5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik ürünler, dermatit ajanları, kortikosteroid dışında ATC kodu: D11AH08

Etki mekanizması:

Abrositinib, Janus kinaz (JAK)1 inhibitörüdür. JAK'lar, hematopoiez ve bağışık hücre işlevi proseslerini etkilemek üzere, hücre zarındaki sitokinlerden veya büyüme faktörü-reseptör etkileşimlerinden oluşan sinyalleri ileten hücre içi enzimlerdir. JAK'lar, gen ekspresyonu da dahil olmak üzere hücre içi etkinliği modüle eden Sinyal Transdüserlerini ve Transkripsiyon Etkinleştiricileri (STAT) fosforile eder ve etkinleştirir. JAK1 inhibisyonu STAT'ların fosforilasyonunu ve etkinleşmesini engelleyerek sinyalizasyon yolunu modüle eder.

Biyokimyasal tayinde abrositinib, diğer 3 JAK izoformu olan JAK2 (28 kat), JAK3 (>340 kat) ve tirozin kinaz 2 (TYK2, 43 kat)'ye kıyasla JAK1 için seçiciliği vardır.Hücresel ortamlarda, tercihen JAK1'i içeren çiftleri işaretleyerek sitokin kaynaklı STAT fosforilasyonunu inhibe

eder ve JAK2/JAK2 veya JAK2/TYK2 çiftleri tarafından verilen sinyalleri yedekler. Spesifik JAK enzimlerinin seçici enzimatik inhibisyonunun klinik etkisiyle ilgisi şu anda

bilinmemektedir.

Farmakodinamik etkiler Klinik biyobelirteçler

Abrositinib ile tedavi, atopik dermatitte inflamasyonun serum biyobelirteçlerinde [interlökin- 31 (IL-31), interlökin-22 (IL-22), eozinofil sayısı ve timus ve etkinleşme regüle kemokin (TARC)], JAK1 sinyalinde [doğal öldürücü (NK) hücre sayısı ve interferon gama kaynaklı protein 10 (IP-10) veya her ikisinde [yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hsCRP)] doza bağlı azalmayla ilişkilendirilmiştir. Bu değişiklikler, tedavi kesildikten sonra geri döndürülebilir.

Ortalama mutlak lenfosit sayısı, abrositinib ile tedaviye başladıktan 2 hafta sonra artmış ve tedavinin 9. ayında başlangıca dönmüştür. Çoğu hasta referans aralığındaki ALC'yi korumuştur. Abrositinib ile tedavi, B hücre sayısında doza bağlı bir artış ve NK hücre sayılarında doza bağlı bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. B hücresi ve NK hücre sayılarındaki bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir.

Kardiyak elektrofizyoloji

Abrositinibin QTc aralığındaki etkisi, plasebo ve pozitif kontrollü kapsamlı bir QT çalışmasında tek bir supraterapötik doz abrositinib 600 mg alan deneklerde incelenmiştir. Abrositinibin konsantrasyona bağlı QTc uzatma etkisi görülmüştür. QTc aralığındaki artış ortalama (%90 GA) 6,0 (4,52, 7,49) milisaniyedir. Bu da test edilebilen dozda abrositinibin QTc aralığında klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

12-16 hafta boyunca 1616 hasta üzerinde yapılan, 3 adet pivot, faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda (MONO-1, MONO-2 ve COMPARE) abrositinibin monoterapi olarak ve arka plandaki ilaçlı topikal tedavilerle kombinasyonlu olarak etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Ek olarak, 52 hafta boyunca monoterapide (yanan hastalarda kurtarma tedavisi seçeneği ile) 1233 hasta üzerinde yapılan, faz 3 indüksiyon, randomize geri çekme, çift kör, plasebo kontrolü çalışmada (REGIMEN) abrositinibin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Bu 4 çalışmadaki hastalar, randomizasyon öncesindeki başlangıç ziyaretinde Araştırmacının Global Değerlendirmesi (IGA) skoru ≥3, Egzama Alanı ve Şiddeti Endeksi (EASI) skoru ≥16, vücut yüzey alanı (BSA) dahiliyeti ≥%10 ve Pik Kaşıntı Sayısal Derecelendirme Ölçeği (PP-NRS) ≥4 değerleriyle tanımlandığı şekilde orta düzey ile şiddetli arası atopik dermatitli, 12 yaş ve üstü hastalardır. Önceden yetersiz yanıt alan veya topikal tedavilerin tıbbi olarak önerilmediği ya da sistemik tedaviler almış olan hastalar bu çalışmaya dahil edilmeye uygundur. Ana çalışmalarını tamamlayan tüm hastalar, uzun dönem uzatma çalışması EXTEND'e kaydolmaya uygundur.

