5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler ile kombinasyon halinde adrenerjikler

ATC Kodu: R03AL05

Etki mekanizması

BRİMİCA GENUAİR iki bronkodilatör içerir: aklidinyum uzun etkili muskarinik bir

antagonisttir (ayrıca antikolinerjik olarak da bilinir) ve formoterol uzun etkili β-adrenerjik agonisttir. Bu farklı etki mekanizmalarına sahip maddelerin kombinasyonu, tek başına iki bileşenle elde edilene kıyasla aditif etkililik sağlar. Akciğerin santral ve periferik hava yollarında muskarinik reseptörlerin ve β-adrenoseptörlerin diferansiyel yoğunluğunun bir sonucu olarak, muskarinik antagonistler santral hava yollarının gevşetilmesinde daha etkili olmalı ve β-adrenerjik agonistler periferik hava yollarının gevşetilmesinde daha etkili olmalıdır; hem santral hem de periferik hava yollarının kombinasyon tedavisi ile gevşetilmesi akciğer fonksiyonu üzerindeki faydalı etkilerine katkıda bulunur. Bu iki maddeyle ilgili daha fazla bilgi aşağıda verilmiştir.

Aklidinyum, M reseptörlerinde M reseptörlerinden daha uzun kalma süresi olan rekabetçi, seçici bir muskarinik reseptör antagonistidir. M reseptörleri hava yolu düz kasının kasılmasına aracılık etmektedir. İnhale edilen aklidinyum bromür, hava yolu düz kasının M reseptörlerini antagonize etmek ve bronkodilasyonu indüklemek için akciğerlerde lokal olarak etki etmektedir. Aklidinyumun ayrıca, KOAH hastalarına semptomların azalması, hastalığa özgü sağlık durumunda iyileşme, alevlenme hızında azalma ve egzersiz toleransındaki iyileşmeler açısından fayda sağladığı gösterilmiştir. Aklidinyum bromür plazmada hızlı parçalandığından, sistemik antikolinerjik istenmeyen etkilerin seviyesi düşüktür.

Formoterol, güçlü, seçici bir β-adrenoseptör agonistidir. Bronkodilatasyon, adenilat siklaz aktivasyonu yoluyla siklik AMP'deki artışın bir sonucu olarak hava yolu düz kasının doğrudan gevşemesine neden olarak uyarılır. Solunum fonksiyonlarının iyileştirilmesine ek olarak, formoterolün KOAH'lı hastalarda semptomları ve yaşam kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Klinik etkililik çalışmaları, BRİMİCA GENUAİR'in uygulama sonrası 12 saat boyunca akciğer fonksiyonunda (1 saniyede zorlu ekspirasyon hacmi [FEV] ile ölçülen) klinik olarak anlamlı iyileşmeler sağladığını göstermiştir.

BRİMİCA GENUAİR, ilk inhalasyon sonrası 5 dakika içinde plaseboya göre daha hızlı bir etki başlangıcı göstermiştir (p<0,0001). BRİMİCA GENUAİR'in etki başlangıcı, hızlı etkili β- agonist formoterol 12 mikrogramının etkisiyle karşılaştırılabilirdir. Başlangıca göre maksimal bronkodilatör etkiler (pik FEV) birinci günden (304 ml) belirgindir ve 6 aylık tedavi dönemi boyunca (326 ml) devam etmiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji

KOAH'lı yaklaşık 4.000 hastada yapılan 6 ila 12 ay süreli Faz III çalışmalarında BRİMİCA GENUAİR'in EKG parametreleri üzerinde (QT-aralığı dahil) aklidinyum, formoterol ve plasebo ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir etkisi görülmemiştir. 114'ü günde iki kez BRİMİCA GENUAİR alan 551 hasta alt kümesinde 24 saatlik Holter izleminde BRİMİCA GENUAİR'in kalp ritmi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi gözlemlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Faz III klinik gelişim programı klinik KOAH tanısı almış yaklaşık 4.000 hastayı içermiştir ve 6 aylık randomize, plasebo ve aktif kontrollü iki çalışmayı (ACLIFORM-COPD ve AUGMENT),

6 aylık ek süreli bir AUGMENT çalışmasını ve ilave 12 aylık randomize kontrollü bir çalışmayı kapsamıştır. Bu çalışmalar sırasında hastaların solunan inhale kortikosteroidler, düşük doz oral kortikosteroidler, oksijen tedavisi (15 saat/günden azsa) veya metilksantinler ile stabil tedavilerine devam etmelerine ve kurtarma ilacı olarak salbutamol kullanmalarına izin

verildi.

