5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoglarý ATC kodu: A10BJ01

Etki mekanizmasý

Eksenatid glukagon- benzeri peptid-1'in (GLP-1) reseptör agonisti olup glukagon benzeri peptid- 1 (GLP-1)'in antihiperglisemik etkilerini gösterir. Eksenatid amino asit diziliþi kýsmen insan GLP- 1 ile örtüþür. Eksenatidin bilinen insan GLP-1 reseptörüne in vitro baðlandýðý ve aktive ettiði gösterilmiþtir, etki mekanizmasýna siklik AMP ve/veya diðer intrasellüler iletiþim yolaklarý aracýlýk etmektedir.

Eksenatid glukoza -baðýmlý olarak meydana gelene benzer þekilde pankreatik beta hücrelerinden insülin salgýlanmasýný artýrýr. Kan glukoz konsantrasyonlarý düþünce, insülin sekresyonu yavaþlar. Eksenatid, tek baþýna metformin ile birlikte kullanýldýðýnda, plasebo ile birlikte metformin kullanýmýna göre hipoglisemi görülme sýklýðýnda bir artýþ gözlenmemiþtir ve bu da glukoza - baðýmlý insülinotropik mekanizmasýný destekler (Bkz. Bölüm 4.4).

Eksenatid, Tip 2 diyabette uygun olmayan þekilde yükselmiþ glukagon sekresyonunu baskýlar. Düþük glukagon konsantrasyonlarý hepatik glukoz çýkýþýnýn azalmasýna yol açar. Ancak eksenatid, hipoglisemiye karþý normal glukagon yanýtýný ve diðer hormon yanýtlarýný bozmaz.

Eksenatid, gastrik boþalmayý yavaþlatýr ve böylece yiyeceklerle alýnan glukozun dolaþýma geçiþ hýzýný azaltýr.

Farmakodinamik etkiler

BYETTA, Tip 2 diyabetli hastalarda tokluk ve açlýk glukoz konsantrasyonlarýnýn her ikisini de anýnda ve uzun süreli düþürücü etkileriyle glisemiyi kontrol altýna alýr.

Klinik etkililik ve güvenlilik

BYETTA'nýn arka plan tedavisi olarak metformin, bir sulfonilüre veya her ikisi ile birlikte kullanýmýna iliþkin çalýþmalarý

Klinik çalýþmalar 3945 hasta ile yapýlmýþtýr (2997'si eksenatid ile tedavi edilmiþtir). Bunlarýn

%56'sý erkek ve %44'ü kadýndýr. 319 hasta (230'u eksenatid ile tedavi edilmiþtir) 70 yaþ ve üzeri ve 34 hasta (27'si eksenatid ile tedavi edilmiþtir) 75 yaþ ve üzeridir.

BYETTA, metformin, sülfonilüre ya da her ikisi ile birlikte üçlü kombinasyon þeklinde kullanýldýðý 3 plasebo kontrollü çalýþmada 30 hafta boyunca tedavi edilen hastalarda HbAve vücut aðýrlýðýný düþürmüþtür. HbAdeðerlerindeki bu düþüþler, genel olarak tedavinin baþlatýlmasýndan sonra 12. haftada gözlenmiþtir (Bkz. Tablo 2). HbA'deki düþüþ uzun süre korunmuþ ve kilo kaybý, günde

iki kez 10 mcg alan, hem plasebo-kontrollü çalýþmalarý hem de ayný çalýþmalarýn kontrolsüz uzatma dönemlerini (n=137) tamamlayan hastalarýn alt grubunda en az 82 hafta boyunca devam etmiþtir.

Tablo 2: 30 haftalýk plasebo kontrollü çalýþmalarýn birleþtirilmiþ sonuçlarý (tedavi amaçlý hastalar)

	Plasebo	Günde iki kez BYETTA 5 mcg	Günde iki kez BYETTA 10 mcg
N	483	480	483
Baþlangýç HbA(%)	8,48	8,42	8,45
Baþlangýçtan itibaren HbAdeðiþimi (%)	0,08	-0,59	-0,89
HbA≤ %7 olan hastalarýn oraný (%)	7,9	25,3	33,6
HbA≤ %7 olan, tedaviyi tamamlayan hastalarýn oraný (%)	10	29,6	38,5
Baþlangýç kilosu (kg)	99,26	97,10	98,11
Baþlangýçtan itibaren kilo deðiþimi (kg)	-0,65	-1,41	-1,91

