak), hafif böbrek yetmezliği (CrCl ≥60 ila < 90 mL/dak) ve orta derecede böbrek yetmezliği (CrCl ≥ 30 ila < 60 mL/dak) veya şiddeli böbrek yetmezliği (CrCl 15 ila 29 ml/dak) olan hastalarda benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin ramucirumab farmakokinetiği üzerine etkisinin değerlendirilmesine yönelik yürütülmüş hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. PopPK analizine dayanarak, hafif karaciğer yetmezliği (NCI kriterleri kullanılarak tanımlandığında, toplam bilirubin > 1,0-1,5 normal üst sınır (ULN) ve herhangi AST veya toplam bilirubin ≤ 1,0 ULN ve AST > ULN) ya da orta seviyede karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin > 1,5-3,0 ULN ve herhangi AST) olan hastalardaki ramucirumab maruziyeti, normal karaciğer fonksiyonu (toplam bilirubin ve AST ≤ ULN) olan hastalardaki maruziyete benzer bulunmuştur. Ramucirumab orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (sırasıyla toplam bilirubin > 3,0 ULN ve herhangi AST) olan hastalarda incelenmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

PopPK analizine dayanarak, şu eşdeğişken faktörlerin ramucirumab dispoziyonu üzerine hiçbir etkisinin olmadığı bulunmuştur: yaş, cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı, albümin seviyeleri.

Maruziyet yanıt ilişkileri:

Etkililik

Maruziyet-yanıt analizleri ramucirumabın etkililiğinin tüm pivot çalışmalarında ramucirumab maruziyeti ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. OS ve PFS’deki iyileşmelere göre ölçülen etkililik, her 2 haftada bir verilen 8 mg/kg ramucirumab ve her 3 haftada bir verilen 10 mg/kg ramucirumab ile elde edilen artan ramucirumab maruziyeti ile ilişkili bulunmuştur.

Güvenlilik

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ramucirumabın karsinojenisite veya genotoksisite potansiyeli açısından test edilmesine yönelik hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır.

Cynomolgus maymununda yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında tanımlanmış hedef organlar böbrek (glomerulonefrit), kemik (kalınlaşma ve epifizeal büyüme plakasının anormal endokondral ossifikasyonu) ve dişi üreme organlarıydı (overlerde ve uterusta ağırlık azalması). Birçok organda minimal Grade enflamasyon ve/veya mononükleer hücre infiltrasyonu görülmüştür.

Ramucirumab ile üreme toksisite çalışması yapılmamıştır, ancak hayvan modellerinde anjiyogenez, VEGF ve VEGF Reseptörü 2 ile dişilerde üreme, embriyo-fötal gelişim ve postnatal gelişimin kritik yönleri arasında bağlantı kurulmaktadır. Ramucirumabın etki mekanizmasına dayanarak, hayvanlarda ramucirumabın anjiyogenezi inhibe etmesi ve fertilite (ovülasyon), plasental gelişim, gelişen fetuslar ve postnatal gelişim üzerinde advers etkilere yol açması muhtemeldir.

Ramucirumabın tek dozu, tam kalınlıkta insizyonel model kullanılan maymunlarda yara iyileşmesini bozmamıştır.

• 6.

  Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

  HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.