5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Enfeksiyona karşı kulanılan sistemik ilaçlar/ Sistemik antiviraller/ Direkt etkili antiviraller/ Nükleozit ve nükleotit inhibitörleri (ters transkriptaz inhibitörleri hariç)

ATC kodu: J05AB06

Etki mekanizması:

Gansiklovir, in vitro ve in vivo koşullarda herpes virüslerinin replikasyonunu inhibe eden 2’-deoksiguanozinin sentetik bir analogudur. Duyarlı insan virüsleri, insan sitomegalovirüsü (HCMV), herpes-simplex virüsü-1 ve –2 (HSV-1 ve HSV-2), insan herpes virüsü 6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), varicella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsünü kapsar. Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu olan hastalarda, klinik çalışmalar etkinlilik değerlendirmesi için sınırlı kalmıştır.

CMV ile enfekte olmuş hücrelerde gansiklovir başlangıçta bir viral protein kinaz olan UL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile olur. Daha sonra birçok hücresel kinaz aracılığıyla gansiklovir trifosfat oluşturmak üzere başka fosforilasyonlar meydana gelir ve gansiklovir trifosfat hücre içinde yavaşça metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, Bu belge 5e0k70s staryaılsı eElüeklterornik İmgzaan Ksainkulnou vuyiarriınca eluekztraoknilka oşlatrıarkı limzalsanınmdışatırn. D oksümoannr hat tp://ebbus. titcko.gloavy.trl/aBraısnvu ru/EoImluzaş/tKuoğnturo l adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyYnUyZmxXQ3NRYnUyQ3NRS3k0 gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır. Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin şu yolla inhibisyonundan kaynaklanmaktadır: a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ile bütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ile bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derece kısıtlanmasına neden olması.

Antiviral aktivite

Gansiklovirin CMV’ye karşı IC50’si olarak ölçülen in vitro antiviral aktivite, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcM (3,57 mcg/mL) aralığındadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Viral direnç

Viral direnç olasılığı, tekrarlayan zayıf klinik yanıt görülen veya tedavi sırasında sürekli viral atılım yaşayan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Gansiklovire viral direnç, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geni (UL97) ve/veya viral polimeraz genindeki (UL54) mutasyonların seleksiyonundan kaynaklanabilir. UL97 geninde mutasyon içeren virüsler sadece gansiklovire dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlara sahip virüsler gansiklovire dirençli olmakla birlikte aynı zamanda viral polimerazı hedef alan diğer antivirallere çapraz direnç gösterebilirler.

Pediyatrik popülasyon

Prospektif bir çalışmada, HIV veya CMV enfeksiyonlu, immün sistemi önemli ölçüde baskılanmış 36 pediyatrik hasta (6 aylık – 16 yaş) 2 gün boyunca günde 5 mg/kg’lık bir dozda intravenöz gansikloviri takiben medyan 32 hafta boyunca oral gansiklovir almıştır. Gansiklovir yetişkinlerde görülene benzer bir toksisite profili ile etkili olmuştur. Gansiklovir kültür veya polimeraz zincir reaksiyonu ile CMV tespitinde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Çalışma sırasında gözlenen tek şiddetli advers ilaç reaksiyonu nötropenidir ve çocuklardan hiçbirinde tedavinin kesilmesi gerekmemiş olsa da 4’ünde mutlak nötrofil sayımlarını >400 hücre/mm³’de muhafaza etmek üzere granülosit koloni-stimüle edici faktör (G-CSF) tedavisi gerekmiştir.