Etkililik; akciğer fonksiyonu, semptomatik sonuçlar, hastalığa özgü sağlık durumu, kurtarma ilacı kullanımı ve alevlenmelere yönelik ölçümlerle değerlendirildi. Uzun vadeli güvenlilik

çalışmalarında BRİMİCA GENUAİR bir yıllık tedavi dönemi boyunca hiçbir taşifilaksi kanıtı olmadan uygulandığında sürdürülebilir etkililikle ilişkili olmuştur.

Akciğer fonksiyonuna etkileri

Günde iki kez BRİMİCA GENUAİR 340/12 mikrogram plaseboya kıyasla (FEV, zorlu vital kapasite ve inspirasyon kapasitesi ile değerlendirilen) akciğer fonksiyonunda klinik olarak tutarlı anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Faz III çalışmalarında, klinik olarak anlamlı bronkodilatör etkileri ilk dozun ardından 5 dakika içinde görülmüş ve doz aralığı boyunca korunmuştur. Altı aylık ve bir yıllık Faz III çalışmalarda zaman içinde sürdürülebilir bir etki vardır.

Doz sonrası 1 saatte FEV ve çukur FEV (sırasıyla aklidinyum 400 mikrogram ve formoterol 12 mikrogram ile karşılaştırıldığında), sırasıyla BRİMİCA GENUAİR'deki formoterol ve aklidinyumun bronkodilatör katkılarını göstermek için her iki 6 aylık pivotal Faz III

çalışmalarda eş-birincil sonlanım noktaları olarak tanımlandı.

ACLIFORM-COPD çalışmasında, BRİMİCA GENUAİR plasebo ve aklidinyuma göre doz sonrası 1 saatte FEV'de sırasıyla 299 ml ve 125 ml'lik iyileşmeler (her ikisi de p<0,0001) ve plasebo ve formoterole göre çukur FEV'de sırasıyla 143 ml ve 85 ml'lik iyileşmeler (her ikisi de p<0,0001) gösterdi. AUGMENT çalışmasında, BRİMİCA GENUAİR plasebo ve aklidinyuma göre doz sonrası 1 saatte FEV'de sırasıyla 284 ml ve 108 ml'lik iyileşmeler (her ikisi de p<0,0001) ve plasebo ve formoterole göre çukur FEV'de sırasıyla 130 ml (p <0,0001) ve 45 ml'lik (p = 0,01) iyileşmeler gösterdi.

Semptomların azalması ve hastalığa özgü sağlık durumuna faydaları Nefes darlığı ve diğer semptomatik sonuçları:

BRİMİCA GENUAİR plaseboya kıyasla 6 ayda TDI fokal skorunda ACLIFORM-COPD çalışmasında 1,29 birimlik (p <0,0001) ve AUGMENT çalışmasında 1,44 birimlik (p <0,0001) iyileşme ile nefes darlığında (Geçiş Dispne İndeksi [TDI] ile değerlendirildi) klinik olarak anlamlı bir iyileşme sağlamıştır. TDI fokal skorunda klinik olarak anlamlı iyileşmeleri olan (en az 1 birimlik artış olarak tanımlandı) hastaların yüzdesi plaseboya göre BRİMİCA GENUAİR ile ACLIFORM-COPD (%45,5'e kıyasla %64,8; p<0,001) ve AUGMENT'te (%36,6'ya



kıyasla %58,1; p<0,0001) daha yüksektir.

Bu iki çalışmanın toplanmış analizi, BRİMİCA GENUAİR'in aklidinyum (0,4 birim, p=0,016) veya formoterol (0,5 birim, p=0,009) ile karşılaştırıldığında TDI fokal skorunda istatistiksel olarak anlamlı daha fazla iyileşmelerle ilişkili olduğunu göstermiştir. Ek olarak, BRİMİCA GENUAİR alan hastaların daha yüksek bir yüzdesi, TDI fokal skorunda aklidinyum veya formoterol ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile yanıt vermiştir (sırasıyla

%55,7 ve %57,0'a kıyasla %61,9; sırasıyla p=0,056 ve p=0,100).