Temel karakteristikler

Plasebo kontrollü çalışmalarda (MONO-1, MONO-2, COMPARE) ve açık etiketli indüksiyon, randomize geri çekme çalışmasında (REGIMEN), tüm tedavi gruplarında %41,4 ila %51,1 kadın, %59,3 ila %77,8 Kafkas kökenli, %15,0 ila %33,0 Asyalı ve %4,1 ila %8,3 Siyahidir ve ortalama yaş 32,1 ila 37,7 yıldır. Bu çalışmalara 65 yaş ve üzeri toplam 134 hasta kaydolmuştur. Bu çalışmalarda, %32,2 ila %40,8'inin başlangıç IGA'sı 4'tür (şiddetli atopik dermatit) ve hastaların %41,4 ila %59,5'i önceden atopik dermatit için sistemik tedavi almıştır. Başlangıç ortalama EASI puanı 28,5 ila 30,9 arasında, PP-NRS değeri 7,0 ila 7,3 arasında ve Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) 14,4 ila 16,0 arasında değişmektedir.

Klinik yanıt

12 haftalık monoterapi (MONO-1, MONO-2) ve 16 haftalık kombinasyon tedavisi (COMPARE) çalışmaları

12. haftada veya 16. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında, hastaların önemli ölçüde daha büyük bir oranı, günde bir kez 100 mg veya 200 mg abrositinib ile birincil sonlanım noktaları olan IGA 0 veya 1 ve/veya EASI-75'e ulaşmıştır (bkz. tablo 2 ve tablo 3).

Plasebo ile karşılaştırıldığında, hastaların önemli ölçüde daha büyük bir kısmı, günde bir kez 100 mg veya 200 mg abrositinib ile PP-NRS'de en az 4 puanlık bir iyileşme sağlamıştır. Bu iyileşme 2. hafta kadar erken bir tarihte gözlenmiş ve 12 hafta boyunca devam etmiştir (Şekil 1).

COMPARE çalışmasında, 2. haftada 200 mg abrositinibin dupilumab ile karşılaştırıldığındaki üstünlüğü, ilk dozdan sonra 4. gün gibi erken bir tarihte görülen önemli ölçüde daha yüksek kaşıntı yanıtları ile PP-NRS'de en az 4 puanlık iyileşme elde eden hastaların oranı açısından gösterilmiştir.

MONO-1, MONO-2 ve COMPARE'deki alt gruplardaki (örn. ağırlık, yaş, cinsiyet, ırk ve önceki sistemik immünosupresan tedavi) tedavi etkileri, genel çalışma popülasyonundaki sonuçlarla tutarlıdır.

Tablo 2. 12. haftada abrositinib monoterapisinin etkililik sonuçları

	MONO-1d			MONO-2d
	Hafta 12			Hafta 12
	Abrositinib monoterapi		PBO N=77	Abrositinib monoterapi		PBO N=78
	Günde bir kez 200 mg N=154	Günde bir kez 100 mg N=156		Günde bir kez 200 mg N=155	Günde bir kez 100 mg N=158
	Yanıt Veren % (%95 GA)
IGA 0 ya da 1a	43,8e (35,9, 51,7)	23,7e (17,0, 30,4)	7,9 (1,8, 14,0)	38,1e (30,4, 45,7)	28,4e (21,3, 35,5)	9,1 (2,7, 15,5)
EASI-75b	62,7e (55,1, 70,4)	39,7e (32,1, 47,4)	11,8 (4,6, 19,1)	61,0e (53,3, 68,7)	44,5e (36,7, 52,3)	10,4 (3,6, 17,2)
PP-NRS4c	57,2e (48,8, 65,6)	37,7e (29,2, 46,3)	15,3 (6,6, 24,0)	55,3e (47,2, 63,5)	45,2e (37,1, 53,3)	11,5 (4,1, 19,0)

