CLOTINAB 10 mg/5 Ml I.v. Enjeksiyon için Çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antirombotik ajanlar (Trombosit Agregasyon İnhibitörleri)

ATC kodu: B01AC13

Absiksimab adhezyon reseptörlerinden integrin ailesi üyesi olan ve trombosit agregasyonunda rol oynayan majör yüzey reseptör olan intakt trombosit GPIIb/IIIa reseptörüne bağlanır.
Absiksimab, fıbrinojen, von Willebrand faktörü ve diğer adezif moleküllerin aktive edilmiş trombositler üzerindeki GPIIb/IIIa reseptör bölgelerine yapışmalarını engelleyerek, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Absiksimab’ın etki mekanizmasının, GPIlb/lIIa’nm bağlanma bölgesi olan RGD (aıjinin-glisin-aspartik asit) ile doğrudan etkileşimden daha çok, sterik engeller ve/veya büyük moleküllerin reseptörlere ulaşmasını engelleyen konformasyonel etkiler olduğu düşünülmektedir.

Absiksimab, avP3 integrin olarak da bilinen benzer afıniteli vitronektin reseptörlerine bağlanır.
Vitronektin reseptörleri trombositlerin prokoagülan özelliklerine, vasküler endotelyal hücreleri ve düz kas hücrelerinin proliferatif özelliklerine aracılık ederler. Melanom hücrelerinden türevlenen model hücre serilerinin kullanıldığı in vitro çalışmalarda, absiksimab, hücre adezyonu da dahil olmak üzere, av|33 integrinlerinin aracılık ettiği etkilerini bloke etmiştir (ICso=0.34 mcg/mL). Absiksimab in vitro konsantrasyonlarda >% 80 GPIIb/IIIa reseptör blokajı sağlar. Bu oran in vivo terapötik oranlarından yüksek olup, absiksimab, trombosit aktivasyonunu takip eden trombin oluşumundaki yoğunlaşmayı, sadece GPIIb/IIIa’yı inhibe eden seçici komparatör antikorlardan çok daha etkin şekilde engellemektedir. In vitro verilerin, klinik etkinlik ile ilişkisi bilinmemektedir.

Absiksimab’m insanlardaki 0.15 mg/kg-0.30 mg/kg tek i.v. bolus doz i.v. uygulaması, adenozin difosfata (ADP) karşı gelişen ex vivo trombosit agregasyonu olarak veya kanama süresinin uzamasını olarak ölçülen hızlı bir doza bağımlı trombosit fonksiyon inhibisyonunu gerçekleştirdi. En yüksek dozda (0.25 ve 0.30 mg/kg) yapılan 2 saaat post enjeksiyonda, GPIIb/IIIa reseptörlerinin % 80’inden fazlası bloke edildi ve 20 mcM ADP’ye karşı gelişen trombosit agregasyonu hemen hemen ortadan kalktı. Ortalama kanama süresi, yaklaşık 5 dakikalık bazal değer ile karşılaştırıldığında, her iki dozda da artarak 30 dakikanın üzerine çıkmıştır.

Absiksimab’ın insanlardaki, 12-96 saatlik periyotlar için 10 mcg/dk’lık sürekli infüzyonunun ardından yapılan 0.25 mg/kg tek bolus doz i.v. uygulaması, infüzyon süresince birçok hastada, desteklenmiş yüksek düzey GPIIb/IIIa reseptör blokajı (% 80) ve trombosit fonksiyonunun inhibisyonu (bazal değerin % 20’sinden daha az 5 mcM veya 20 mcM ADP’ye karşı gelişen ex vivo trombosit agregasyonu ve 30 dakikadan uzun kanama süresi) oluşturmuştur. Vücut ağırlığına göre ayarlanmış infüzyon dozu (0.125 mcg/kg/dk’dan, en fazla 10 mcg/dk’ya kadar), 80 kg’m üzerindeki hastalara uygulandığında da benzer sonuçlar gözlenmiştir. 24 saat süreyle uygulanan 5 mcg/dk’lık sürekli infüzyonun ardından 0.25 mg/kg bolus absiksimab alan hastalarda görülen sonuçlar, benzer başlangıç reseptörü blokajı ve trombosit agregasyonu inhibisyonu göstermiş, ancak bu yanıt infüzyon periyodu süresince devam etmemiştir.

