5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif immunosupresanlar.

ATC kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin de novo yolunu DNA ile birleşmeksizin inhibe eder. MPA'nın lenfositler üzerine sitotoksik etkileri, diğer hücrelere yönelik olandan daha güçlüdür, çünkü T ve B lenfositleri, proliferasyonları için pürinlerin de novo sentezine kritik derecede bağımlıyken, öteki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler. MPA, IMPDH'nin inhibisyonuna ve buna bağlı lenfosit yoksunluğuna ek olarak, lenfositlerin metabolik programlanmasından sorumlu hücresel kontrol noktalarını da etkiler. İnsan CD4+ T-hücreleri kullanılarak, MPA'nın lenfositlerdeki transkripsiyonel aktiviteleri proliferatif bir durumdan metabolizma ve hayatta kalma ile ilgili katabolik süreçlere kaydırdığı ve bu sayede hücrelerin kendi spesifik antijenlerine karşı tepkisiz hale geldiği, T hücrelerinin anerjik durumuna yol açtığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. Böbrek transplantasyonundan sonraki akut reddin önlenmesi, CELLCEPT'in immunosupresan etkisinin MPA konsantrasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. MPA'nın EAA'sı esas alındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetile göre %94'tür. Mikofenolat mofetil böbrek transplantasyonu hastalarında günde iki defa 1,5 g dozda uygulandığında, besinlerin mikofenolat mofetilin emilimi (MPA EAA) üzerinde bir etkisi olmamıştır. Ancak besinlerin varlığında MPA'non C'ında %40 oranında düşüş yaşanmıştır. Mikofenolat mofetil oral uygulamadan sonra sistematik olarak ölçülebilir değildir.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür.

MPA'nın EAA'sındaki yaklaşık %40'lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye

uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır. Nakil sonrası erken dönemde (< 40 gün sonrası), böbrek, kalp ve karaciğer nakli hastaları, nakil sonrası geç döneme (3 - 6 ay) kıyasla ortalama MPA EAA'ları yaklaşık %30 daha düşük ve Cyaklaşık %40 daha düşüktü.

Biyotransformasyon:

MPA, inaktif fenolik glukuronid MPA'yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz (UGT1A9 izoformu) ile konjuge olur. In vivo koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA'ya dönüşür. Minör bir açilglukuronid de (AcMPAG) oluşur. AcMPAG farmakolojik olarak aktiftir ve MMF´nin yan etkilerinden bazılarından (diyare, lökopeni) sorumlu olduğundan kuşkulanılmaktadır.

Eliminasyon:

İhmal edilebilir miktarda ilaç (dozun <%1'i), idrarla MPA olarak atılır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 ve feçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87'si) idrarla MPAG olarak atılır.

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100 mcg/mL), küçük miktarlarda MPAG uzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatik resirkülasyonunu etkileyerek MPA'nın EAA'sını azaltır (bkz. Bölüm 4.9).

MPA'nın dispozisyonu bazı taşıyıcılara bağımlıdır. Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler) ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2) MPA'nın dispozisyonunda rol oynamaktadır; OATP izoformları, MRP2 ve meme kanseri direnç proteini (BCRP), glukuronidlerin biliyer atılımı ile ilişkili taşıyıcılardır. Çoklu ilaç direnci proteini 1 de (MDR1) MPA'yı taşıma yetisine sahiptir; ancak katkısı emilim prosesi ile sınırlı görünmektedir. MPA ve metabolitleri, böbrekte böbrek organik anyon taşıyıcıları ile güçlü düzeyde etkileşir.

Enterohepatik resirkülasyon, MPA'nın eğilim parametrelerinin doğru belirlenmesine etki eder; sadece görünen değerler gösterilebilir. Sağlıklı gönüllülerde ve otoimmün hastalığı olan hastalarda sırasıyla 10.6 L/h ve 8.27 L/h'lik yaklaşık klirens değerleri ve 17 saatlik yarı ömür değerleri gözlemlenmiştir. Böbrek, karaciğer veya kalp nakli hastaları arasında çok az fark olmakla birlikte nakli hastalarında ortalama klirens değerleri daha yüksek (aralık 11.9- 34.9 L/saat) ve ortalama yarı ömür değerleri daha kısa (5-11 saat) olarak tespit edilmiştir. Bireysel hastalarda, bu eliminasyon parametreleri; diğer immünosupresanlar ile birlikte uygulanan tedavinin türüne, transplantasyon sonrası süresine, plazma albümin konsantrasyonuna ve böbrek fonksiyonuna bağlı olarak değişir. Bu faktörler, CELLCEPT siklosporin ile birlikte uygulandığında maruziyetin neden azaldığını ve plazma konsantrasyonlarının transplantasyondan hemen sonra gözlenene kıyasla neden zaman içinde artma eğiliminde olduğunu açıklamaktadır (bkz. Bölüm 4.5).

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1.5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA'nın C'ı %40 kadar azalmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği:

Bir tek doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır kronik böbrek yetmezliği olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPA EAA'ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek yetmezliği daha az derecede olanlarda gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek yetmezliği olan olgularda tek doz ortalama MPAG EAA'sı, hafif derecede böbrek yetmezliği olan olgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG'nin bilinen böbrek eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır. Ağır kronik böbrek yetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında çalışma yapılmamıştır.

Böbrek greft işlevi geciken hastalar:

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAA'ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir, ortalama plazma MPAG EAAise 2-3 kat daha yüksektir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA'nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. CELLCEPT dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pediyatrik hastalar:

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) mikofenolat mofetil verilen 49 pediyatrik böbrek transplantasyon hastasında (2 ila 18 yaş arası) farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde, günde iki kez 1 g CELLCEPT alan yetişkin böbrek hastalarınınkine benzer bir MPA EAA'ya ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA EAA değerleri, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Geriyatrik hastalar:

Mikofenolat mofetilin ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin, yaşlı hastalarda ( 65 yaş), genç nakil hastalarına kıyasla değişmediği bulunmuştur.

Oral kontraseptif kullanan hastalar:



CELLCEPT (günde iki kez 1 g) ile birlikte etinilestradiol (0,02 mg ila 0,04 mg) ve levonorgestrel (0,05 mg ila 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) veya gestoden (0,05 mg ila 0,10 mg) içeren kombine bir oral kontraseptifin birlikte kullanıldığı 18 transpantasyonsuz (immunosupresan kullanmayan) kadın hastanın 3 ardışık adet döngüsü boyunca yapılan bir çalışmada, CELLCEPT'in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılaması üzerine bir etkisi görülmemiştir. LH, FSH ve progesteron serum seviyeleri anlamlı şekilde etkilenmemiştir. CELLCEPT ile birlikte kullanımda oral kontraseptiflerin farmakokinetiği klinik olarak önemli bir derecede etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya C) 2- 3 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya C) 1,3-2 katı ile sonuçlanmıştır.

İki genotoksisite analizi (in vitro fare lenfoma analizi ve in vivo fare kemik iliği mikronükleus testi) mikofenolat mofetilin kromozom sapmalarına neden olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Bu etkiler farmakodinamik etki mekanizmasına (hassas hücrelerdeki nükleotid sentezinin inhibisyonu gibi) bağlı olabilir. Gen mutasyonunu tespit eden diğer in vitro testler genotoksik aktivite göstermemiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, sıçanlarda 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal herni) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,3 katıdır (bkz. bölüm 4.6).

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2 g/günlük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta popülasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. Bölüm 4.8).

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.