Kısaltmalar:GA=güven aralığı; EASI=Egzama Alanı ve Şiddeti Endeksi; IGA=Araştırmacının Global Değerlendirmesi; N=randomize hasta sayısı; PBO=plasebo; PP-NRS=Pik Kaşıntı Sayısal Derecelendirme Ölçeği

IGA yanıt verenleri, IGA skoru temiz (0) ya da hemen hemen temiz (1) (5 puanlık ölçekte) olan ve başlangıç düzeyine göre ≥2 puan düşüş olan hastalar olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Abrositinibin farmakokinetik profili, hızlı emilimle (pik plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır) ve yaklaşık 5 saatlik eliminasyon yarılanma ömrüyle karakterize edilir. Abrositinibin kararlı hal plazma konsantrasyonları, günde bir kez uygulama sonrasında 48 saat içinde elde edilir.

Emilim:

Abrositinib, %91'den fazla ağız yoluyla emilim ve yaklaşık %60'lık mutlak ağız yoluyla biyoyararlanımla iyi emilir. Abrositinibin oral absorpsiyonu hızlıdır ve pik plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Abrositinibin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamadan sonra 48 saat içinde ulaşılır. Abrositinibin hem Chem de EAA değeri, dozla orantılı olarak 200 mg'a kadar yükselmiştir. Abrositinib, yüksek yağ oranlı bir öğünle birlikte uygulandığında, abrositinib maruziyetleri üzerinde klinik açıdan anlamlı etki oluşmamıştır (EAA ve Cdeğeri sırasıyla yaklaşık %26 ve 29 artmıştır ve Tdeğeri 2 saat uzamıştır). Klinik çalışmalarda abrositinib, gıdaya bakılmadan uygulanmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Toplardamar (ven) içine uygulama sonrasında abrositinibin dağılım hacmi yaklaşık 100 litredir. Dolaşımdaki abrositinibin ve etkin metabolitleri M1 ile M2'nin, sırasıyla yaklaşık %64'ü,

%37'si ve %29'u plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Abrositinib ve etkin metabolitleri, kırmızı kan hücreleri ve plazma arasında eşit dağılır.

Biyotransformasyon:

Abrositinibin in vitro metabolizmasına, çoklu CYP enzimleri, CYP2C19 (yaklaşık %53), CYP2C9 (yaklaşık %30), CYP3A4 (yaklaşık %11) ve CYP2B6 (yaklaşık %6) aracılık eder. İnsanlarda yapılan, radyoaktif etiketli çalışmada abrositinib, M1 (3-hidroksipropil), M2 (2- hidroksipropil) ve M4 (pirolidinon pirimidin) olarak tanımlanan 3 ana polar monohidroksile metabolit ile beraber, en yaygın dolaşan tür olmuştur. Kararlı durumda M2 ve M4 majör metabolitlerdir ve M1 minör bir metabolittir. Dolaşımdaki 3 metabolit arasında M1 ve M2, abrositinible benzer JAK engelleyici profiline sahiptir, M4 ise farmakolojik olarak etkisizdir. Abrositinibin farmakolojik etkinliği, ana molekülün (yaklaşık %60) yanı sıra M1 (yaklaşık

%10) ile M2'nin (yaklaşık %30) sistemik dolaşımdaki bağlanmamış maruziyetlerine atfedilebilir. Abrositinibin bağlanmamış maruziyetlerinin toplamı, her biri molar birimlerde ifade edilen ve bağıl potensler için ayarlanan M1 ve M2, abrositinibin etkin kısmı olarak adlandırılır.



BCRP ve OAT3 (örn. rosuvastatin), MATE1/2K (örn. metformin), CYP3A4 (örn. midazolam) ve CYP2B6 (örn. efavirenz) substratları ile etkileşim çalışmalarında abrositinibin klinik olarak anlamlı hiçbir etkisi gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Abrositinibin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Abrositinib ağırlıklı olarak, metabolik klirens mekanizmalarıyla elimine edilir, dozun %1'inden azı idrarda değişmemiş aktif madde olarak atılır. Abrositinibin metabolitleri M1, M2 ve M4 ağırlıklı olarak idrarda atılır ve OAT3 taşıyıcılarının substratlarıdır.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Vücut ağırlığı, cinsiyet, genotip, ırk ve yaş

Vücut ağırlığı, cinsiyet, CYP2C19/2C9 genotip, ırk ve yaş, abrositinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye sahip değildir (bkz. bölüm 4.2).