BRİMİCA GENUAİR plasebo, aklidinyum ve formoterol ile karşılaştırıldığında ‘nefes darlığı', ‘göğüs semptomları', ‘öksürük ve balgam' (E-RS toplam skoru ile değerlendirildi) gibi günlük KOAH semptomlarının yanı sıra genel gece semptomları, genel sabah erken semptomları ve sabah erken saatlerde yapılan aktiviteleri sınırlayan semptomları iyileştirmiştir fakat iyileşmeler her zaman istatistiksel olarak anlamlı değildir. Aklidinyum/formoterol, plasebo veya formoterol ile karşılaştırıldığında KOAHnedeniyleortalamageceuyanma sayısını istatistiksel olarak

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi:



BRİMİCA GENUAİR AUGMENT çalışmasında hastalığa özgü sağlık durumunda plaseboya kıyasla (St. George Solunum Anketi [SGRQ] ile değerlendirilen) SGRQ toplam skorunda -4,35 birim iyileşme ile birlikte klinik olarak anlamlı bir iyileşme sağlamıştır (p <0,0001). AUGMENT'de başlangıçtan itibaren SGRQ toplam skorunda (en az 4 birimlik düşüş olarak tanımlanan) klinik olarak anlamlı bir iyileşme elde eden hastaların yüzdesi plaseboya göre BRİMİCA GENUAİR ile daha yüksektir (sırasıyla %38,7'ye kıyasla %58,2; p<0,001). ACLIFORM-COPD çalışmasında beklenmeyen büyük plasebo yanıtı (p=0,598) nedeniyle SGRQ toplam skorunda plaseboya kıyasla sadece küçük bir azalma gözlemlendi ve başlangıçtan itibaren klinik olarak anlamlı iyileşmeler elde eden hastaların yüzdesi BRİMİCA GENUAİR ile %55,3 ve plasebo ile %53,2 idi (p=0,669).

Bu iki çalışmanın toplanmış analizinde BRİMİCA GENUAİR, SGRQ toplam skorunda formoterol (-1,7 birim; p=0,018) veya aklidinyum (-0,79 birim, p= 0,273) ile karşılaştırıldığında daha fazla iyileşme göstermiştir. Ek olarak, BRİMİCA GENUAİR alan hastaların daha yüksek orandaki yüzdesi SGRQ toplam skorunda aklidinyum ve formoterol ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile yanıt vermiştir (sırasıyla %53,9 ve

%52,2'ye kıyasla %56,6; sırasıyla p=0,603 ve p=0,270).

KOAH alevlenmesinde azalmalar

Altı aylık iki Faz III çalışmasının toplanmış etkililik analizi, plaseboyla karşılaştırıldığında BRİMİCA GENUAİR ile orta veya şiddetli (antibiyotikler veya kortikosteroidlerle tedavi gerektiren veya hastaneye yatışla sonuçlanan) alevlenme hızında %29 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir (her bir yıl için hasta başına oran sırasıyla 0,42'ye karşı 0,29; p=0,036).

Ek olarak BRİMİCA GENUAİR plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde orta veya şiddetli ilk alevlenmeye kadar geçen süreyi geciktirmiştir (risk oranı=0,70; p=0,027).

Kurtarma ilacı kullanımı

BRİMİCA GENUAİR plaseboya kıyasla (günde 0,9 püskürtme [p<0,0001]), aklidinyum (0,4 püskürtme/gün [p <0,001]) ve formoterole (0,2 püskürtme/gün [p=0,062]) kurtarma ilacı kullanımını 6 aya kadar azaltmıştır.

Akciğer hacimleri, egzersiz dayanıklılığı ve fiziksel aktivite

BRİMİCA GENUAİR'in akciğer hacimleri, egzersiz dayanıklılığı ve fiziksel aktivite üzerine etkisi hiperinflasyonu (fonksiyonel rezidüel kapasite [FRC] >% 120) olan KOAH hastalarında 8 haftalık paralel, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada araştırıldı.

Tedavinin 4. haftasından sonra BRİMİCA GENUAİR, birincil sonlanım noktası olan doz öncesinde sabah (çukur) FRC'de başlangıçtan değişimde plaseboya karşı iyileşme göstermiştir fakat fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (-0,125 L; %95 GA=(-0,259, 0,010); p=0,069*).

BRİMİCA GENUAİR plaseboya kıyasla doz sonrası 2-3 saatteki akciğer hacimlerinde (FRC=

-0,366 L [%95 GA= -0,515, -0,216; p<0,0001]; rezidüel hacimde [RV]= - 0,465 L [%95 GA= -

0,648, -0,281; p<0,0001] ve inspirasyon kapasitesinde [IC]= 0,293 L [%95 GA= 0,208, 0,378; p<0,0001]) iyileşme gösterdi.miştir.

