4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COMBİCİD kullanımı aşağıdakiler ile sınırlandırılmalıdır:

beta-laktamaz üretimi yoluyla ampisiline karşı dirençli hale gelmiş olan patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde:

Erişkinlerde (geriyatrik hastalar dahil) tavsiye edilen toplam günlük doz her 12 saatte bir alınan

375-750 mg'dır.

Komplikasyonsuz gonore tedavisinde sultamisilin 2,25 g'lık (6 tane 375 mg tablet) tek doz halinde verilir. Sulbaktam ve ampisilinin daha uzun süre etkin plazma konsantrasyonlarını korumak amacıyla 1 g probenesid ile beraber uygulanmalıdır.

Şüpheli sifiliz lezyonu olan gonoreli hastalarda sultamisilin tedavisinden önce karanlık saha muayenesi yapılmalı ve en az 4 ay süreyle her ay serolojik testler yapılmalıdır.

Hem erişkinlerde ve hem de çocuklarda tedavi, genellikle pireksi ve diğer enfeksiyon belirtilerinin kaybolmasından 48 saat sonraya kadar devam ettirilir. Tedavi normal olarak 5 ila 14 gün süreyle uygulanır fakat gerekirse tedavi süresi uzatılabilir.

Ateşli romatizmayı veya glomerülonefriti önlemek amacıyla A grubu beta-hemolitik streptokoklara bağlı enfeksiyonun tedavisine en az 10 gün süreyle devam edilmesi tavsiye olunur.

Çocuklarda:

30 kg'ın altındaki çocuklar için önerilen günlük doz 2,3 ya da 4 doza bölünmüş şekilde (her 12,8 veya 6 saatte bir) 50 mg/kg/gündür. 30 kg ve üstündeki çocuklar için günlük önerilen doz erişkin dozu ile aynıdır (her 12 saatte 375-750 mg).

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi ≤30 mL/dak.) sulbaktam ve ampisilinin eliminasyon kinetiği birbirine benzer şekilde etkilenmekte ve birinin diğerine plazma oranları değişmeden kalmaktadır. Böbrek yetmezliğinde sultamisilin doz aralığı, genel ampisilin uygulamasında olduğu gibi, uzatılır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda COMBİCİD dozu vücut ağırlığına ve enfeksiyonun şiddetine göre belirlenir (bkz.

bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları yeterli düzeyde ise dozaj ayarlaması erişkin dozu ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Sultimisiline, diğer penisilinlere veya formülasyonda yer alan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sultamisilin dahil olmak üzere, penisilin tedavisi yapılan hastalarda ciddi, hatta bazen fatal aşırı duyarlılık (ve anafilaktik) reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar daha ziyade geçmişinde penisilin ve/veya diğer alerjenlere aşırı duyarlılığı olan kişilerde meydana gelir. Penisiline karşı aşırı duyarlılık hikayesi olan kişiler sefalosporinlerle tedavi edildiğinde şiddetli reaksiyonlar meydana geldiği bildirilmiştir. Bir penisilin tedavisinden önce, geçmişte penisilin, sefalosporin ve diğer alerjenlere duyarlılık reaksiyonları olup olmadığı dikkatle soruşturulmalıdır. Eğer alerjik bir reaksiyon meydana gelirse, ilaç kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Ciddi, anafilaktik reaksiyonlar adrenalin ile hemen acil tedavi gerektirir. Oksijen, intravenöz steroidler ve entübasyon dahil solunum yollarına müdahale gerekli olduğu şekilde uygulanmalıdır.

Örneğin toksik epidermal nekroliz (TEN), Stevens-Johnson Sendromu (SJS), eksfoliyatif dermatit ve eritema multiforme gibi şiddetli deri reaksiyonları ampisilin/sulbaktam ile tedavi gören hastalarda bildirilmiştir. Şiddetli bir deri reaksiyonu yaşayan hastalar derhal doktorları ile temas kurmalıdır. COMBİCİD terapisi derhal kesilmeli ve uygun bir tedavi başlatılmalıdır. (bkz. bölüm 4.8).