Ergenler (≥12 ila <18 yaş)

Popülasyon farmakokinetik analizi temelinde, ergen hastalardaki ortalama abrositinib kararlı hal maruziyeti aynı ağırlıktaki yetişkinlerle karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

Pediyatrik (<12 yaş)

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. 12 yaş altı pediyatrik hastalarda CİBİNQO'nun farmakokinetikleri henüz belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği çalışmasında, şiddetli (eGFR <30 ml/dk.) ve orta düzey (eGFR 30 ila <60 ml/dk.) böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek işlevi olan hastalara kıyasla (eGFR

≥90 ml/dk.), etkin kısım EAAdeğerinde sırasıyla yaklaşık %191 ve %110 artış yaşanmıştır (bkz. bölüm 4.2). Hafif böbrek yetmezliği (eGFR 60 ila <90 mL/dk) olan hastalarda abrositinibin farmakokinetiği belirlenmemiştir; ancak diğer gruplarda gözlemlenen sonuçlara göre, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda etkin kısım maruziyetinde %70'e varan bir artış beklenir. Hafif böbrek yetmezliği olan atopik dermatitli hastalarda (n=756) abrositinibin etkililiği ve güvenliliği faz 2 ve 3 klinik çalışmalarında genel popülasyonla karşılaştırılabilir olduğundan, %70'e varan artış klinik olarak anlamlı değildir. Her hastadaki eGFR değeri, Böbrek Hastalığında Diyet Değişikliği (MDRD) formülü kullanılarak tahmin edilmiştir.

Abrositinib, ESRD'li olup böbrek replasman tedavisi almakta olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2). Faz 3 klinik çalışmalarında abrositinib, başlangıçtaki kreatinin klirens değerleri 40 ml/dk'nın altında olan atopik dermatitli hastalarda değerlendirilmemiştir.

Hepatik bozukluk

Hafif (Child Pugh A) ve orta düzey (Child Pugh B) hepatik bozukluğu olan hastalarda, hepatik



işlevi normal olanlara kıyasla etkin kısım EAAdeğerinde sırasıyla yaklaşık %4 azalma ve

%15 artış olmuştur. Bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildir ve hafif veya orta düzey hepatik bozukluğu olan hastalarda doz düzenlemesi gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2). Klinik çalışmalarda abrositinib, şiddetli (Child Pugh C) hepatik bozukluğu olan hastalarda veya etkin hepatit B ya da hepatit C için taramada pozitif çıkan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite

İmmün ve hematopoietik sistemlerin organlarının/dokularının azalan lenfosit sayıları ve azalan boyutu ve/veya lenfoid hücreselliği, klinik olmayan çalışmalarda gözlenmiş ve abrositinibin farmakolojik özelliklerine (JAK inhibisyonu) yansıtılmıştır.

≥12 yaşındaki ergen insan yaşı ile karşılaştırılabilir bir yaştaki sıçanlarda 1 aya kadar abrositinib dozunun toksisite çalışmalarında, geçici ve geri dönüşümlü olarak kabul edilen bir mikroskobik kemik distrofisi bulgusu kaydedilmiş ve hiçbir kemik bulgusunun kaydedilmediği maruziyet sınırları 200 mg'lık maksimum önerilen insan dozunda (MRHD) insan EAA'sinin 5,7 ila 6,1 katıdır. 6 aylık toksisite çalışmasında (200 mg MRHD'de insan EAA'sının 25 katına kadar) veya sinomolgus maymunlarında (insan yaşı ≥ 8 yıl; 200 mg için MRHD'de insan EAA'sinin 30 katı ile karşılaştırılabilir) toksisite çalışmalarının hiçbirinde sıçanlarda herhangi bir dozda kemik bulgusu gözlenmemiştir.