BRİMİCA GENUAİR 8 haftalıktedavidensonraplaseboya kıyasla egzersiz dayanıklılık

456 saniye).

4 haftalık tedaviden sonra BRİMİCA GENUAİR, plaseboya kıyasla günlük adım sayısını (731 adım/gün; %95 GA=279, 1181; p=0,0016) iyileştirdi ve inaktif hastaların (günde <6000 adım)

yüzdesini düşürdü [%54,5'e kıyasla %40,8; p <0,0001]. BRİMİCA GENUAİR ile tedavi edilen hastalarda PROaktif toplam skorda plaseboya kıyasla iyileşmeler gözlendi (p=0,0002).

Her iki tedavi grubuna da 4 hafta daha davranışsal bir müdahale programı eklendi. BRİMİCA GENUAİR tedavi grubunda adım/gün sayısı, plaseboya kıyasla 510 adım/gün (p=0,1588) olan bir tedavi etkisi ve inaktif hastaların (günde <6000 adım) yüzdesinde plaseboya karşı bir azalma (% 50,4'e kıyasla % 41,5; p=0,1134) ile sonuçlanarak korundu.

*Birincil sonlanım noktası istatistiksel olarak anlamlılık sağlamadığından, ikincil sonlanım noktaları için tüm p değerleri 0,05 nominal anlamlılık düzeyinde test edilmektedir ve resmi istatistiksel çıkarım yapılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH'da pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde BRİMİCA GENUAİR ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunulması yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Aklidinyum ve formoterol kombinasyon halinde inhalasyon yoluyla uygulandığında her bir bileşenin farmakokinetiği, tıbbi ürünler ayrı olarak uygulandığında gözlenenlerden anlamlı farklılıklar göstermemiştir.

Emilim:

Tek bir BRİMİCA GENUAİR 340/12 mikrogram dozunun inhalasyonunun ardından, aklidinyum ve formoterol plazmada hızlı bir şekilde emilerek sağlıklı deneklerde inhalasyon sonrası 5 dakika içinde ve KOAH hastalarında inhalasyon sonrası 24 dakika içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşmıştır. BRİMİCA GENUAİR ile 5 gün boyunca günde iki kez tedavi edilen KOAH'lı hastalarda gözlemlenen aklidinyum ve formoterolün kararlı durumundaki pik plazma konsantrasyonlarına inhalasyon sonrası 5 dakika içinde ulaşılmıştır ve sırasıyla 128 pg/ml ve 17 pg/ml olmuştur.

Dağılım:

Genuair yoluyla solunan aklidinyumun tüm akciğer birikimi, ölçülen dozun yaklaşık %30'unun ortalamasıdır. Aklidinyumun in vitro olarak belirlenen plazma protein bağlanması, aklidinyumun plazmada hızlı hidrolizi nedeniyle büyük olasılıkla metabolitlerin protein bağlanmasına karşılık gelmiştir, plazma protein bağlanması karboksilik asit metaboliti için %87 ve alkol metaboliti için %15 olmuştur. Aklidinyumu bağlayan başlıca plazma proteini albümindir.

Formoterolün plazma protein bağlanması %61 ila %64'tür (%34 öncelikle albümine). Terapötik dozlarla ulaşılan konsantrasyon aralığında bağlanma bölgelerinin satürasyonu yoktur.

Biyotransformasyon:

Aklidinyum, farmakolojik olarak inaktif alkol ve karboksilik asit türevlerine hızlı ve kapsamlı bir şekilde hidrolize edilir. Asit metabolitinin plazma seviyeleri, inhalasyonu takiben alkol metabolitin ve değişmeyen etkin maddenin seviyelerine göre yaklaşık 100 kat daha yüksektir.

aklidinyum bromürün düşük (<%5) mutlak biyoyararlanımı, aklidinyumun akciğerde birikmiş veya yutulmuş olsun, geniş sistemik ve pre-sistemik hidrolize uğramasındandır. CYP450

enzimleri tarafından biyotransformasyon, aklidinyumun toplam metabolik klerensinde minör bir rol oynamaktadır. İn vitro çalışmalar, terapötik dozda aklidinyum veya metabolitlerinin sitokrom P450 (CYP450) enzimlerinin herhangi birini inhibe etmediğini veya indüklemediğini ve esterazları (karboksilesteraz, asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz) inhibe etmediğini göstermiştir. İn vitro çalışmalar aklidinyum veya metabolitlerinin P-glikoproteinin substratları veya inhibitörleri olmadığını göstermiştir.

