CUREXOL 30 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

CUREXOL ’un etken maddesi olan aripiprazol , kendine özgü FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER ve mevcut diğer antipsikotik ilaçlardan farklı kimyasal yapısı olan yeni bir antipsikotik ajandır. Aripiprazolün şizofrenideki etkinliğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HT1a reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir birleşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir.

İn vitro aripiprazol , dopamin D2 ve D3, serotonin 5HT1a ve serotonin 5HT2 reseptörlerine yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve serotonin 5HT7, a1-adrejenik ve histamin H1 reseptörlerine ise orta derece afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım yerinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir, muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlere olan etkileşimi, aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

Klinik çalışmalar:

Şizofreni:

Erişkin şizofreni hastaları:

CUREXOL ’ün şizofreni tedavisindeki etkililiği, şizofreni için DSM III/IV kriterlerine uyan akut relaps gösteren hastanede yatan hastalarda gerçekleştirilen kısa dönemli (4-6 haftalık) 5 plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Beş çalışmanın dördünde aripiprazol , plasebodan farklılık göstermiştir, fakat en küçük çalışma olan sonuncusunda farklılık elde edilmemiştir. Bu çalışmaların üçünde aktif kontrol grubu olarak risperidon (1 çalışma) veya haloperidol (2 çalışma) bulunmaktadır. Fakat çalışmalar, aripiprazol ü aktif grupla kıyaslamak üzere tasarlanmamıştır.

Bu çalışmalarda 10, 15, 20 ve 30 mg’lık dozların etkililiği gösterilmiştir. Daha yüksek dozların, düşük dozlardan daha etkili olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Hastanede yatan 310 hastanın katıldığı uzun dönemli bir çalışmada, diğer antipsikotik tedaviler ile 3 ay veya daha uzun süredir stabil olan hastalar, kullandıkları ilaçlar kesilerek 15 mg aripiprazol veya plasebo grubuna geçirilmişlerdir ve relaps açısından 26 hafta boyunca izlenmişlerdir. Plasebo alan hastalara göre CUREXOL grubunda relaps süresi daha uzun bulunmuştur.

Pediyatrik şizofreni hastaları:

CUREXOL ’un 13-17 yaş arasındaki şizofreni için DSM IV kriterlerini karşılayan pediyatrik hastaların tedavisindeki etkililiğini araştıran çalışmada, giriş PANSS skoru >70’dir. Bu çalışmada 10 mg/gün ve 30 mg/gün sabit doz CUREXOL veya plasebo kullanılmıştır. 10 mg/gün grubunda 5 gün içinde, 30 mg/gün grubunda 11 gün içinde hedeflenen doza ulaşılmıştır. Aripiprazol grubunda plaseboya göre anlamlı üstünlük saptanmış, 30 mg/gün dozunun, 10mg/gün dozundan üstünlüğü kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk çalışmaları:

Erişkin hastalarda monoterapi:

Akut mani ataklarında CUREXOL ’un etkililiği, bipolar I bozukluk için DSM IV kriterlerini karşılayan, hastanede yatan, psikotik özelliklere sahip olan veya olmayan hastalarda gerçekleştirilen 3- haftalık 4 çalışmada gösterilmiştir. Çalışmaların ikisine hızlı döngülü olan veya olmayan hastalar da dahil edilmişlerdir. CUREXOL , günde tek doz 15 mg - 30 mg doz aralığında kullanılmıştır ve CUREXOL plaseboya göre üstün bulunmuştur.

Son zamanlarda manik veya karma atak geçiren ve Bipolar I bozukluk için DSM IV kriterlerini karşılayan ve açık etiketli CUREXOL ile en az 6 hafta süresince stabilize olan hastalarda çalışmanın çift kör fazına geçilmiş ve hastalar manik veya depresif relapslar açısından izlenmişlerdir. CUREXOL kombine manik ve depresif atak relapsı sayısını geciktirmek açısından plaseboya üstün bulunmuştur. Bu atakların büyük kısmı depresyondan çok manik ataktır ve CUREXOL ’ün depresif atak sayısını azaltıp azaltmadığı kesin değildir.

