CLOKSAR 125 mg 56 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler ATC kodu: C02KX01

Etki mekanizması

Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ETA ve ETB) reseptörlerine bağlanır. Bosentan kalp atış hızını artırmaksızın hem pulmoner hem de sistemik vasküler direnci azaltır.

Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden bir tanesi olup aynı zamanda fibroz, hücre üremesi, kalp hipertrofisini ilerletir ve proinflamatuvardır. Bu etkiler endotelyum ve vasküler düz kas hücreleri içerisinde bulunan ETA ve ETB reseptörlerine bağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Doku ve plazmalarda bulunan ET-1 konsantrasyonları pulmoner arteriyel hipertansiyon, skleroderma, akut ve kronik kalp yetmezliği, miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyovasküler rahatsızlıklar ve bağ dokusu hastalıklarında artmaktadır ve bu ET-1’in bu hastalıklarda patojenik rol oynadığına işaret eder. Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve kalp yetmezliğinde, endotelin reseptör antagonizmasının bulunmaması durumunda yükselen ET -1

konsantrasyonları hastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir.

Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidlerin ETA ve ETb reseptörlerine bağlanmaları için yarışır, ancak ETA reseptörlerine karşı ETb reseptörlerinden biraz daha fazla afiniteye sahiptir. Bosentan özellikle ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz.

Etkililik:

Hayvan modelleri:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon hayvan modellerinde, bosentanın kronik oral alımı pulmoner vasküler direnci azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofıyi tersine çevirir. Pulmoner fıbroz hayvan modellerinde, bosentan akciğerlerdeki kollajen birikimini azaltır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği:

iki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma WHO fonksiyonel sınıf III-IV pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 32 (Çalışma AC-052-351) ve 213 (Çalışma AC-052-352, BREATHE-1) yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Günde iki kez 62.5 mg bosentan monohidrat film tablet alman 4 haftadan sonra, bu çalışmalarda idame doz olarak AC-052-351’de günde iki kez 125 mg ve AC-052-352’de ise günde iki kez 250 mg kullanılmıştır.

Bosentan 62.5 mg Film Tablet, hastaların antikoagülan kombinasyonları, vazodilatör (kalsiyum kanal blokerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin içeren ancak epoprostenol içermeyen mevcut tedavilerine ilave edilmiştir. Kontrol grubu, plaseboya ilaveten mevcut tedavi uygulanan gruptur.

Her çalışmanın primer sonlamm noktası ilk çalışma için 12 haftada ve ikinci çalışma için 16 haftada 6 dakika yürüme mesafesindeki değişikliktir. Her iki çalışmada da, bosentan monohidrat film tablet ile tedavi egzersiz kapasitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Yürüme mesafesinde plasebo ile doğrulanan artışlar tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında sırasıyla her çalışma için 76 metre (p=0.02; t-testi) ve 44 metre (p=0.0002; Mann-Whitney U testi) olmuştur. Günde iki kez 125 mg ve 250 mg alan iki grup arasındaki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildir ancak günde iki kez 250 mg İle tedavi gören grupta egzersiz kapasitesinde artış eğilimi görülmüştür. Yürüme mesafesindeki gelişme tedavinin ilk 4 haftasından sonra belirgindir ve 8 haftalık tedaviden sonra da oldukça açıktır ve hasta popülasyonunun alt grubundaki çift-kör tedavinin 28. haftasına kadar da devam etmeyi sürdürmüştür.

Yürüme mesafesi, WHO fonksiyonel sınıf ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif tedaviye cevap analizinde, plasebo kontrollü çalışmalarda 95 hasta günde 2 kez 125 mg Bosentan monohidrat film tablet tedavisine randomize edilmiştir. 8. haftada 66 hastada iyileşme, 22’ sinin stabil olduğu ve 7 tanesinin de kötüleştiği görülmüştür. 8. haftada stabil olan 22 hastanın altısı 12/16. haftalarda iyileşirken, 4 tanesi tedavi öncesine göre kötüleşmiştir.

8.haftada kötüleşen 7 hastadan 3 tanesi hafta 12/16. haftalarda iyileşmiş ve 4’ü ilk zamanlara göre kötüleşmiştir.

İnvaziv hemodinamik parametreler yalnızca ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Bosentan monohidrat film tablet tedavisi kardiyak indeksde belirgin bir artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoner arter basıncı, pulmoner vasküler direnç ve ortalama arteriyel basınçta belirgin azalma görülmüştür.

bosentan tedavisinde pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarında azalma gözlemlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri CLOKSAR ile tedavi gören hastalarda iyileşme olduğunu göstermiştir. AC-052-352 çalışmasında 213 hastanın %92’si tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf III ve %8’i de sınıf IV olarak sınıflandırılmıştır. Bosentan monohidrat film tablet ile tedavi, hastaların %42.4’ünde WHO fonksiyonel sınıfta iyileşme sağlamıştır (plasebo %30.4). Her iki çalışmada da, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında, Bosentan monohidrat film tablet ile tedavi edilen hastalarda WHO fonksiyonel sınıfta genel değişiklik çok daha iyi olmuştur. Bosentan monohidrat film tablet ile tedavi 28 haftada plasebo ile karşılaştırıldığında klinik kötüleşme oranında belirgin bir azalmaya neden olmuştur (sırasıyla %10.7’ye karşılık %37.1; p=0.0015).

Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 EARLY) tedavi öncesi WHO fonksiyonel sınıf II, 6 dakika yürüme testi ortalaması 435 m olan 185 pulmoner arteriyel hipertansiyon hastası, 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve sonrasında 6 ay boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n-93) tedavisi görmüş veya plasebo (n=92) almıştır. Çalışmaya almanlar daha önce pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi görmemiştir (n=156) veya sildenafilİn sabit dozunu almışlardır (n=29). Çalışmanın primer sonlanım noktalan plaseboyla karşılaştınldığında ve tedavi öncesine göre PVR (pulmoner vasküler dİrenç)’deki % değişiklik ve 6 dakika yürüme testinde 6 ay sonraki değişikliktir. Aşağıdaki tablo daha önceden belirlenmiş protokol analizlerini göstermektedir;

Bosentan ile tedavi, plaseboyla karşılaştırıldığında, semptomatik iyileşme, hastaneye yatış ve ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşme oranında azalmayla ilişkilendirilir (oransal risk azalması %77, %95 CI %20-%94, p=0.0114). Tedavi etkisi, yukandaki bileşimin semptomatik iyileşme unsurundaki gelişmeden kaynaklanmaktadır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon kötüleşmesine bağlı olarak, bosentan grubunda 1, plasebo grubunda 3 hasta hastaneye yatırılmıştır. Altı aylık çift- kör çalışma sırasında her iki tedavi grubunda sadece 1 ölüm olmuştur, bu nedenle sürvi üzerine bir sonuç çıkanlamamaktadır.

Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan BREATHE-5’te, WHO fonksiyonel sınıfı III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar önce 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5mg sonra 12 hafta boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=37) tedavisi görmüş ya da plasebo (n=17) almıştır. Ana hedef, bosentan monohidrat film tabletin hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermekti. Plaseboyla karşılaştırıldığında, 16 hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95CI-0.7; %2.8) oramnda artmıştır, bu da bosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermektedir. Ortalama pulmoner vasküler direnç bosentan grubunda belirgin derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı olan hasta alt grubunda var olan etki ile) 16 hafta sonra, plasebo verileri dikkate alınarak hesaplamada, 6 dakika yürüme testinde 53 m (p=0.0079) artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir.

16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH WHO fonksiyonel sınıf III hastasında açık etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362;BREATHE-4) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 4 hafta boyunca günde 2 defa 62.5 mg devamında ise 12 hafta boyunca günde iki defa 125 mg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Toplam 16 haftalık tedavi ardından egzersiz kapasitesinde başlangıca göre anlamlı düzeyde gelişme gözlemiştir: 6 dakika yürüme testinde ortalama yükselme: ortalama başlangıç değeri olan 332.6 metreden 91.4 metre fazladır (p<0.001). Bosentanın antiretroviral ilaçların etkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin bir sonuca varılamamaktadır (Bkz: Bölüm

4.4).

Bosentan monohidrat film tablet ile tedavinin sağkalım üzerindeki yararlı etkilerini gösteren bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak, esas iki plasebo kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-052-352) ve/veya bunların uzantısı olan iki kontrolsüz, açık etiketli çalışmada bosentan ile tedavi edilen toplam 235 hastanın uzun süreli hayati durumları kayıt altına alınmıştır. Ortalama bosentana maruziyet süresi 1.9±0.7 yıldır ; [min:0.1;maks:3.3 yıl] ve hastalar ortalama 2.0±0.6 yıl boyunca izlenmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) (%72) olarak tanı almıştır ve WHO fonksiyonel sınıf IIP e (%84) dahildirler. Bu toplam popülasyonda, Kaplan-Meier ile hesaplanan sağkalım, bosentan monohidrat film tablet ile tedaviye başlanmasının sırasıyla 1 ve 2 yıl ardından %93 ve %84’ dür. Hesaplanan sağ kalım sistemik skleroza bağlı gelişen PAH hastalarında daha düşük olmuştur. Bu hesaplamalar 235 hastanın 43’ünde epoprostenol tedavisinin başlatılmasından etkilenmiş olabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar:

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuklar üzerinde yalnızca bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bosentan monohidrat film tablet , pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 19 pediyatrik hasta üzerinde açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir (A052-356, BREATHE-3 primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 10 hasta ve konjenital kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 9 hasta). Bu çalışma öncelikle farmakokinetik bir çalışma olarak tasarlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Hastalar, ilk 12 hafta vücut ağırlıklarına göre 3 gruba ayrılmış ve buna göre doz ayarlaması yapılmıştır. Her gruptaki hastaların yansı daha önceden damar içi epoprostenol tedavisi görmüş ve epoprostenol dozu çalışma süresince sabit tutulmuştur. Yaş aralıklan 3-15 arasındadır. Hastalann, tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıflan II (n=15 hasta %79) ya da IIFdür (n=4 hasta, %21).