Retrospektif bir çalışmada, 122 pediyatrik karaciğer nakli alıcısı (16 günlük – 18 yaş, medyan yaş 2,5) en az 14 gün günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almayı takiben preemptif CMV PCR takibinden geçmiştir. Kırk üç hastanın CMV için yüksek risk taşır ve 79’unun rutin risk taşıdığı kabul edilmiştir. Asemptomatik CMV enfeksiyonu PCR ile gönüllülerin %34,4’ünde tespit edilmiş olup, rutin riskli alıcılara kıyasla yüksek risklilerde daha olasıdır (%21,8’e karşı %58, 1, p = 0,0001). 12

gönüllüde (%9,8) CMV hastalığı gelişmiştir (4 rutin riskliye karşı 8 yüksek riskli, p = Bu belge 507,0 3sa)y.ılı3 Elgekötrnonüikllİümdzae K CanMunuV uy’anrıinnca teeleskptriotnikedolialramk eimszianladnemnıştısr.o Dnorkaüm 6an ahyttp:i/ç/eibns.dtiteck .agkovu.ttr /Braesdvu rgu/eElIimşzma/Keoknltero l adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyYnUyZmxXQ3NRYnUyQ3NRS3k0 birlikte 13 gönüllüde CMV, reddi takip etmiştir. CMV’ye bağlı ölüm görülmemiştir. Gönüllülerin toplamda %38,5’i ilk ameliyat sonrası profilaksi dışında antiviral ilaçlar kullanmamıştır.

Retrospektif bir analizde, gansiklovirin etkililiği ve güvenliliği 92 pediyatrik böbrek ve/veya karaciğer nakli hastasında (7 aylık – 18 yaş, medyan yaş 9) valgansiklovir ile karşılaştırılmıştır. Tüm çocuklar nakli takiben 2 hafta boyunca günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almıştır. 2004’ten önce tedavi edilen çocuklar, o zamanda günde üç kez 1 g/doza kadar oral gansiklovir 30 mg/kg/doz alırken (n=41), 2004’ten sonra tedavi edilen çocuklar günde bir kez 900 mg’a kadar valgansiklovir almıştır (n = 51). CMV’nin genel insidansı %16’dır (15/92 hasta). CMV enfeksiyonunun başlangıcına kadar geçen süre her iki grupta da benzerdir.

Randomize, kontrollü bir çalışmada, merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumlu semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 100 neonatal hasta (≤1 aylık) 6 hafta boyunca her 12 saatte bir 6 mg/kg intravenöz gansiklovir almış ya da tedavi görmemiştir. Kaydedilen 100 hastadan 42’si tüm çalışma kriterlerini karşılamış olup, hem başlangıç hem de 6. ay takip odiometri değerlendirmelerine sahiptir. Bunlardan 25’i gansiklovir alırken, 17’si tedavi görmemiştir. Yirmi beş gansiklovir alıcısından 21’inde başlangıçtan 6. aya işitme iyileşirken veya normal işitme korunurken, bu sayı kontrol hastalarında 10/17’dir (sırasıyla %84 ve %59, p=0,06). 7 kontrol hastasına kıyasla gansiklovir alıcılarından hiçbirinde başlangıçtan 6. aya işitmede kötüleşme görülmemiştir (p< 0,01). Başlangıçtan sonra birinci yıl itibariyle, 5/24 gansiklovir alıcısı ve 13/19 kontrol hastasında işitme kötüleşmiştir (p < 0,01). Çalışmanın seyri sırasında 29/46 gansiklovir ile tedavi edilen hastada nötropeni görülürken, bu rakam kontrol hastalarında 9/43’dür (p < 0,1). Çalışma sırasında gansiklovir grubunda 3 ve kontrol grubunda 6 olmak üzere toplam 9 ölüm meydana gelmiştir. Hiçbir ölüm çalışma ilacı ile ilişkilendirilmemiştir.