Bipolar pediyatrik hastalar:

10-17 yaş arasındaki bipolar bozukluğa sahip pediyatrik hastalarda CUREXOL ’un etkinliği, 4 -haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada (n=296) araştırılmıştır. Bipolar bozukluk için DSM IV kriterlerini karşılayan ve ayaktan tedavi gören manik ya da karma ataklar geçiren hastalara 10 mg/gün veya 30 mg/gün CUREXOL veya plasebo verilmiş ve çift kör kıyaslama yapılmıştır. 4. haftada her iki CUREXOL doz grubu da plaseboya göre üstün bulunmuştur.

Bipolar bozuklukta ek tedavi:

Manik veya karma ataklarda, valproat veya lityum tedavisine ek olarak verilen CUREXOL ’ün etkililiğini araştıran 6- haftalık plasebo kontrollü çalışmada (N=384) araştırılmıştır. Bipolar I bozukluk için DSM IV kriterlerini karşılayan hastalarda iki haftalık duygudurum dengeliyicisi ile monoterapi uygulanmıştır. Bu çalışmaya psikotik özellikleri olan ve olmayan manik veya karma atak geçiren hastalar katılmıştır. Hastalarda ilk iki hafta açık etiketli olarak lityum veya valproat kullanılmıştır. Lityum veya valproata yetersiz yanıt veren hastalar, 15 mg veya 30 mg aripiprazol veya plasebo gruplarına ayrılmışlardır. 6 haftalık plasebo kontrollü fazda, ek CUREXOL verilen gruplarda, ek plasebo verilen hasta grubuna göre üstünlük saptanmıştır.

Pediyatrik hastalarda bu konu sistematik olarak araştırılmamıştır. (Bkz bölüm 5.2)

Major depresif bozuklukta ek tedavi:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takiben 3-5 saat içinde ulaşılır. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez ancak Tmaks süresinde 3 saate dek gecikme meydana gelebilir.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4.9 L/kg’dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. 14 gün süreyle ve 0.5- 30 mg/gün doz aralığında aripiprazol kullanan sağlıklı gönüllülerde beyinde doza bağımlı şekilde D2 reseptörlerin işgal edildiği ve dolayısıyla ilacın insan beynine penetrasyon gösterdiği görülmüştür.

Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sistemik dolaşıma girmeden önceki metabolizması (ilk-geçişte eliminasyon) minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca 3 adet biyotransformasyon yolu vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

in vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol , sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol , plazmadaki aripiprazol EAA’sının yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripirazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazol e benzer bulunmuştur.

Eliminasyon:

[14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve %60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur. Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0.7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyla gerçekleşir.

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 75 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Genellikle, erişkin hastalarda, CUREXOL dozunun hastanın yaşına, cinsiyetine, ırkına, sigara içip içmediğine, karaciğer ya da böbrek işlev durumuna göre ayarlanması gerekmez.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak) aripiprazolün (tek doz olarak 15 mg verildiğinde) ve dehidro-aripiprazolün Cmaks değerleri sırası ile %36 ve %53 artar. Fakat EAA değerleri aripiprazol için %15 düşük, dehidro-aripiprazol için %7 yüksektir. Böbrekten değişmeden atılan aripiprazol ve dehidro-aripiprazol verilen dozun %1’inden azı olduğu için böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekemez.

Karaciğer yetmezliği:

Farklı düzeylerde karaciğer sirozuna sahip (Child Pugh sınıflaması A, B, C) hastalardaki tek doz (15 mg) aripiprazol çalışmasında, EAA düzeyleri hafif bozuklukta %31 artmış, orta bozuklukta %8 artmış ve ciddi bozuklukta %20 azalmıştır. Bu farklılıkların hiçbiri doz ayarlanmasını gerektirmez.