Genotoksisite

Abrositinib, bakteriyel mutajenisite miktar tayininde (Ames miktar tayini) mutajenik değildir. In vivo kemik iliği mikronükleus miktar tayini sonuçlarında abrositinib anöjenik ya da klastojenik değildir.

Karsinojenisite

Dişi ve erkek farelere 6 ay boyunca sırasıyla 75 mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarda ağız yoluyla abrositinib uygulandığında, Tg.rasH2 farelerinde tümörijenisite bulgusuna rastlanmamıştır. 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında test edilen en düşük dozda dişi sıçanlarda daha yüksek iyi huylu timoma insidansı kaydedilmiştir. Bu nedenle, yan etki gözlenen en düşük düzeyi (LOAEL) kadınlarda 200 mg MRHD'de insan EAA'sinin 0,6 katına eşit olarak belirlenmiştir. Erkeklerde, advers etki gözlenmeyen düzeyi (NOAEL) 200 mg MRHD'de insan EAA'sinin 13 katına eşit olarak belirlenmiştir. İyi huylu timomanın insandaki önemi bilinmemektedir.

Üreme ve gelişim toksisitesi

Abrositinibin, erkek fertilitesi ya da spermatogenez üzerinde etkisi olmamıştır. Abrositinib dişi fertilitesi (düşük fertilite indeksinde, corpora lutea, implantasyon bölgeleri ve implantasyon sonrası azalma) üzerinde etkilerle sonuçlanmıştır. Fakat 200 mg MRHD'de, insan EAA'sinin 1,9 katındaki maruziyetlerde dişi fertilitesi üzerinde etki not edilmemiştir. Etkiler tedavinin kesilmesinden 1 ay sonra tersine dönmüştür.

Sıçanlar veya tavşanlar üzerinde yapılan embriyo-fetüs gelişimi çalışmalarında cenine ait fetal malformasyonlar gözlenmemiştir. Hamile tavşanlar üzerinde yapılan embriyo-fetüs gelişimi

çalışmasında, 200 mg MRHD'de,bağlanmamışinsanEAA'sinin 0,14 katındaki maruziyetlerde

arı

MRHD'de, bağlanmamış insan EAA'sinin 0,14 katındaki maruziyetlerde ön ayak falanksl

üzerindeki etkilerle birlikte, kemikleşmemiş arka bacak falanksları ve tarsalları ve ön bacak falankslarının insidansında küçük bir artışla sonuçlanmıştır.

Hamile fareler üzerinde yapılan embriyo-fetüs gelişimi çalışmasında, artan embriyo-fetal mortalite not edilirken, 200 mg MRHD'de, insan EAA'sının 10 katına eşit maruziyetlerde hiçbiri gözlenmemiştir. Fetüslerde 13. kaburga kısalığı insidanslarında artış, ventral proseslerde azalma, kaburgalarda kalınlaşma ve metatarsalların kemikleşmemesi şeklindeki iskelet varyasyonları durumlarında artış gözlenmiştir. Fakat 200 mg MRHD'de, insan EAA'sinin 2,3 katındaki maruziyetlerde hiçbiri gözlenmemiştir.

Hamile sıçanlarda yapılan bir doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında, annelerde uzamış doğumla birlikte distosi vardır, yavruların vücut ağırlıklarının daha düşük ve doğum sonrası sağkalımlarının daha düşük olduğu görülmüştür. 200 mg MRHD'de insan EAA'sının 2,3 katına eşit maruziyetlerde hamile veya emziren kadınlarda veya yavrularda gelişimsel toksisite gözlenmemiştir.

Abrositinibin yavru sıçanlara (3 aylık bir insana kıyasla) uygulanması, makroskopik ve mikroskobik kemik bulguları ile sonuçlanmıştır. Doz, doğum sonrası 10. günde başlatıldığında (200 mg MRHD'de insan EAA'sinin ≥ 0,8 katı maruziyetlerde), makroskopik kemik bulguları (ön veya arka uzuvların veya pençelerin hatalı ve/veya bozulmuş kullanımı, kırıklar ve/veya femur başı anormallikleri) not edilmiştir. Sadece mikroskobik kemik distrofisi bulgusu (1 aya kadar sıçan genel toksisite çalışmalarında gözlenene benzer) tedavinin kesilmesinden sonra tamamen geri döndürülebilirdir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.