Her antibiyotik preparatında olduğu gibi, mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmaların aşırı üreme belirtileri için devamlı gözlem gereklidir. Süperenfeksiyon olduğunda, ilaç kesilmeli ve/veya uygun tedavi uygulanmalıdır.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD), sultamisilin dahil neredeyse tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolite kadar değişkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, kolonun normal florasını değiştirerek C. difficile'nin çoğalmasını sağlar.

C. difficile, CDAD'ya neden olan A ve B toksinleri üretir. Bu enfeksiyonlar antimikrobiyal tedaviye refrakter olabileceğinden ve kolektomi gerekebileceğinden, C. difficile'nin hipertoksin üreten türleri morbidite ve mortalitede artışa neden olur. CDAD, antibiyotik kullanımını takiben diyare görülen tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Sarılık ile kolestatik hepatit de dahil farmasötikler tarafından indüklenen karaciğer hasarı ampisilin/sulbaktam kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar, karaciğer hastalığı belirtileri ve semptomlarının gelişmesi halinde doktorlarına danışmaları konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Enfeksiyöz mononükleoz viral kaynaklı olduğundan, tedavide ampisilin kullanılmamalıdır. Ampisilin alan mononükleozlu hastaların büyük bir çoğunluğunda deri döküntüsü görülür.

Uzun süreli tedavilerde, renal, hepatik ve hematopoietik sistemler dahil olmak üzere organ sistem disfonksiyonu yönünden periyodik kontroller önerilir.

Sulbaktam ve ampisilinin oral uygulamadan sonra başlıca itrah yolu idrar vasıtasıyladır. Yeni doğanlarda renal fonksiyon tam oluşmadığı için, sultamisilin kullanırken bu durum göz önünde tutulmalıdır.

COMBİCİD laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği

ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Allopurinol:

Ampisilin ve allopurinolün birlikte kullanımı, hastalarda deri döküntüsü görülme sıklığını, yalnız ampisilin alan hastalara göre, önemli derecede artırır.

Antikoagülanlar:

Penisilinler, pıhtılaşma testleri ve trombosit agregasyonu üzerine etki edebilirler. Bu etkiler

antikoagülanlar ile artabilir.

Bakteriostatik ilaçlar (kloramfenikol, eritromisin, sülfonamidler, tetrasiklinler):

Bakteriostatik ilaçlar penisilinlerin bakterisid etkisi ile etkileşebilirler; birlikte tedaviden kaçınmak en iyisidir.

Östrojen içeren oral kontraseptifler:

Ampisilin kullanan kadınlarda, oral kontraseptiflerin etkinliğinin azalmasına dair vakalar bildirilmiştir. Bunlar beklenmeyen gebelikle sonuçlanmıştır. Aradaki ilişki zayıf olmasına rağmen, ampisilin kullanımı sırasında hastalara alternatif veya ilave bir kontraseptif yöntem seçeneği sağlanmalıdır.

Metotreksat:

Penisilinlerle birlikte kullanım, metotreksat klerensinde azalma ve buna karşılık olarak metotreksat toksisitesinde artış ile sonuçlanmıştır. Hastalar yakından izlenmelidir. Kalsiyum folinat dozunun artırılması veya daha uzun dönem boyunca uygulanması gerekebilir.

Non steroidal antiinflamatuvar İlaçlar (asetilsalisilik asit, indometazin ve fenilbutazon): Penisilinin yarılanma ömründeki artış ile gösterildiği gibi asetilsalisilik asit, indometazin ve fenilbutazon penisilinlerin eliminasyonunu uzatabilir.

Probenesid:

Birlikte kullanıldığında, probenesid, ampisilin ve sulbaktamın renal tübüler sekresyonunu azaltır; bu etki serum konsantrasyonlarının artması ve uzaması, eliminasyon yarı ömrünün uzaması ve toksisite riskinde artış ile sonuçlanır.