Geriyatrik hastalar:

Tek doz (15 mg) kullanıldığı çalışmalarda, yaşlı hastalardaki aripiprazol klerensi %20 daha düşüktür. Ancak şizofreni hastalarındaki popülasyon farmakokinetik analizlerinde yaşa bağlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Ayrıca çoklu dozlarda uygulanması ile aripiprazol farmakokinetiğinde yaşa bağlı bir değişiklik olmadığı görülmüştür. Yaşlı hastalar için doz değişikliği önerilmemektedir.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda majör depresif bozukluk ve şizofreniye veya bipolar bozukluğa bağlı ajitasyon durumlarındaki etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Şizofrenideki güvenlilik ve etkililiği 13-17 yaş arasındaki 202 pediyatrik hastanın katıldığı, 6 haftalık plasebo kontrollü klinik çalışmada gösterilmiştir. İdamedeki etkinlik sistematik olarak değerlendirilmemiş olsa da, erişkin verilerine dayanılarak tahmin edilebilir.

Bipolar manideki etkililik ve güvenilirliği, 10-17 yaş arasındaki 197 pediyatrik hastanın katıldığı 4 haftalık plasebo kontrollü çalışmada kanıtlanmıştır. İdame tedavideki etkililik ve güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiş olsa da erişkin verilerine dayanarak tahmin edilebilir.

Peidyatrik hastalarda manik veya karma ataklarda lityum ve valproat ile birlikte kullanımının etkililiği sistematik olarak değerlendirilmemiştir, ancak erişkin verilerden etkililiği ve lityum ve valproatla kullanımda ilaç etkileşimi olmaması verilerine dayanarak çıkarımda bulunulabilir.

Aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün 10-17 yaşındaki pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı düzeltmeler yapıldıktan sonra erişkinlere benzer bulunmuştur.

Cinsiyet:

Kadınlarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazol Cmaks ve EAA değerleri erkeklere göre %30 - %40 daha yüksektir, buna karşılık kadınlardaki oral klerens daha düşüktür. Değişiklikler daha çok kadın ve erkekler arasındaki vücut ağırlığı farkları ile izah edilmektedir. Cinsiyete bağlı bir doz ayarlaması gerekmez.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde belirgin farklılık görülmemiştir ve doz ayarlaması gerekmez.

Sigara içme durumu:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Yaşam boyu karsinojenez çalışmaları ICR fareleri, Spraque-Dawley (SD) ve F344 sıçanları kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Aripiprazol , 2 yıl süreyle ICR farelerine 1, 3, 10, ve 30 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (maximum recommended human dose; MRHD) 0.2-5 katı), F344 sıçanlarına ise 1, 3, 10 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 0.3-3 katı) öğünlerine katılarak uygulanmıştır. Buna ek olarak, Spraque-Dawley (SD) sıçanlarına 2 yıl süreyle oral yoldan 10, 20, 40 ve 60 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 3-19 katı) aripiprazol verilmiştir. Aripiprazol erkek sıçan ve farelerde tümör oluşumuna yol açmamıştır. Dişi farelerde, hipofiz adenomu, meme adenokarsinomu ve adenoakantoması insidansları 3 mg/kg/gün (EAA bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 0.1-0.9 katı) ve 30 mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 0.5-5 katı) dozlarında artmıştır. Dişi farelerde, meme fibroadenomu insidansı 10 mg/kg/gün dozunda ve adrenokortikal karsinom ve kombine adrenokortikal adenom/karsinom insidansları 60 mg/kg/gün dozunda artmıştır.