Faz III, randomize, kontrollü bir çalışmada MSS tutulumlu şiddetli semptomatik konjenital CMV’li 100 neonatal hasta (3-33 günlük, medyan yaş 12 gün) ya 6 hafta boyunca günde iki kez 6 mg/kg gansiklovir (n=48) almış ya da antiviral tedavi görmemiştir (n= 52). Antiviral tedavi almayanlara kıyasla gansiklovir alan bebeklerde nöro-gelişimsel sonuçlar 6 ve 12. ayda iyileşmiştir. Gansiklovir alıcıları daha az gecikme ve daha normal nörolojik sonuçlara sahipse de çoğu halen 6 haftalık, 6 aylık ve 12 aylık yaşta normal kabul edilebilecek gelişiminden geri kalmıştır. Bu çalışmada güvenlilik değerlendirilmemiştir.

Retrospektif bir çalışmada antiviral tedavinin konjenital CMV enfeksiyonlu bebeklerde (4-34 aylık, ortalama yaş 10, 3±7, 8 ay, medyan yaş 8 ay) geç başlangıçlı işitme kaybı üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Çalışma geç başlangıçlı işitme kaybı gelişen doğumda normal işitmeye sahip 21 bebeği içermiştir. Antiviral tedavi aşağıdakilerden oluşmuştur:

• -  6 hafta boyunca günlük 5 mg/kg intravenöz gansikloviri takiben 6 hafta boyunca günde iki kez ardından 1 yaşa kadar günde bir 17 mg/kg valgansiklovir veya

• -  12 hafta boyunca günde iki kez ardından 9 ay boyunca günde bir 17 mg/kg oral valgansiklovir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Gansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV ve CMV-seropozitif hastalar, AIDS’li ve CMV retinitli hastalar ve solid organ nakli hastalarında değerlendirilmiştir.

Emilim

CYMEVENE intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığı ve direkt olarak sistemik dolaşıma katıldığı için geçerli değildir.

Dağılım

İntravenöz olarak uygulanan gansiklovirin dağılım hacmi vücut ağırlığı ile korelasyon gösterir. Kararlı durum dağılım hacmi 0,54-0,87 L/kg aralığındadır. Plazma proteinine bağlanma 0,5 ve 51 mcg/mL’lik gansiklovir konsantrasyonlarında %1-%2’dir. Gansiklovir serebrospinal sıvıya girer ve burada gözlenen konsantrasyonlar plazma konsantrasyonlarının %24-%67’sine erişir.

Biyotransformasyon

Gansiklovir önemli bir boyutta metabolize edilmez.

Eliminasyon

Gansiklovir baskın olarak glomerüler filtrasyon yoluyla ve değişmemiş gansiklovirin aktif tübüler sekresyonu ile böbrekten elimine edilir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda intravenöz yolla uygulanan gansiklovir dozunun %90’ından fazlası 24 saat içinde idrarda değişmeden geri kazanılır. Ortalama sistemik klirens 2,64±0,38 mL/dakika/kg (N = 15) ile 4,52 ± 2,79 mL/dakika/kg (N = 6) arasında değişirken, böbrek klirensi 2,57 ± 0,69 mL/dakika/kg (N = 15) ile 3,48 ± 0,68 mL/dakika/kg (N=20) arasında değişir ki bu uygulanan gansiklovirin %90-%101’ine tekabül eder. Böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan gönüllülerde yarılanma ömürleri 2,73±1,29 (N = 6) ile 3,98 ± 1,78 (N = 8) arasında değişmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

İntravenöz gansiklovir 1,6-5,0 mg/kg aralığında doğrusal bir farmakokinetik sergiler.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyYnUyZmxXQ3NRYnUyQ3NRS3k0

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Gansiklovirin toplam vücut klirensi kreatinin klirensi ile doğrusal korelasyona sahiptir. Hafif, orta şiddette ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda 2,1, 1 ve 0,3

mL/dakika/kg’lık ortalama sistemik klirensler gözlenmiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalar artmış eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü 10 kat artmıştır (böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gerekli doz modifikasyonları için bkz. Bölüm 4.2).

Hemodiyalize Giren Böbrek Bozukluğu Olan Hastalar

Hemodiyaliz, 4 saatlik hemodiyaliz seansı sırasında intravenöz uygulama sonrası plazma gansiklovir konsantrasyonlarını yaklaşık %50 azaltır.