GPIIb/IIIa reseptör blokajının düşük düzeyleri, infüzyonun kesilmesinin ardından 10 günden fazla bir süre için sürer. Absiksimab infüzyonu kesildikten sonra trombosit fonksiyonları giderek normale dönmüştür. Kanama süresi, 20 hastanın 15’inde (% 75) infüzyonun sonundan itibaren 12 saat, 20 hastanın 18’inde ise 24 saat içinde 12 dakikaya dönmüştür. 5 mcM ADP’ye karşı ex vivo trombosit agregasyonu; infüzyon kesildikten sonra 32 hastanın 1 Tinde (% 34) 24 saat içinde, 32 hastanın 23’ünde (% 72) ise 48 saat içinde bazal değerin % 50’sine dönüş yapmıştır. 20 mcM ADP’ye karşı ex vivo trombosit agregasyonu infüzyon kesildikten sonra 32 hastanın 20’sinde (% 62) 24 saat içinde, 32 hastanın 28’inde (% 88) ise 48 saat içinde bazal değerin % 50’sine geri dönmüştür.

0.25 mg/kg bolus ve 0.125 mcg/kg/dk absiksimab infüzyonunu takiben gerçekleşen absiksimab aracılı trombosit inhibisyonu hamlesi oldukça hızlı olup, trombosit agregasyonu, tedavinin başlamasından sonraki 10 dakika içerisinde, 10 hastanın 8’inde, bazal değerin % 20’sinden daha aza düşmüştür.

KLİNİK ÇALIŞMALAR:

Perkütan koroner müdahale (PKM) uygulanmış hastalarda absiksimab’ ın etkisinin araştırıldığı 4 adet faz 3 klinik çalışması yapılmıştır:

-Koroner damar tedavisi sırasında ani damar tıkanması açısından yüksek riskli hastalarda yapılan çalışma (EPIC),

-Daha geniş bir hasta grubunda yapılan çalışma (EPİLOG),

-Geleneksel tedaviye cevap vermeyen kararsız anjina hastalarında yapılan çalışma (CAPTURE),

-Geleneksel anjiyoplasti/aterektomi ya da primer stent implantasyonuna uygun hastalarda yapılan çalışma (EPİLOG Stent, EPISTENT).

Perkütan müdahale; balon anjiyoplasti, aterektomi ve stent yerleştirilmesini içerir.
Kontrendike olmadığı durumlarda, tüm çalışmalarda heparin rejimi farklı şekillerde uygulanmış olup, ayrıca planlanan prosedürden 2 saat önce ve günde 1 adet olmak üzere oral yoldan aspirin (325 mg) kullanılmıştır.

EPIC çalışması, koroner damar tedavisinde ani damar tıkanması açısından yüksek riskli, perkütan transluminal koroner anjiyoplasti veya aterektomi geçirmiş hastalarda absiksimab kullanımının incelendiği çok merkezli, çift kör ve plasebo kontrollü bir çalışmadır. Çalışmada hastalar 3 tedavi grubuna ayrılmıştır; 1) Absiksimab bolus + 12 saat süreli infüzyon, 2) Absiksimab bolus + plasebo infüzyonu, 3) Plasebo bolus + infüzyon. Tüm hastalara aynı zamanda heparin (12 saatlik infüzyondan sonra uygulanan 10.000-12000 I.U. bolus) uygulanmıştır.

Temel sonuç; ölüm, miyokart enfarktüsü (MI) veya randomizasyonun ilk 30 günü içinde tekrarlayan iskemi için acil müdahalenin kompozitidir. Absiksimab bolus+infüzyon kullanımında bu vakaların sayıları ilk 48 saatte oldukça azalmış olup, bu yararlı durum 30 gün, 6 ay ve 3 yıl boyunca sürmüştür.