Ýnsülin-karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda, BYETTA (4 hafta süreyle 5 mcg günde iki kez, ardýndan 10 mcg günde iki kez) metformin ve sülfonilüre ile kombine olarak kullanýldýðýnda HbAdüþüþü ölçüldüðünde, glisemik kontrolü anlamlý þekilde (istatistiksel ve klinik olarak) iyileþtirmiþtir. Bu tedavi etkisi 26-haftalýk bir çalýþmada insülin glarjinin etkisi (ortalama insülin dozu 24,9 IU/gün, çalýþma sonunda doz aralýðý 4-95 IU/gün) ve 52-haftalýk bir çalýþmada bifazik insülin aspartýn etkisi (ortalama insülin dozu 24,4 IU/gün, çalýþma sonunda doz aralýðý 3-78 IU/gün) ile karþýlaþtýrýlabilir olmuþtur. BYETTA, HbAdeðerlerini %8,21 (n=228) ve %8,6 (n=222)'dan %1,13 ve %1,01 düþürürken, insülin glarjin %8,24 (n= 227)'ten %1,10 ve bifazik insülin aspart %8,67 (n=224)'den

%0,86 düþürmüþtür. BYETTA ile 26 haftalýk çalýþmada 2,3 kg (%2,6) ve 52 haftalýk çalýþmada 2,5 kg (%2,7) kilo kaybý elde edilirken, insülin ile tedavi kilo alýmýyla iliþkilendirilmiþtir. Tedavi farklarý (BYETTA eksi karþýlaþtýrma ilacý) 26 haftalýk çalýþmada -4,1 kg ve 52 haftalýk çalýþmada

-5,4 kg olmuþtur. Yedi-noktalý, kiþinin kendi kendine izlediði kan glukoz profilleri (yemeklerden önce ve sonra ve sabah saat 3:00'de), yemekten sonraki periyotlarda kan glukoz deðerlerinin BYETTA enjeksiyonundan sonra insüline göre anlamlý derecede düþtüðünü göstermiþtir. BYETTA ile karþýlaþtýrýldýðýnda insülin alan hastalarda, yemek öncesi kan glukoz konsantrasyonlarý genellikle daha düþük olmuþtur. BYETTA ve insülin için ortalama günlük kan glukoz deðerleri benzerdir. Bu çalýþmalarda hipoglisemi görülme sýklýðý BYETTA ve insülin tedavisinde benzer olmuþtur.

Arka plan tedavi olarak metformin, bir tiyazolidindion ya da her ikisinin uygulandýðý BYETTA çalýþmalarý

Ýki plasebo kontrollü çalýþma gerçekleþtirilmiþtir: Bu çalýþmalardan biri 16, diðeri 26 haftalýk süreye sahip olup, metformin ile ya da metformin olmadan mevcut tiyazolidindion tedavisine eklenerek sýrasýyla 121 ve 111 hasta BYETTA, 112 ve 54 hasta plasebo tedavisi görmüþtür. BYETTA alan hastalarýn %12'si bir tiyazolidindion ve BYETTA tedavisi görürken %82'si tiyazolidindion, metformin ve BYETTA almýþtýr. BYETTA (4 hafta boyunca günde iki kez 5 mcg ve bunu takiben günde iki kez 10 mcg), 16 haftalýk çalýþmada plaseboya kýyasla baþlangýç HbAdeðerlerinden istatistiksel olarak anlamlý düþüþe yol açarken (+%0,1'e kýyasla -%0,7) kiloda da anlamlý düþüþler kaydedilmiþtir (0 kg'a kýyasla -1,5). 26 haftalýk çalýþmada da plaseboya kýyasla

baþlangýç HbAdeðerlerinden istatistiksel olarak anlamlý düþüþlerle benzer bulgular elde edilmiþtir (-%0,1'e kýyasla -%0,8). Baþlangýçtan sonlanma noktasýna deðiþiklik açýsýndan kiloda anlamlý bir fark kaydedilmemiþtir (-0,8 kg'a karþý -1,4 kg).