Aralıklı hemodiyaliz sırasında gansiklovir klirensi için tahminler 42-92 mL/dakika arasında değişerek, 3,3-4,5 saatlik intra-diyalitik yarılanma ömrü ile sonuçlanmıştır. Tek bir diyaliz seansı sırasında uzaklaştırılan gansiklovir fraksiyonu %50 ile %63 arasında değişmiştir. Kesintisiz diyaliz için gansiklovir klirensi tahminleri daha düşük olmakla birlikte (4,0-29,6 mL/dakika), bir doz aralığında daha fazla gansiklovirin uzaklaştırılması ile sonuçlanmıştır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda CYMEVENE’nin güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır. Gansiklovir, böbreklerden atıldığından, karaciğer fonksiyon bozukluğu gansiklovirin farmakokinetiğini etkilemeyecek olup, spesifik doz önerisi yapılmamaktadır (bkz. Nötropeni Bölüm 4.2).

Pediyatrik Popülasyon

3 aylık ile 16 yaş arası pediyatrik karaciğer (n=18) ve böbrek (n=25) transplantı hastaları üzerinde yürütülmüş olan iki çalışmada i.v. gansiklovirin (200 mg/m2 dozunda) farmakokinetiği araştırılmış ve bir popülasyon farmakokinetiği modeli kullanılarak değerlendirilmiştir. . Kreatinin klirensinin (KrKl) gansiklovir klirensi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir değişken olduğu, hastanın boyunun ise gansiklovir klirensi, kararlı durum hacmi ve periferik dağılım hacmi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir değişken olduğu tespit edilmiştir. KrKl ve boy modele dahil edilirken, farklı yaş grupları arasında gansiklovir FK’si açısından söz konusu olan belirgin farklılıklar hesaba katılmıştır ve bu popülasyonlarda yaş, cinsiyet veya organ transplantı tipleri anlamlı eşdeğişkenler olmamıştır. Tablo 1’de yaş grubuna göre hesaplanan farmakokinetik parametreler verilmektedir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1YnUyYnUyZmxXQ3NRYnUyQ3NRS3k0 Tablo 1: Böbrek ve karaciğer solid organ transplantı hastalarında vücut yüzey alanına göre uygulanan (200mg/m2) i.v. gansiklovir sonrası medyan değerler (minimum-maksimum) şeklinde ifade edilen farmakokinetik parametreler.

	< 6 yaş	6 ila <12 yaş	≥12 ila <16 yaş
	n=17	n=9	n=17
Kl (L/sa)	4,23 (2,11 - 7,92)	4,03 (1,88 - 7,8)	7,53 (2,89 - 16,8)
Vmerkezi (L)	1,83 (0,45 - 5,05)	6,48 (3,34 - 9,95)	12,1 (3,6 - 18,4)
Vperiferik (L)	5,81 (2,9 - 11,5)	16,4 (11,3 - 20,1)	27 (10,6 - 39,3)
Vss (L) EAA0-24sa (μg.sa/mL) Cmaks (µg/ml)	8,06 (3,35 - 16,6) 24,3 (14,1 - 38,9) 12,1 (9,17 - 15)	22,1 (14,6 - 30,1) 40,4 (17,7 - 48,6) 13,3 (4,73 - 15)	37,9 (16,5 - 57,2) 37,6 (19,2 - 80,2) 12,4 (4,57 - 30,8)