EPİLOG çalışması, PKM geçirmiş daha geniş bir hasta kitlesinde (EPIC çalışmasındaki yüksek risk kriterlerinden olan kararsız anjinalı veya miyokart enfarktüslü hastalar hariç) absiksimab etkinliğinin araştırıldığı randomize, çok merkezli, çift kör ve plasebo kontrollü bir çalışmadır. Çalışma prosedürleri, erken femoral arteryel kılıf çekilmesi işleminden sonra heparinin kesilmesini ve uygulama bölgesinin özenli bakımını önermektedir (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri). EPİLOG çalışması absiksimab+standart doz heparin, absiksimab+düşük doz heparin ve plasebo+standart doz heparin uygulamalarının karşılaştırıldığı 3 dallı bir çalışmadır. Absiksimab ve heparin infüzyonları tüm dallarda vücut ağırlığına göre ayarlanmıştır. Absiksimab bolus+sürekli infüzyon rejimi, 12 saat süreyle 0.125 mcg/kg/dk (maksimum 10 mcg/dk’ya kadar) absiksimab infüzyonunu takiben 0.25 mg/kg bolusu içermektedir. Heparin rejimi ise, standart doz heparin (başlangıç olarak 100 I.U/kg bolus, hedef ACT 300 sn) veya düşük doz heparin (başlangıç olarak 70 I.U/kg bolus, hedef ACT 200 sn) uygulamasını içerir.

EPİLOG çalışmasının temel sonucu, ölüm veya PKM’den sonraki 30 gün içerisinde görülen miyokart enfarktüsünün kompozitidir. Ölüm, miyokart enfarktüsü ve acil müdahalenin kompoziti, önemli ikincil sonuçtur. Absiksimab tedavi grubundaki sonuç vakalar ilk 48 saatte genellikle azalmış ve bu yararlılık 30 gün, 6 ay ve 1 yıl boyunca sürmüştür. 30 günde görülen sonuç (Kaplan-Meier) vaka oranları Tablo- 1 ’de gösterilmiştir.

Tablo-l

30 GÜNDE GÖRÜLEN SONUÇ VAKA ORANI - EPİLOG ÇALIŞMASI

(akut miyokart enfarktüsü olmaksızın)

a. İlk 30 günde birden fazla vaka yaşamış , sadece bir kez sayılan hastalar

b.En ciddi komponent altında (ölüm > akut MI > acil müdahale) sadece bir kez sayılan hastalar

6 aylık izleme vizitinde; ölüm, MI ve tekrarlayan acil veya acil olmayan müdahale oranı, absiksimab tedavi dallarında, plasebo’dan (% 25.8) daha düşüktür (standart doz heparin uygulamasında bu oran % 22.3, düşük doz heparin uygulamasında ise oran % 22.8’dir).
Ölüm, MI ve acil müdahale oranı, esasen, absiksimab tedavi dallarında (standart doz heparin uygulamasında oran % 8.3, düşük doz heparin uygulamasında oran % 8.4) plasebo’dan (% 14.7) daha düşüktür. Bu tedavinin etkileri, bir yıllık izleme vizitinde ısrarla devam etmiştir.
Sonuç vaka olaylardaki orantısal düşmeler, koroner müdahale kullanılan yöntem (balon anjiyoplastisi, aterektomi, stent uygulaması) ne olursa olsun benzerdir. Amerikan Kardiyoloji Enstitüsü/Amerikan Kalp Demeği klinik/morfolojik kriterleri kullanılarak yapılan risk değerlendirmesinde, geniş dahili gözlemci değişkenliğine sahipti. Bu nedenle, düşük riskteki alt grup, etkinlik değerlendirilmesi için tekrarlanabilir olarak tanımlanamamıştır.

EPISTENT çalışması, PKM geçirmiş hastalarda 3 farklı tedavi stratejisinin değerlendirildiği çok merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu 3 farklı tedavi stratejisi; absiksimab+düşük doz heparin ile uygulanan geleneksel PTCA, absiksimab+düşük doz heparin ile uygulanan primer intrakoroner stent implantasyonu ve plasebo+standart doz heparin ile uygulanan primer intrakoroner stent implantasyonu’dur. Tüm çalışmalarda heparin dozu vücut ağırlığına göre ayarlanmıştır. Stent uygulanan hastaların % 90’ından fazlasında JJIS Palmaz-Schatz stent kullanılmıştır. İki stent kolu, çalışma ajanı (absiksimab veya plasebo) ve heparin dozu ile ilgili olarak maskelenmiş olup, absiksimablı PKM kolu açık etiketlidir. Absiksimab bolus+sürekli infüzyon dozu ile standart doz ve düşük doz heparin uygulaması EPİLOG deneyinde kullanılan ile aynıdır. Tüm hastalar şayet verildiyse, çalışma ajanından önce aspirin, tiklopidin almışlardır. Erken kılıf çekilmesi için önemli önerileri içeren hasta ve erişim bölgesi yönetim kılavuzları EPİLOG çalışmasındaki ile aynıdır.