BYETTA, bir tiyazolidindion ile kombinasyon halinde uygulandýðýnda, plasebonun tiyazolidindionla kombinasyon halinde kullanýldýðýndaki hipoglisemi insidansý benzer bulunmuþtur. > 65 yaþýndaki ve böbrek fonksiyon bozukluðu olan hastalardaki deneyim sýnýrlýdýr. Gözlenen diðer advers olaylarýn insidansý ve türü, bir sülfonilüre, metformin ya da her ikisiyle yapýlan 30 haftalýk kontrollü klinik çalýþmalarda gözlenene benzer bulunmuþtur.

Bazal insülinle kombinasyon halinde BYETTA çalýþmalarý

30 haftalýk bir çalýþmada, BYETTA (4 hafta süreyle günde iki kez 5 mcg, bunu takiben günde iki kez 10 mcg) ya da plasebo, insülin glarjin tedavisine eklenmiþtir (metformin, pioglitazon ile veya olmadan, ya da her ikisi ile). Çalýþma sýrasýnda her iki tedavi kolunda da insülin glarjin dozu, yaklaþýk 5,6 mmol/L'lik açlýk plazma glukoz düzeylerini hedefleyecek þekilde mevcut klinik uygulamayý yansýtan bir algoritma kullanýlarak titre edilmiþtir. Gönüllülerin ortalama yaþý 59 olup ortalama diyabet süresi 12,3 yýldý.

Çalýþmanýn sonunda, hemen salýmlý eksenatid (n=137) ile HbAve kiloda, plaseboya kýyasla (n=122) istatistiksel olarak anlamlý bir düþüþ kaydedilmiþtir. Hemen salýmlý eksenatid, baþlangýçta

%8,3 olan HbAdüzeyini %1,7 azaltýrken, plasebo baþlangýçta %8,5 olan HbAdüzeyinde %1 düþüþ ortaya çýkarmýþtýr. HbAdeðeri <%7 ve ≤%6,5 olan hastalarýn oranýnýn hemen salýmlý eksenatid ile %56 ve %42, plaseboyla ise %29 ve %13 olduðu belirlenmiþtir. Hemen salýmlý eksenatid ile baþlangýçta 95 kg olan aðýrlýðýn 1,8 kg kilo azaldýðý gözlenirken, plasebo ile baþlangýçta 94 kg olan aðýrlýkta 1 kg artýþ olduðu kaydedilmiþtir.

Hemen salýmlý eksenatid kolunda, insülin dozu günde 13 birim artýrýlýrken plasebo kolunda günlük 20 birim artýþ yapýlmýþtýr. Hemen salýmlý eksenatid açlýk serum glukoz düzeyini 1,3 mmol/L azaltýrken plasebo ile bu düþüþ 0,9 mmol/L olmuþtur. Hemen salýmlý eksenatid kolunda plasebo koluna kýyasla kahvaltýdan (-2'ye karþýlýk -0,2 mmol/L) ve akþam yemeðinden (-1,6'ya karþýlýk

+0,1 mmol/L) sonra gözlenen postprandiyal kan glukozu dalgalanmalarý anlamlý þekilde azalmýþtýr, gün ortasýnda ise tedaviler arasýnda herhangi bir fark kaydedilmemiþtir.

Hemen salýmlý eksenatid ve metformin, metformin ve sülfonilüre ya da metformin ve pioglitazon ile uygulanan mevcut tedaviye insülin lispro protamin süspansiyonunun veya insülin glarjinin eklendiði 24 haftalýk bir çalýþmada, baþlangýçta %8,2 olan HbAdüzeyinde sýrasýyla %1,2 (n=170) ve %1,4 (n=167) düþüþ kaydedilmiþtir. Baþlangýç deðerleri 102 kg olan insülin lispro protamin süspansiyonu alan hastalarda ve 103 kg olan insülin glarjin alan hastalarda sýrasýyla 0,2 kg ve 0,6 kg kilo artýþý gözlenmiþtir.

Açýk etiketli, aktif karþýlaþtýrma ilacý kontrollü, 30 haftalýk bir eþit etkinlik çalýþmasýnda optimize bazal insülin glarjin ve metformin arka planýna sahip tip 2 diyabetli hastalarda hemen salýmlý eksenatidin (n=315) güvenliliði ve etkililiði günde üç defa uygulanan titre edilmiþ insülin lispro (n=312) ile karþýlaþtýrmalý þekilde deðerlendirilmiþtir.