Laboratuvar Test Etkileşmeleri:

Benedict, Fehling reaktifleri ve ClinitestTM kullanılarak yapılan idrar analizlerinde yalancı pozitif glikozüri gözlenebilir. Ampisilinin hamile kadınlara verilmesini takiben, total konjuge östriol, östriol – glukuronid, konjuge östron ve östradiol plazma konsantrasyonlarında geçici bir düşüş kaydedilmiştir. Bu etki aynı zamanda intramüsküler veya intravenöz yoldan uygulanan sulbaktam sodyum / ampisilin sodyum IM/IV ile de meydana gelebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Sulbaktam ve ampisilin plasenta bariyerini aşar. Ancak, insan gebeliğinde kullanım açısından güvenlilik belirlenmemiştir. Gebelikte sulbaktam maruziyetine dair klinik veriler sınırlı

olduğundan, önlem olarak gebelik esnasında COMBICID kullanımından kaçınılması tercih edilmelidir. Bu yüzden, sultamisilin sadece potansiyel yarar, potansiyel riskten fazla ise gebelik esnasında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Anne sütünde düşük konsantrasyonlarda sulbaktam ve ampisilin bulunur. Emziren annelerin sultamisilin kullanımı; bebeklerinde, sensitizasyon, diyare, kandidiyaz ve cilt döküntüsüne sebep olabilir. Bu yüzden COMBİCİD'in emzirme sırasında kullanımı önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Yapılan hayvan üreme çalışmalarında sultamisilin nedeniyle fertilite bozukluğu veya fetüste

zarar olduğuna dair bir kanıt ortaya çıkmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sultamisilin kullanımının ardından sersemlik hissi oluşabileceğinden dikkatli olunması tavsiye

edilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda, yetişkinlerde sultamisilin ile yapılan çok dozlu terapötik çalışmalarda

görülen tüm advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir.

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (≤1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Kandidiyaz

Bilinmiyor: Psödomembranöz kolit, patojen direnci

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Pansitopeni, pıhtılaşma zamanında artış, trombositopeni, agranülositoz, lökopeni, nötropeni, hemolitik anemi, anemi, eozinofili, trombositopenik purpura1

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik şok dahil anafilaktoid reaksiyonlar, anafilaktoid şok ve anafilaktoid reaksiyonlar, Kounis sendromu*, hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Seyrek: Nöbetler1

Bilinmiyor: Nörotoksisite, somnolans, sedasyon

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Alerjik vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, mide bulantısı, kusma, karın ağrısı Yaygın olmayan: Melena, stomatit1, glosit1

Seyrek: Enterokolit

Bilinmiyor: Hemorojik enterokolit, ağız kuruluğu, epigastralji, disguzi, mide gazı, hazımsızlık, dilin renginde değişiklikler

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hiperbilirubinemi1 sarılık, anormal karaciğer fonksiyonu (bkz. bölüm 4.4),

kolestatik hepatit, kolestazis

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, pruritis Yaygın olmayan: Dermatit

Bilinmiyor: Deri reaksiyonları, ürtiker, eritem, anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz (TEN), Stevens-Johnson sendromu (SJS), eritema multiforme (bkz. bölüm 4.4), akut jeneralize eksantematöz püstüloz1, eksfoliyatif dermatit (bkz. bölüm 4.4)

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Tübülointerstisyel nefrit1

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, rahatsızlık

Bilinmiyor: Mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı (bkz. ölüm 4.4),

trombosit agregasyonunda değişiklikleri1

1“italik� olarak belirtilen yan etkiler ampisilin ve/veya sulbaktam/ampisilinin IM/IV

uygulaması ile ilişkilidir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı:

* Pazarlama sonrası dönemde Kounis sendromu vakaları (miyokard infarktüsü ile birlikte veya

tek başına akut miyokard iskemi belirtileri ile ilişkili alerjik reaksiyon) bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sulbaktam sodyum ve ampisilin sodyumun insanlarda akut toksisitesi üzerine sınırlı bilgi mevcuttur. İlacın aşırı doz kullanımı, temel olarak ilaç ile ilgili yan etkilerden daha yoğun veya bunların uzantısı olan belirtiler meydana getirebilir. Î’-Laktam antibiyotiklerin BOS'da yüksek konsantrasyonda bulunmasının, nöbet dahil olmak üzere nörolojik etkilere yol açabileceği gerçeği göz önünde tutulmalıdır. Nöbet görülmesi halinde diazepam ile sedasyon önerilmektedir. Hemodiyaliz sultamisilinin atılımını hızlandırabilir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.