PKM’den sonraki ilk 30 gün içindeki ölüm, MI ve acil müdahale (tekrarlayan PKM veya CABG) kompoziti üzerinde, her iki absiksimab kollarındaki (örneğin; stentli ve stentsiz) yarar, tek başına stent uygulaması ile karşılaştırılmıştır. 30 gün içinde gözlenen (Kaplan-Meier) sonuç vaka oranları Tablo-2’de gösterilmiştir.

Tablo-2

30 GÜNDEKİ PRİMER SON NOKTA VAKA ORANI-EPISTENT ÇALIŞMASI

hayatta kalanlara acil müdahale

a İlk 30 günde birden fazla vaka görülen hasta sayısı, b En ciddi olayların görüldüğü hasta sayısı (ölüm > akut MI > acil müdahale).

Bu fayda 6 ay boyunca devam etmiştir. Plasebo/stent grubundaki hastaların % 12.1 ’i ölüm, MI ve acil revaskülarizasyon yaşamışlardır. Absiksimab/stent (plasebo/stente karşı p<0.001) grubundaki oran % 6.4, Absiksimab/PTCA grubundaki (plasebo/stente karşı p<0.051) oran ise % 9.2’dir. Plasebo/stent grubu ile karşılaştırılan Absiksimab/stent grubunda, 6 ayda ölüm, MI ya da tekrarlayan müdahale (acil veya değil) kompozitinde bir düşüş gözlenmiştir (% 20.4’ye karşı % 15.4, p=0.006). Bu olayların oranı Abciximab/PTCA ve plasebo/stent grubunda benzerdir (% 20.4’e karşı % 22.4, p=0.467).

CAPTURE çalışması; geleneksel tıbbi tedaviye cevap vermeyen kararsız anjina hastalarında Absiksimab’ın kullanıldığı randomize, çift kör, çok merkezli bir çalışmadır. CAPTURE çalışmasında, PKM’den önce 18-24 saat plasebo-Absiksimab uygulanmış ve müdahelenin tamamlanmasından sonraki 1 saate kadar devam etmiştir.

Çalışmada hastalar; geleneksel tıbbi tedaviye cevap vermeyen kararsız anjina hastaları, yatak istirahatine rağmen en az bir miyokardiyal iskemi episodu olan ve en az 2 saat i.v. heparin terapisi ve oral ya da i.v. nitrat terapisi alan hastalar olarak ayrılmıştır. CAPTURE çalışmasında bu hastaların, anjiyogram izleme süresince değerleri kaydedilmiş, PKM’den kaynaklanan koroner lezyona sahip olup olmadıkları tespit edilmiştir. Hastalar bolus olarak ve i.v. infüzyon şeklinde 18-24 saat süresince plasebo ve Absiksimab almışlardır. İnfüzyon dönemi sonunda müdahale gerçekleştirilmiştir. Absiksimab ve plasebo infüzyonu, müdahaleyi takiben bir saat kesilmiştir. Hastalar PKM’den önce 18-24 saatlik Absiksimab infüzyonu süresince i.v. heparin ve oral ya da i.v. nitratlarla tedavi edilmiştir.

Absiksimab dozu, 10 mcg/dk’lık sürekli infüzyonu takiben 0.25 mg/kg bolus şeklindedir.
CAPTURE çalışmasında, müdahale süresince sadece ağırlığa göre ayarlanmış standart heparin dozu kullanılmış, ancak daha düşük heparin dozunun etkisi incelenmemiş ve arteryel kılıflar yaklaşık 40 saat içinde çekilmiştir. CAPTURE çalışmasında PKM’nin ilk 30 gününde gözlenen primer sonuçlar; ölüm, MI ve acil müdahaledir. 30 günlük (Kaplan-Meier) primer sonuç oranı Tablo-3’te gösterilmektedir.