Bir bazal insülin optimizasyonu (BIO) fazýný takiben HbAdeðeri >%7 olan hastalar insülin glarjin ve metforminden oluþan mevcut rejimlerine hemen salýmlý eksenatid veya insülin lispro eklenmek üzere randomize edilmiþtir. Her iki tedavi grubunda gönüllüler mevcut klinik uygulamayý yansýtan bir algoritma kullanarak insülin glarjin dozu titrasyonuna devam etmiþtir.

Hemen salýmlý eksenatid almak üzere ayrýlan tüm hastalar ilk olarak dört hafta süresince günde iki defa 5 mcg almýþtýr. Dört haftanýn ardýndan bu hastalarýn dozu günde iki defa 10 mcg'ye çýkarýlmýþtýr. Hemen salýmlý eksenatidle tedavi uygulanan grupta yer alan ve BIO fazýnýn sonunda HbAdeðerleri <%8 olan hastalar insülin glarjin dozlarýný en az %10 düþürmüþtür.

Hemen salýmlý eksenatid, baþlangýçta %8,3 olan HbAdüzeyini %1,1 azaltýrken insülin lispro baþlangýçta %8,2 olan HbAdüzeyinde %1,1 düþüþ ortaya çýkarmýþtýr ve hemen salýmlý eksenatidin titre edilen lispro ile eþit etkinliðe sahip olduðu ortaya konmuþtur. HbAdeðeri <%7 olan hastalarýn oranýnýn hemen salýmlý eksenatid ile %47,9, insülin lisproyla ise %42,8 olduðu belirlenmiþtir. Hemen salýmlý eksenatid ile baþlangýçta 89,9 kg olan aðýrlýðýn 2,6 kg kilo azaldýðý gözlenirken, insülin lispro ile baþlangýçta 89,3 kg olan aðýrlýkta 1,9 kg artýþ olduðu kaydedilmiþtir.

Açlýk lipitleri

BYETTA lipid parametreleri üzerine bir advers etki göstermemiþtir. Kilo kaybý ile birlikte trigliseridlerde bir düþüþ eðilimi gözlenmiþtir.

Beta-hücre fonksiyonu

BYETTA ile gerçekleþtirilen klinik çalýþmalarda, beta-hücre fonksiyonlarý için homeostaz modeli deðerlendirmesi (HOMA-B) ve proinsülin-insülin oraný gibi ölçümler kullanýlarak beta-hücre fonksiyonlarýnda iyileþme olduðu gösterilmiþtir. Bir farmakodinamik çalýþma, Tip 2 diyabetli hastalarda (n=13) intravenöz glukoz bolus uygulamasýna yanýt olarak birinci faz insülin sekresyonunun düzeldiðini ve ikinci faz insülin sekresyonunda iyileþme olduðunu göstermiþtir.

Vücut aðýrlýðý

52 haftaya kadar uzun süreli kontrollü çalýþmalarda, BYETTA ile tedavi edilen hastalarda bulantý oluþumundan baðýmsýz olarak vücut aðýrlýðýnda bir azalma görülmesine raðmen bulantý ortaya çýkan grupta azalma daha fazla olmuþtur (ortalama azalma 2,4 kg' a karþý 1,7 kg).

Eksenatid uygulanmasýnýn, iþtahtaki azalma ve tokluk duygusundaki artýþa baðlý olarak gýda tüketimini azalttýðý gösterilmiþtir.

