5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Renin-anjiyotensin sistemi üzerinde etkili ajanlar, ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörleri

ATC kodu: C09BB04

Etki mekanizması:

COVERAM, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda, tamamlayıcı mekanizmalar ile kan basıncı kontrolünü sağlayan iki antihipertansif bileşenin kombinasyonudur: kalsiyum kanal blokörü ilaçlar sınıfından amlodipin ve ADE inhibitörü ilaçlar sınıfından perindopril.

Bu iki ilacın kombinasyonu aditif antihipertansif etkiye sahiptir.

Farmakodinamik etkiler:

Perindopril:

Perindopril, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren enzimin inhibitörüdür (Anjiyotensin dönüştürücü enzim-ADE). Dönüştürücü enzim ya da kinaz, anjiyotensin I'i vazokonstriktör anjiyotensin II'ye çevirirken bir yandan da vazodilatör bradikininin inaktif bir heptapeptide degradasyonununa sebep olanbirekzopeptidazdır.ADEinhibisyonu, plazmadaki anjiyotensin

II'nin azalmasına neden olarak, plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salıverilmesi üzerindeki negatif geribeslemeyi inhibe ederek) ve aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikinini etkisizleştirdiği için, ADE inhibisyonu aynı zamanda dolaşım ve lokal kallikrein- kinin sistemlerinin aktivitelerinde de (ve dolayısıyla prostaglandin aktivitesinde) artışa sebep olur. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin kan basıncı düşürücü etkisine yardımcı olması ve bazı yan etkilerinden (örn. öksürük) kısmen sorumlu olması muhtemeldir.

Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat aracılığıyla etki gösterir. Diğer metabolitler in vitro

olarak ADE aktivitesinde inhibisyon sergilemez.

Amlodipin:

Amlodipin dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonlarının hücre membranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektorisi giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarak belirlenmemiştir ancak amlodipin toplam iskemik yükü iki yoldan azaltır:

Amlodipin periferik arteryolleri genişleterek kalbin karşı karşıya olduğu total periferik rezistansı (ard yükü) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığından kalbin yükünün hafifletilmesi miyokardiyal enerji tüketimini ve oksijen ihtiyacını azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Perindopril ve amlodipinin COVERAM'dan emilim hızı ve miktarı, ayrı ayrı tablet formülasyonlarından emilim hızı ve miktarlarından anlamlı olarak farklı değildir.

Perindopril:

Emilim:

Oral yolla kullanımın ardından, perindoprilin emilimi hızlıdır ve doruk konsantrasyona 1 saat içinde ulaşılır. Perindopril'in plazma yarı-ömrü 1 saattir.

Dağılım:

Serbest perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine,

özellikle ADE' lere bağlanma oranı %20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindoprilin %27'si kan dolaşımında aktif metaboliti olan perindoprilata çevrilir. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril, tümü inaktif olan 5 metabolit daha oluşturur. Perindoprilatın doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saatte ulaşılır.

Gıda tüketimi perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla biyoyararlanımı azaltır. Bu nedenle perindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrar ile atılır ve serbest bölümün terminal yarı ömrü yaklaşık 17 saattir, kararlı duruma 4 gün içinde ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindoprilin dozu ile plazma maruziyeti arasında doğrusal bir ilişki olduğu kanıtlanmıştır.

Amlodipin:

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 - 12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 – 80 arasında hesaplanmıştır.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 l/kg'dır. İn vitro çalışmalar amlodipinin plazma proteinlerine bağlanma oranının yaklaşık % 97,5 olduğunu göstermiştir.

Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik popülasyon (18 yaş altı):

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir.

Yaşlılarda tedaviye başlama ve doz artışı böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak dikkatli yapılmalıdır. Perindoprilatın eliminasyonu yaşlılarda azalır. Doz artırımından önce böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Bu nedenle, olağan tıbbi takip kreatinin ve potasyum seviyelerinin izlenmesini içerir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak ile 60 ml/dak arasında) önerilen başlangıç dozu gün aşırı COVERAM 3,5mg/2,5 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2). Amlodipinin farmakokinetiği böbrek fonksiyon bozukluğundan anlamlı olarak etkilenmez. Amlodipin diyalize edilemez.

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır. Bu nedenle, olağan tıbbi takip kreatinin ve potasyum seviyelerinin izlenmesini içerir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Karaciğer hastalarında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına ilişkin çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi, yarılanma ömründe uzama ve EAA'da yaklaşık %40-60 artışla sonuçlanacak şekilde azalmıştır.

Perindoprilatın diyaliz klerensi 70 ml/dak'dır. Siroz hastalarında perindopril kinetiği değişir: ana molekülün hepatik klerensi yarıya düşer. Bununla birlikte, oluşan perindoprilatın miktarı değişmez ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

:

Perindopril/Amlodipin:

Bir preklinik güvenlilik çalışması, sıçanlarda perindopril amlodipin kombinasyonunun iyi tolere edildiğini kanıtlamıştır. Sıçanlarda 13 haftalık oral toksisite çalışmasından elde edilen bulgular, perindopril-amlodipin ile ve her iki etkin maddenin tek başına kullanılması bakımından tutarlıydı. Bileşenlerin her biri ile ilişkili yeni bir toksisite veya toksisitenin şiddetinde bir artış meydana gelmemiştir.

Perindopril:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar) hedef organ böbrektir ve zarar tersine çevrilebilmektedir.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisiteye rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlar) embriyotoksisite veya teratojenisiteye rastlanmamıştır. Bununla birlikte, ADE inhibitörlerinin sınıf olarak, fetal ölümle sonuçlanan ve geç fetal gelişime neden olan advers etkileri ve kemirgenler ve tavşanlarda konjenital etkileri (renal lezyonlar ile doğum öncesi ve sonrası mortalitede artış gözlenmiştir) tetiklediği gösterilmiştir.

Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarında karsinojenisite görülmemiştir. Ne

erkek ne de dişi sıçanlarda fertilite bozulmamıştır.

Amlodipin:

Üreme toksikolojisi:

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısı süresi ve yavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Fertilitenin bozulması:

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg'ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazında insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısında azalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez, mutajenez:

İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'ın iki katı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenisite çalışmalarında ne gen ne de kromozom seviyelerinde ilaca bağlı etki saptanmamıştır.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.