Tablo-3

30 GÜNDEKİ PRİMER SON NOKTA VAKA ORANI-CAPTURE ÇALIŞMASI

Plasebo (n=635) Absiksimab (n=794)

Hasta Sayısı (%)

Ölüm, MI ya da acil girişima Plaseboya karşı p-değeri Kompozit sonuçların komponentlerib Ölüm

71 (11.3%) 0.012

6(1.0%) 24 (3.8%)

101 (15.9%)

8(1.3%) 49 (7.7%)

Hayatta kalanlarda miyokart enfarktüsü

41 (6.6%)

Akut miyokart enfarktüsü olmaksızın hayatta kalanlara acil müdahale

44 (6.9%)

a İlk 30 günde birden fazla vaka görülen hasta sayısı. Acil müdahaleler, aort içi balon pompası kullanımı veya herhangi bir planlanmamış CABG, acil patensi için herhangi bir stent yerleştirilmesine ek olarak, planlı bir müdahaleden sonra planlanmamış PKM’yi içerir.

b.En ciddi komponent altında (ölüm > akut MI > acil müdahale) sadece bir kez sayılan hastalar.

CAPTURE çalışmasındaki 30 günlük sonuçlar, miyokart enfarktüsü ve kompozit sonuçların acil müdahale komponentleri üzerindeki etkilerinin daha büyük olması ile birlikte, diğer 3 çalışmanın sonuçları ile benzerdir. İkincil sonuçlar PKM’den önceki dönem için ayrıca analiz edilmiş olup, bu dönem, müdahalenin başlangıcından itibaren 30 gündür. Müdahale sonrası süreçte Ml’da önemli farklılıklar gözlenmiştir. MI oranı plasebo ile karşılaştırıldığında, Absiksimab grubunda daha düşüktür (Absiksimab % 3.6, plasebo % 6.1). Ayrıca PKM’den önce de Ml’da düşüş gözlenmiştir (Absiksimab % 0.6, plasebo % 2.0). Müdahale öncesi süreçte acil müdahale insidansında Absiksimab kaynaklı düşüş gözlenmiştir. Her iki süreçte de mortalite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Takip eden 6 ayda ölüm, MI ve tekrarlayan müdahale olayları (acil veya acil olmayan) açısından Absiksimab ve plasebo grupları arasında önemli bir fark yoktur (Absiksimab % 31.0, plasebo % 30.8, p=0.77).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İntravenöz bolus uygulamayı takiben, absiksimab’m serbest plazma konsantrasyonunun, başlangıç yanlanma ömrü 10 dakikadan azdır; ikinci faz yarılanma ömrü ise yaklaşık 30 dakikadır. Bu durumun trombosit GPIIb/IIIa reseptörlerine hızlı bağlanmadan kaynaklanması olasıdır. 10 mcg/dk (ya da 0.125 mcg/kg/dk’dan, en fazla 10 mcg/dk’ya kadar ağırlığa göre ayarlanmış infüzyon) sürekli infüzyon uygulamasını takiben, absiksimab’ın 0.25 mg/kg i.v.
bolus doz uygulaması, infüzyon süresince göreceli olarak sabit bir plazma konsantrasyonu sağlar. Absiksimab, sirkülasyonda 15 gün, trombosit bağlama durumunda ise daha fazla kalmasına rağmen, trombosit fonksiyonu çoğu zaman 48 saat içerisinde eski haline gelir.

Dağılım:

Bolus olarak uygulandığında trombosit reseptörlerine hızla bağlanır.

Bivotransformasyon:

Absiksimab’ın metabolizması ve klirens hızına ilişkin bilgiler mevcut değildir.

Eliminasyon:

İnfüzyon periyodunun sonunda, serbest plazma konsantrasyonları yaklaşık 6 saat için hızlı bir şekilde, sonra daha yavaş bir hızda düşer.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CLOTINAB ile yapılan toksikolojik çalışmalarda doz sınırlaması ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir.

CLOTINAB’ın in vitro ve in vivo çalışmalardan alman verilere göre genotoksik olmadığı düşünülmektedir.

CLOTINAB ile sıçanlara uygulanan 24.3 mg/kg tek i.v. doz ile yapılan çalışmalarda ölüme neden olmamış veya toksisite belirtileri göstermemiştir.

CLOTINAB, birbirini takip eden 4 hafta boyunca, haftada bir kez 1.0 mg/kg Absiksimab alan sinomolgus maymunlarında doz sınırlaması veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.