Pediyatrik popülasyon

Hýzlý salýmlý eksenatidin etkililiði ve güvenliliði, HbAdeðeri %6,5 ila %10,5 olan ve diyabet önleyici ajanlarý kullanmamýþ veya tek baþýna metformin, tek baþýna bir sülfonilüre veya bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde metformin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 10 ila 17 yaþlarý arasýndaki 120 hastada yürütülen 28 haftalýk randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalýþmada deðerlendirilmiþtir. Hastalar 28 hafta boyunca günde iki kez hýzlý salýnan eksenatid 5 mcg, hemen salýnan eksenatid 10 mcg veya eþdeðer dozda plasebo ile tedavi görmüþtür. Birincil etkililik sonlaným noktasý, baþlangýçtan 28 haftalýk tedaviye kadar HbA'deki deðiþikliktir; plasebodan tedavi farký (toplanmýþ dozlar) istatistiksel olarak anlamlý deðildir [-0,28 (%95 GA: -1,01, 0,45)]. Bu pediyatrik çalýþmada yeni güvenlilik bulgularý tanýmlanmamýþtýr.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tip 2 diyabetli hastalarda subkütan uygulamayý takiben, eksenatid medyan doruk plazma konsantrasyonlarýna 2 saatte ulaþýr. Subkütan 10 mcg eksenatid dozu uygulanmasý sonrasýnda ortalama doruk eksenatid konsantrasyonu (C) 211 pg/mL ve genel ortalama eðri altýnda kalan

alan (EAA0-∞) 1036 pg•sa/mL olmuþtur. Eksenatide maruziyet 5 ila 10 mcg terapötik doz aralýðýnda doðrusal orantýlý artmýþtýr. Eksenatidin karýn, uyluk veya üst kola subkütan uygulanmasý ile benzer emilim gözlenmiþtir.

Daðýlým:

Eksenatidin subkütan tek bir doz uygulanmasý sonrasýndaki ortalama görünen daðýlým hacmi 28 litredir.

Biyotransformasyon:

Eksenatid, aðýrlýklý olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve bunu takiben renal tübüllerde proteolitik yýkým ile atýlmaktadýr. Karaciðerin metabolizma ve atýlýmdaki muhtemel rolü, karaciðer hasarlý sýçan modellerinde incelenmiþ ve bozulmuþ karaciðer fonksiyonunun eksenatidin atýlýmýný deðiþtirmediði belirlenmiþtir. Bu nedenle, eksenatid metabolizmasýnýn esas yolunun renal metabolizma olduðu sonucuna varýlmýþtýr.

Uygulama sonrasý sýçanlardan alýnan idrar örneklerinin analizi, belirgin intakt eksenatid konsantrasyonlarý göstermede baþarýsýz olmuþ ve filtrasyondan sonra renal tübülde geri emilim ve proteolitik yýkýmýn olabileceðini göstermiþtir. Metabolizma, fare, sýçan, tavþan, maymun ve insan doku kaynaklý böbrek membran preparasyonlarýnýn in vitro analizi ile incelenmiþtir. Bu çalýþmalarýn sonuçlarý, eksenatid metabolizmasýnýn, bütün bu türlerde, renal tübüllerde gerçekleþtiðini göstermiþtir. Proteolizin eksenatid metabolizmasýnýn temel yolaðý olmasý muhtemeldir.

Eksenatidin idrardaki metabolitleri izole edilmemiþ ve belirlenmemiþtir. Uyuþturulmuþ sýçanlarda, hayvan baþýna 20 mg'a kadar intravenöz ve subkutan dozlarla, plazmada eksenatidin majör in vivo metabolitlerine rastlanmamýþtýr. Her iki uygulama yolu sonrasýnda da dolaþýmda bulunan temel eksenatid ile baðlantýlý bileþen, eksenatid ana molekülünün kendisidir. Eksenatidin üriner metabolitleri muhtemelen küçük peptidler ve amino asitlerden oluþmaktadýr.

Eksenatid, molekül aðýrlýðý 4186,6 Dalton olan küçük bir peptiddir; aðýrlýklý olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve bunu takiben renal tübüllerde proteolitik yýkým ile atýlýr. Buna karþýlýk, daha büyük proteinler, proteoliz ile ya da reseptör-aracýlý endositoz ile hücre içine alýmý takiben karaciðerde elimine olur. Klinik öncesi deðerlendirmeler, eksenatid metabolizmasýnýn böbrekte tübüller içerisinde ve bunu takip eden idrarla atýlým vasýtasýyla gerçekleþtiðini gösterdiðinden, eksenatid metabolizmasýný deðerlendirmek için baþka bir çalýþma yapýlmamýþtýr.

Eliminasyon:

Klinik çalýþmalarda eksenatidin ortalama sanal klerensi 9 L/saat ve ortalama terminal yarýlanma ömrü 2,4 saattir. Eksenatidin bu farmakokinetik özellikleri dozdan baðýmsýzdýr.