Formoterol, öncelikle metabolizma tarafından elimine edilmektedir. Öne çıkan yolak, başka bir metabolik yolak olan glukuronid konjugasyonu tarafından takip edilen O-demetilasyon ile birlikte doğrudan glukuronidasyonu içerir. Sitokrom P450 izoenzimleri CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 ve CYP2A6, formoterolün O-demetilasyonunda rol oynamaktadır. Formoterol, terapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP450 enzimlerini inhibe etmemektedir.

Eliminasyon:

BRİMİCA GENUAİR 340/12 mikrogramın inhalasyonunun ardından doz sonrası 24 saate kadar plazma örneklemesi ile, aklidinyum bromür için gözlemlenen terminal eliminasyon yarılanma ömrü 11-33 saat ve formoterol için 12-18 saat arasında değişmiştir.

Hem aklidinyum hem de formoterol için gözlemlenen ortalama etkin yarılanma ömürleri* yaklaşık 10 saattir.

*Bilinen bir doz rejimine dayanan ürün birikimiyle tutarlı yarılanma ömrü.

Radyoaktif işaretli 400 mikrogram aklidinyumun sağlıklı deneklere intravenöz olarak uygulanmasını takiben dozun yaklaşık %1'i idrarla değişmemiş aklidinyum bromür olarak atılmıştır. Dozun %65 kadarı idrarda metabolitler olarak ve %33 kadarı dışkıda metabolitler olarak elimine edilmiştir. Sağlıklı denekler veya KOAH hastaları tarafından 200 mikrogram ve

400 mikrogram aklidinyumun inhalasyonunu takiben, değişmemiş aklidinyumun idrarla atılımı uygulanan dozun yaklaşık %0,1 oranıyla çok düşüktür, bu da renal klerensin plazmadaki toplam aklidinyum klerensinde minör bir rol oynadığını göstermiştir.

Bir formoterol dozunun büyük kısmı, karaciğer metabolizması ve ardından böbrek eliminasyonuyla dönüştürülür. İnhalasyondan sonra verilen formoterol dozunun %6 ila %9'u idrarda değişmeden veya doğrudan formoterol konjugatları olarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Yaşlı deneklerde aklidinyum/formoterol ile herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Yaşlı hastalarda aklidinyum veya formoterol tıbbi ürünler için herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmediğinden yaşlı hastalarda aklidinyum/formoterol için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda aklidinyum/formoterolün spesifik kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda aklidinyum veya formoterol tıbbi ürünleri için herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğinden, aklidinyum/formoterol için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.



BRİMİCA GENUAİR 340/12 mikrogramların tekrarlanan inhalasyonlarının ardından, EAA ile ölçülen aklidinyum ve formoterolün sistemik maruziyeti Japon ve Kafkasyalı hastalarda benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişim için kanserojenik potansiyeli ve toksisitesinin konvansiyonel çalışmalarına dayanarak aklidinyum ve formoterol kullanan insanlar için özel bir risk göstermemektedir.

Klinik olmayan çalışmalarda aklidinyumun üreme toksisitesi (fetotoksik etkiler) ve doğurganlık (gebe kalma oranında hafif düşüş, korpora lutea sayısı ve implantasyon öncesi ve sonrası kayıplar) ile ilgili etkileri, sadece klinik kullanımla ilgisinin az olacağı maksimum insan maruziyet göstergesinden yeterince fazla olduğu düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiştir.

Formoterol, sıçanlarda doğurganlıkta azalma (implantasyon kayıpları) yanı sıra, formoterole yüksek sistemik maruziyetle erken postnatal sağkalım ve doğum ağırlığında azalma göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde uterin leiomyom insidansında hafif bir artış gözlenmiştir; yüksek dozlarda β-adrenoreseptör agonistlerine uzun süre maruziyetten sonra kemirgenlerde sınıf etkisi olarak kabul edilen bir etkidir.

Aklidinyum/formoterolün kardiyovasküler parametreler üzerindeki etkilerini araştıran klinik olmayan çalışmalar, klinik kullanımla ilgisinin az olacağı maksimum insan maruziyet göstergesinden yeterince fazla olduğu maruziyetlerde kalp atım hızı ve aritmilerde artış göstermiştir. Bu etkiler β-agonistleriyle gözlenen aşırı farmakolojik yanıtlar olarak bilinmektedir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.