Kemirgenlerde diğer antipsikotiklerin kronik kullanımını takiben hipofiz ve meme bezlerinde proliferatif değişiklikler gözlemlenmiştir ve bunlar prolaktin aracılı olarak değerlendirilmiştir. Serum prolaktin seviyesi aripiprazol çalışmalarında ölçülmemiştir. Ancak aripiprazolün öğünlere katıldığı 13 haftalık bir çalışmada dişi farelerde hipofiz ve meme bezi tümörünün görüldüğü dozlarda, aynı zamanda serum prolaktin seviyesinde de artış saptanmıştır. Dişi sıçanların kullanıldığı 4 ve 13 haftalık diyet doz çalışmalarında ise meme bezi tümörünün görüldüğü dozlarda, serum prolaktini yükselmemi ştir. Kemirgenlerde saptanan prolaktin-aracılı endokrin tümörlerinin, insanlarda görülme riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

Mutajenez

Aripiprazolün mutajenik potansiyeli in vitro bakteriyel ters-mutasyon deneyi, in vitro bakteriyel DNA onarım deneyi, in vitro fare lenfoma hücrelerinde ileriye doğru mutasyon deneyi, Çin hamster akciğer hücrelerinde in vitro kromozomal sapma deneyi, farelerde in vivo mikronukleus deneyi ve sıçanlarda planlanmamış DNA sentezi deneyi ile test edilmiştir. Aripiprazol ve metaboliti (2,3-DCPP), metabolik aktivasyonu olan ve olmayan Çin hamster akciğer hücrelerinde in vitro kromozomal sapma deneyinde klastojenik bulunmuştur. Metabolik aktivasyonun yokluğunda metabolit (2,3-DCPP) aynı deneyde sapma göstermiştir. Farelerde in vivo mikronukleus deneyinde pozitif yanıt alınmış olsa da bu yanıt insanla ilişkili olmayan bir mekanizmadan kaynaklanmıştır.

Fertilitede bozulma

Dişi sıçanlara çiftleşmeden 2 hafta öncesiyle hamileliğin 7. günü arasında 2 hafta süreyle oral yoldan 2, 6 ve 20 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 0.6, 2 ve 6 katı) aripiprazol uygulanmıştır. Östrojen döngüsü düzensizlikleri ve corpora lutea artışı tüm dozlarda gözlemlenmiştir ancak fertilite azalması saptanmamıştır. 6 ve 20 mg/kg dozlarında implantasyon öncesi kayıp artışı mevcuttur ve fetal kilo azalması 20 mg/kg dozda görülmüştür.

Erkek sıçanlar çiftleşmeden 9 hafta öncesinden çiftleşmeye kadar geçen sürede 20, 40 ve 60 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun [MRHD] 6, 13 ve 19 katı) aripiprazol ile tedavi edilmiştir. 60 mg/kg dozda spermatogenez bozulması saptanmıştır, 40 ve 60 mg/kg dozlarda prostat atrofisi görülmüş, ancak fertilite azalması saptanmamıştır.

Gebelik

Hamile sıçanlara organogenez periyodu süresince 3, 10 ve 30 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 1, 3 ve 10 katı) aripiprazol verilmiştir. Gebelik süresi 30 mg/kg dozda biraz uzamıştır. Düşük fetal ağırlık (30 mg/kg), inmemiş testis (30 mg/kg) ve gecikmiş iskelet osifikasyonu (10 ve 30 mg/kg) kanıtları göz önüne alındığında fetal gelişiminde bu tedavinin biraz gecikmeye yol açtığı düşünülmektedir. İntrauterin embriyofetal ve bebek sağ kalımı üzerine herhangi bir advers etki görülmemiştir. Düşük doğum ağırlığı (10 ve 30 mg/kg), hepatodiyafragmatik nodül ve diyafragmatik herni (30 mg/kg) insidansında artış saptanmıştır (Diğer doz grupları bu sonuçlar açısından incelenmemiştir.) (Düşük diyafragmatik herni insidansı 30 mg/kg doza maruz kalan fetuslarda da gözlemlenmiştir.) 10 ve 30 mg/kg doz kullanımında doğum sonrası vajinal açılmada gecikme ve 30 mg/kg doz kullanımında reprodüktif performans azalması (fertilite hızında azalma, corpora lutea, implant ve canlı fetus, implantasyon sonrası kayıp artışı, büyük olasılıkla dişi bebek üzerindeki etkiler yoluyla) saptanmıştır. 30 mg/kg dozda bazı maternal toksisiteler gözlemlenmiş olsa da bu gelişimsel etkilerin maternal toksisiteye sekonder olduğuna dair kanıt bulunamamıştır.

