CLONEX 100 mg 50 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antipsikotik ajan ATC Kodu: N05AH02

CLONEX klasik antipsikotiklerden farklı bir antipsikotik ajan olarak gösterilmiştir.

Farmakolojik deneylerde katalepsiye neden olmadığı veya apomorfin ya da amfetaminden kaynaklanan stereotip davranışları önlemediği gösterilmiştir. Klozapin, D1, D2, D3 ve D5 reseptörleri üzerinde zayıf, D4 reseptörü üzerinde de kuvvetli dopamin reseptör bloke edici aktivite gösterirken, güçlü anti-alfa-adrenerjik, antikolinerjik, antihistaminik ve aktivasyon inhibe edici etkilere sahiptir. Ayrıca antiserotoninerjik etkisinin de bulunduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

CLONEX klinik olarak, diğer ilaç tedavilerine dirençli şizofreni hastalarında hızlı ve belirgin sedasyona neden olur ve antipsikotik etki gösterir. Böyle vakalarda CLONEX, temel olarak kısa dönemli çalışmalarda, hem pozitif hem de negatif şizofrenik semptomları azaltmada etkin olmuştur. 12 ay süreyle tedavi edilen, tedaviye dirençli 319 hasta ile gerçekleştirilen açık bir klinik çalışmada, tedavinin ilk bir haftasında hastaların %37'sinde ve 12 ay sonu itibariyle hastaların %44'ünde daha klinik olarak anlamlı düzelme gözlenmiştir. Düzelme, Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği Skorunda başlangıca göre yaklaşık %20 azalma şeklinde tanımlanmıştır.

Buna ek olarak, bilişsel işlevin bazı boyutlarında düzelme de tariflenmiştir.

Klasik antipsikotiklere oranla CLONEX, akut distoni, tardiv diskinezi, parkinsona benzer yan etkiler ve akatizi gibi majör ekstrapiramidal semptomlara daha az yol açar. Klasik antipsikotiklerin aksine CLONEX, prolaktin seviyesini az yükseltir veya hiç yükseltmez; böylece jinekomasti, amenore, galaktore ve impotans gibi advers etkilerden kaçınılmış olunur.

CLONEX tedavisinin neden olduğu potansiyel yan etkiler olan granülositopeni ve agranülositoz, sırasıyla %3 ve %0,7 sıklığında görülür.

Bu risk göz önünde bulundurularak, CLONEX kullanımı, tedaviye dirençli hastalarla veya

psikozlu Parkinson hastalarında diğer tedavi stratejileri ile başarısız olunduğu durumlarla ve düzenli hematolojik incelemelerin yapılamadığı hastalarla sınırlandırılmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral yoldan verilen CLONEX'in absorbsiyonu %90-%95'dir. Ne absorbsiyon hızı ne de süresinin gıdaların emilimi üzerine bir etkisi yoktur.

Klozapin %50 ila %60 mutlak biyoyararlanım ile sonuçlanan orta derecede bir ilk-geçiş metabolizmasına sahiptir.

Dağılım:

Kararlı kan konsantrasyonu durumunda günde iki kez verildiğinde en yüksek kan seviyesine ortalama 2,1 saatte ulaşılır (sınırları 0,4-4,2 saat) ve dağılım hacmi 1,6 L/kg'dır. Klozapin %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Klozapin atılımından önce hemen hemen tamamen metabolize olur. Ana metabolitlerinden sadece demetil metaboliti aktiftir. Bu metabolitin farmakolojik etkisi klozapine benzer, fakat daha zayıf ve kısa süreli etki gösterir. CLONEX, vücuttan atılmadan önce CYP1A2 ve CYP3A4 tarafından ve belirli bir ölçüde CYP2C19 ve CYP2D6 tarafından neredeyse tamamen metabolize edilir.

Eliminasyon:

Ortalama yarılanma ömrü 12 saat olup (sınırları 6-26 saat) eliminasyonu bifaziktir. 75 mg'lık tek dozdan sonra terminal dönemdeki yarılanma ömrü 7,9 saattir. En az 7 gün boyunca 75 mg/gün'lük dozların uygulanmasıyla kararlı duruma erişilir ve kararlı kan konsantrasyonu durumunda yarılanma ömrü 14,2 saattir.

İdrar ve feçeste sadece eser miktarda değişmeyen madde bulunmuştur. Verilen dozun yaklaşık

%50'si idrarla ve %30'u feçesle metabolize edilmiş halde atılır. Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Eğri altında kalan alan değerleri dozla doğru orantılıdır. Günde iki kez verilen 37,5-75 ve 150 mg'lık doz artırmalarının kararlı durumda plazma konsantrasyonu zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA), doruk ve minimum plazma konsantrasyonlarında dozla orantılı olan artışlara neden

olduğu gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emniyet, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel (üreme toksisitesi için Bkz. Bölüm 4.6) ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik veriler, insanlar üzerinde hiçbir zararı olmadığını göstermiştir.

Akut toksisite:

Farelerde, sıçanlarda ve kobaylarda yapılan akut toksisite çalışmalarında LD değerleri 190 ila 681 mg/kg vücut ağırlığı olarak belirlenmiştir. Köpeklerde oral LD yaklaşık 145 mg/kg olarak saptanmış olup; doz aşımı belirtileri kas seğirmeleri, saldırgan davranışlar ve kusmadır.

Mutajenite:

Klozapin ve/veya metabolitleri in vitro mutajenite testleri spektrumunda gen mutasyonları, kromozom sapmaları ve primer DNA hasarı için incelendiğinde, genotoksik potansiyelden yoksun oldukları saptanmıştır. In vivo çalışmalarda (farelerde yapılan kemik iliği mikronükleus testi) klastojenik aktivite gözlenmemiştir.

Karsinojenite:

Sprague-Dawley (CD) sıçanlarında 24 aylık bir diyette, günde maksimum tolere edilen günlük 35 mg/kg dozda klozapin verildiğinde karsinojenik potansiyel açığa çıkmamıştır. Keza, Charles River (CD) farelerinin 78 hafta boyunca beslendiği 2 çalışmada da tümore neden olan etkiler saptanmamıştır. İlk çalışmada sırasıyla erkeklere 64 mg/kg'ın üzerinde, dişilere ise 75 mg/kg'ın üzerinde oral doz verilmiştir. İkinci çalışmada her iki cinsiyet için saptanan günlük doz 61 mg/kg doz olmuştur.

Üreme toksisitesi:

Sıçanlar ya da tavşanlarda klozapinin embriyotoksik ya da teratojenik potansiyeli saptanmamıştır. Çiftleşme öncesi 70 gün boyunca tedavi edilen erkek sıçanlarda, üreme kapasitesinin etkilenmediği gözlenmiştir.

Çiftleşme öncesi oral klozapin tedavisi gören dişi sıçanlarda, üremenin ve elde edilen dölün pre- ve postnatal gelişiminin advers olarak etkilenmediği görülmüştür. Hamileliğin ilerleyen dönemlerinde ve laktasyon sırasında vücut ağırlığı başına 40 mg/kg'dan yüksek dozla tedavi edilen ebeveynlerin yavrularında hayatta kalma sürelerinde azalma görülmüş ve yavruların hiperaktif oldukları saptanmıştır. Bununla beraber sütten kesildikten sonra yavru gelişiminde

kalıcı etki saptanmamıştır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?