Ek olarak, yetişkinler için onaylanan dozaj rejimine göre (1 saatlik bir sürede uygulanan 5 mg/kg i.v. infüzyon) verilen intravenöz gansiklovirin farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonuna sahip olan 9 aylık ile 12 yaş arası bebek ve çocuklardan oluşan küçük bir grupta (n=10, ortalama 3,1 yaş) araştırılmıştır. Ortalama EAA0-∞ ile 1. günde (n=10) ve EAA0-12 ile 14. günde (n=7) ölçülen maruziyetlerin sırasıyla 19,4 ± 7,1 ve 24,1 ± 14,6 μg.sa/mL olduğu tespit edilmiştir, karşılık gelen Cmaks değerleri ise 7,59 ± 3,21 μg/mL (1. Gün) ve 8,31 ± 4,9 μg/mL (14. Gün) olmuştur. Bu çalışmada kullanılan vücut ağırlığına dayalı doz uygulaması ile daha genç pediyatrik hastalarda daha düşük maruziyet yönünde bir eğilim gözlenmiştir. 5 yaşına kadar olan pediyatrik hastalarda, 1. Günde EAA0-∞ (n=7) ve 14. Günde EAA0-12sa (n=4) için elde edilen ortalama değerler 17,7 ± 5,5 ve 17,1 ± 7,5 μg.sa/mL olmuştur.

Valgansiklovirin pediyatrik dozaj algoritmasından türetilen ve vücut yüzey alanına ve böbrek fonksiyonuna dayanan i.v. gansiklovir rejimi (3x VYA x KrKl), doğumdan 16 yaşına kadar benzer gansiklovir maruziyetleri ortaya çıkarmaktadır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: 3xVYAxKrKl dozunda (mg) 1 saatlik infüzyonla verilen gansiklovirle tedavi uygulanan pediyatrik hastalar için simüle edilmiş* Gansiklovir EAA0-24sa (μg • sa/mL) değeri.

Bu

<4 aylık ≥ 4 aylık ila ≤ 2 yaş > 2 ila < 6 yaş ≥6 ila <12 yaş ≥ 12 ila ≤ 16 yaş Tüm Hastalar Simüle edilen hasta sayısı 781 384 86 96 126 1473 Medyan 55,6 56,9 54,4 51,3 51,4 55,4 Ortalama 57,1 58,0 55,1 52,6 51,8 56,4 Min 24,9 24,3 16,5 23,9 22,6 16,5 Maks 124,1 133,0 105,7 115,2 94,1 133,0 Hastalar EAA 40-60 µg • 5070 sayılı Elektronik İmza Kanun ens kao/nmtroLl edilebilir. Güvenli elektro 398 (%51) u uyarınca elektro nik imza aslı ile a 398 (%51) nik olarak imzala ynıdır. Dokümanı 44 (%51) mıştır. Doküman n doğrulama kodu 41 (%43) //ebs.titck.go : 1YnUyYnUyZ 63 (%50) v.tr/Basvuru/EImz xXQ3NRYnUyQ 741 (%50) a/Kontrol 3NRS3k0

Hastalar EAA > 60 µg • sa/mL	294 (%38)	151 (%39)	29 (%34)	32 (%33)	35 (%28)	541 (%37)
EAA = plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan; VYA = vücut yüzey alanı; KrKl = kreatinin klirensi; maks = maksimum; min = minimum. * Simülasyonlar, valide edilmiş bir pediyatrik popülasyon FK modeli ve klinik çalışmalarda valgansiklovir veya gansiklovir tedavisi görmüş olan pediyatrik hastalardan elde edilmiş demografik veriler (n=1473 veri kaydı) kullanılarak gerçekleştirilmiştir

Yaşlılar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu tip bulgular, gansiklovir ile yapılan pozitif fare karsinojenite çalışması ile tutarlıdır.

Gansiklovir potansiyel bir karsinojendir.

Gansiklovir hayvanlarda bozulmuş fertilite ve teratojenisiteye sebep olmaktadır. Terapötik düzeyler altında sistemik gansiklovir maruziyetilerinde aspermatogenezin indüklendiği hayvan çalışmalari baz alındığında, gansiklovirin insan spermatogenezinin inhibisyonuna neden olması muhtemel kabul edilir.

• 6.

  Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

  Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.