Organogenez periyodu süresince 3, 9 ve 27 mg/kg/gün dozlarında aripiprazol alan hamile sıçanlarda fetal kilo azalması ve iskelet osifikasyonu gecikmesi yüksek dozda gözlemlenmiştir ve bu aynı zamanda maternal toksisiteye yol açmıştır.

Hamile tavşanlar organogenez periyodu süresince 10, 30 ve 100 mg/kg/gün dozlarında (EAA bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 2, 3 ve 11 katı ve mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 6, 19, 65 katı) aripiprazol kullanmıştır. 100 mg/kg dozda maternal gıda alımında azalma ve düşük artışı gözlenmiştir. Fetal mortalite artışı (100 mg/kg), fetal kilo kaybı (30 ve 100 mg/kg), iskelet anormalliklerin insidansında artış (30 ve 100 mg/kg) ve minör iskelet varyasyonları (100 mg/kg) gözlemlenmiştir.

Hamile tavşanlara organogenez periyodu süresince intravenöz enjeksiyonla uygulanan (3, 10 ve 100 mg/kg) aripiprazolün en yüksek dozu maternal toksisiteye yol açmış, fetal kilo kaybı, fetal anormalliklerde artış (öncelikle iskeletle ilgili) ve fetal iskelet osifikasyonunda azalma görülmüştür. 10 mg/kg (EAA bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 15 katı ve mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 6 katı) dozun fetüs üzerinde etkisi olmamıştır.

3, 10 ve 30 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 1, 3 ve 10 katı) oral aripiprazolün sıçanlarda perinatal ve postnatal (gebeliğin 17. gününden doğumun 21. gününe kadar) kullanıldığı bir çalışmada, 30 mg/kg dozda maternal toksisitede bir miktar artış ve gebelik uzaması saptanmıştır. Bu dozda ölü doğanlarda artış ve bebek kilosunda ve sağkalım süresinde düşüş gözlenmiştir.

3, 8 ve 20 mg/kg/gün dozlarında intravenöz enjeksiyon yoluyla, gebeliğin 6. gününden, doğumdan sonraki 20. güne kadar aripiprazol kullanan sıçanlarda, ölü doğum artışı 8 ve 20 mg/kg dozlarında ve erken postnatal bebek kilosu ve sağkalım sürelerinde düşüş ise yine 20 mg/kg dozunda saptanmıştır. Bu dozlar maternal toksisiteye neden olmuştur. Postnatal davranış ve reprodüktif gelişim üzerinde etkileri yoktur.

Diğer

Aripiprazol , 26 haftalık bir kronik toksisite çalışmasında 60 mg/kg dozda ve 2 yıllık bir karsinojenite çalışmasında 40 mg/kg ve 60 mg/kg dozlarda, albino sıçanlarda retina dejenerasyonu oluşturmuştur. Bu dozlar sırasıyla, mg/m2 bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 13 ve 19 katı ve EAA bazında insanlarda kullanılması önerilen dozun (MRHD) 7 ve 14 katıdır. Albino fare ve maymunların retina değerlendirmesinde retina dejenerasyonuna rastlanmamıştır. Bu durumun mekanizması henüz aydınlatılamamıştır ve bu bulguların insanlarda risk belirleme açısından uygunluğu belirsizdir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.