Klinik dýþý çalýþmalar eksenatidin aðýrlýklý olarak glomerüler filtrasyon ve ardýndan proteolitik degradasyon ile atýldýðýný göstermiþtir.

Doðrusallýk / Doðrusal olmayan durum: Bilgi bulunmamaktadýr.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliði:

Hafif (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak) ve orta (kreatinin klerensi 30-50 mL/dak) derecede böbrek yetmezliði bulunan hastalarda, normal böbrek fonksiyonuna sahip kiþilere kýyasla eksenatid klerensi hafifçe azalmýþtýr (hafif derecede böbrek yetmezliðinde %13 azalma ve orta derecede böbrek yetmezliðinde %36 azalma). Son dönem böbrek yetmezliðinde diyaliz görmekte olan hastalarda klerens %84 gibi anlamlý düzeyde azalmýþtýr (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciðer yetmezliði:

Akut veya kronik karaciðer yetmezliði tanýsý bulunan hastalarda bir farmakokinetik çalýþma düzenlenmemiþtir. Eksenatid baþlýca böbrek yoluyla atýlmaktadýr, bu nedenle hepatik fonksiyonlarýn eksenatid kan konsantrasyonlarýný etkilemesi beklenmemektedir.

Cinsiyet ve ýrk:

Cinsiyet ve ýrkýn eksenatid farmakokinetiði üzerine anlamlý bir etkisi yoktur.

Yaþlýlar:

Yaþlýlarda uzun süreli kontrollü veriler kýsýtlýdýr fakat 75 yaþa kadar artan yaþlarda eksenatid maruziyetinde belirgin bir deðiþiklik öngörülmemektedir. Tip 2 diyabetli hastalarda yapýlan farmakokinetik çalýþmada, eksenatid (10 mcg) uygulamasý 75-85 yaþ arasý 15 yaþlý hasta 45-65 yaþ arasý 15 hasta ile karþýlaþtýrýldýðýnda büyük ihtimalle daha yaþlý grupta renal fonksiyonda azalma ile ilgili olarak ortalama eksenatid EAA'sýnda %36'lýk artýþ ile sonuçlanmýþtýr (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Tip 2 diyabetli ve yaþlarý 12 ve 16 arasýndaki 13 hastada yapýlan bir tek-doz farmakokinetik çalýþmasýnda, eksenatid uygulamasý (5 mcg) sonucu, ortalama EAA deðeri (%16 düþük) ve Cdeðeri (%25 düþük) yetiþkin hastalarda elde edilen deðerlere kýyasla daha düþük olmuþtur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi veya genotoksisite çalýþmalarý, insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadýr.

2 yýl süreyle eksenatid verilen diþi sýçanlarda, insanlardaki klinik maruziyetinin 130 katý bir eksenatid plazma maruziyet düzeyi ortaya koyan en yüksek dozda, 250 mcg/kg/gün, benign tiroid C-hücre adenomu görülme sýklýðýnda artýþ gözlenmiþtir. Bu görülme sýklýðý sað kalma açýsýndan düzeltildiðinde istatistiksel olarak anlamlý bulunmamýþtýr. Erkek sýçanlarda veya her iki cinsiyetteki farelerde tümörojenik yanýt görülmemiþtir.

Hayvan çalýþmalarý fertilite veya gebelik açýsýndan doðrudan zararlý etkilere iþaret etmemiþtir. Orta dönem gebelik sýrasýnda yüksek eksenatid dozlarý, iskelete etki etmiþ ve farelerde ve tavþanlarda fetal büyümeyi azaltmýþtýr. Son dönem gebelik sýrasýnda ve emzirme döneminde yüksek eksenatid dozlarýna maruz kalan farelerde neonatal büyüme azalmýþtýr.

Diyabet Hastalýðý Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalýktýr.

Belsoðukluðu, Chlamydia ve Frengi Belsoðukluðu, bakterilerin sebep olduðu bir enfeksiyondur. Cinsel iliþki yoluyla bulaþýr ve dölyataðý boynunda, idrar yollarýnda, anüste, makatta ve boðazda enfeksyona sebep olabilir.