17 hasta üzerinde hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste temel değerden ortalama artış 0.5 1/dak/m2, ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki ortalama düşüş 8 mmHg ve pulmoner vasküler dirençteki ortalama düşüş de 389 dyn*sn*cm‘5 dir. Tedavi öncesine göre bu hemodinamik gelişmeler epoprostenol ile birlikte kullanılsın ya da kullanılmasın birbirine benzer özellik taşımaktadır. Tedavi öncesine göre egzersiz test parametrelerindeki 12 haftadaki değişiklik oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgin değildir.

Epoprostenol ile kombinasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentana maruz kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazla olduğunu göstermiştir.

Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdan kullanım ardından sistemik maruz kalma 500 mg’a kadar doğru orantılıdır. Daha yüksek dozlarda Cmax ve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir.

Emilim:

Sağlıklı deneklerde bosentanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat içerisinde ulaşmaktadır.

Pazılım:

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır, Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.

Dağılım hacmi olan yaklaşık 18 litre intravenöz verilen 250 mg dozun ardından belirlenmiştir. Bivotransformasvon ve eliminasyon:

250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8.2 1/saattir. Son eliminasyon yan Ömrü (fi/2) ise 5.4 saattir.

Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonlan kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65’ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metabolize eden karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 gün içinde ulaşılır.

Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alınan oral dozun %3’ ünden daha azı idrar ile atılır.

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusu olan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir.

Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler. In vitro
ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasını inhibe etmektedir.

In vitro
veriler bosentanın test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1,3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığını göstermektedir. Sonuç olarak, bosentanın bu izoenzimler tarafından metabolize eden ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırması beklenmez.

Özel Dopülasvonlarda farmakokinetik:

Her bir değişken incelendiğinde, bosentanın farmakokinetik özelliklerinin cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez. 2 yaşın altındaki çocuklarla ilgili olarak kinetik veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Tekli ve çoklu oral dozların farmakokinetik özellikleri pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve vücut ağırlıklarına göre doz ayarlaması yapılan pediyatrik hastalar üzerinde incelenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 BREATHE-3). Bosentana maruz kalma zaman içerisinde bosentanın bilinen oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarak azalmıştır. Günde iki defa 31.25, 62,5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentanın ortalama EAA (%CV) değerleri sırasıyla 3496 (49), 5428 (79), 6124 (27) ng«saat/ml olmuş ve günde 2 kez 125 mg alan yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında gözlemlenen 8149 (47) ng*saat/ml değerinden daha düşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve >40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruz kalmanın sırasıyla %43, %67 ve %75’ine karşılık gelmiştir.

İkinci bir farmakokinetik çalışmada (FUTURE-1), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyatrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Doz oransallığı gözlenmemiştir. Bosentanın kararlı plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oral dozlarında benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng’saat/ml ve günde iki defa 4 mg/kg için ise 3371 ng^saat/ml’dir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastaların yansı kadardır, ancak diğer bulgularda yetişkinler ile benzerlik göstermiştir. BREATHE-3 ve FUTURE 1 çalışmalanmn bulgulanna göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato seviyesine ulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg’dan daha yüksek dozlar pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz.

Bu bulgulara ait sonuçların hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aym anda deri altından epoprostenol alımımn bosentanın farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakokinetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı deneklere göre hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki bosentanın EAA değeri %9 daha yüksek ve aktif metabolit olan RO 48-5033’ün EAA değeri ise %33 daha yüksektir. Bosentanın farmakokinetiği Child-Pugh sınıf B ya da C olan karaciğer bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir ve CLOKSAR bu hasta popülasyonunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezim:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 2-4 katı plazma konsantrasyonlannda, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artış olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde (dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlanndan 9-14 katı plazma konsantrasyonlannda, tiroid foliküler hücre adenom ve karsenomunda küçük ama belirgin artış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuç vermiştir. Sıçanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlik bulgulanna rastlanmıştır. Bununla birlikte, bosentanın insanlarda tiroid fonksiyonunu (tiroksin, TSH) etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Bosentanın mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1.5 kat daha fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz ve ana damarlarda malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptör antagonistleri ile ve ET geni silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıf etkisi olduğunu işaret eder. Hamile kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.6).

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı plazma konsantrasyonuna sahip erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, motilitesi ve yaşayabilirliği ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği gibi, ön implantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir advers etkisine rastlanmamıştır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.