4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Postmenopozal kadınlarda östrojen eksikliğine bağlı vajinal atrofi semptomlarının tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BLİSSEL vajinal kullanım için yalnızca östrojen içeren bir üründür.

Uygulama sıklığı ve süresi:

BLİSSEL tedavisine atrofik vajinit belirtileri ortaya çıktıktan sonra herhangi bir zamanda başlanabilir.

Başlangıç tedavisi: 3 hafta boyunca günde bir aplikatör ile doz uygulaması (tercihen yatarken). İdame tedavisi olarak haftada iki kez bir aplikatör ile doz uygulaması önerilir (tercihen yatarken). 12 hafta sonra tedaviye devam edip etmeme kararı bir hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Postmenopozal semptomlara yönelik tedavinin başlangıcı ve sürdürülmesi sırasında en kısa süreyle en düşük etkili doz kullanılmalıdır (ayrıca Bölüm 4.4'e bakınız).

Östrojene sistemik maruziyetin normal postmenopozal aralık içinde kaldığı vajinal uygulama için östrojen ürünleri için, bir progestagen eklenmesi önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Eğer 12 saatten fazla gecikme yoksa unutulan doz hatırlanır hatırlanmaz uygulanmalıdır. Aksi

durumda, unutulan doz atlanmalı ve bir sonraki doz normal zamanında uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

BLİSSEL aşağıda belirtildiği gibi “kullanma talimatlarınaâ€� uyarak doz işaretli aplikatör ile vajina içine uygulanmalıdır.

Bir aplikatör dozu (işarete kadar doldurulmuş aplikatör) 50 mikrogram estriol içeren 1 g vajinal jel dozu uygulamayı sağlar. Doldurulmuş aplikatör vajinaya yerleştirilip boşaltılmalıdır ve bu işlem tercihen akşam yapılmalıdır.

Jeli uygulamak için sır üstü yatarak dizlerinizi bükün ve birbirinden ayrı olacak şekilde uzanın. Aplikatörün açık ucunu nazikçe vajinanın iç kısmına sokup pistonu gidebildiği yere kadar ittirerek jeli vajinanın içine boşaltın.

Kullanım sonrası pistonu kanülden çıkarın ve ardından “Kullanma talimatlarındaâ€� belirtildiği gibi kanülü temizleyebilir veya atabilirsiniz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

BLİSSEL özel olarak karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

BLİSSEL özel olarak böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasını gerektirecek veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

BLİSSEL çocuklarda kullanılmaz. Eğer çocuklarda kaza ile estriol içeren preparatlar kullanılırsa özel bir toksisite beklenmemektedir. Ancak bulantı görülebilir.

Geriyatrik popülasyon:

BLİSSEL ile yapılan farklı çalışmalar 65 yaş üstü kadınları içermektedir. Daha genç kadınlara kıyasla bu popülasyonda herhangi bir spesifik etkililik veya güvenlilik sorunu bulunmadı veya önlemler alınmadı.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bilinen, geçirilmiş ya da şüpheli meme kanseri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Postmenapozal semptomların tedavisinde, sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen

semptomlar için lokal östrojen tedavisine başlanmalıdır.

Her durumda, risk ve fayda en azından yılda bir kez dikkatli bir şekilde değerlendirilmeli ve HRT, fayda risk değerlendirmesinin fayda lehine olması koşuluyla sürdürülmelidir.

Kombine tedavi ile elde edilen östrojen konsantrasyonları ile ilgili hiçbir güvenlilik ve risk çalışması olmadığından, BLİSSEL sistemik tedavi için östrojen preparatları ile kombine edilmemelidir.

İntravajinal aplikatör, özellikle ciddi vajinal atrofisi olan kadınlarda minör lokal travmaya neden olabilir.

Tıbbi muayene/tedavinin takibi

Estriol tedavisi başlatmadan ya da yeniden vermeden önce, eksiksiz bireysel ve ailesel tıbbi öykü alınmalıdır. Tıbbi özgeçmiş ve aile öyküsüyle birlikte kontrendikasyonlar ve kullanım uyarılarının kılavuzluğunda fiziksel muayene (pelvis ve meme dahil) gerçekleştirilmelidir. Tedavi sırasında her bir kadın hastaya göre uyarlanmış sıklıkta ve yapıda periyodik kontroller yapılması önerilir. Kadınlar, memelerindeki hangi değişiklikleri doktorlarına veya hemşirelerine bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir (Aşağıdaki “Meme kanseriâ€� bölümüne bakınız).

Mamografi de dahil olmak üzere tetkikler, halihazırda kabul edilen ve hastanın klinik ihtiyaçlarına göre değiştirilen tarama uygulamalarına uygun olarak yapılmalıdır.

Vajinal enfeksiyon olduğu takdirde, bunlar BLİSSEL tedavisine başlamadan önce tedavi

edilmelidir.

Gözetim gerektiren durumlar

Aşağıdaki hastalıklardan herhangi biri mevcutsa, daha önce meydana gelmişse ve/veya gebelik veya önceki hormon tedavisi sırasında ağırlaşmışsa, hasta yakından takip edilmelidir. BLİSSEL ile tedavi sırasında özellikle bu hastalıkların tekrarlayabileceği veya şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır:

Leiyomiyom (rahim fibroidleri) veya endometriyoz

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BLİSSEL ile diğer ilaçlar arasında herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Vajinal uygulama ve minimal sistemik absorpsiyon nedeniyle, BLİSSEL ile klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç etkileşiminin meydana gelmesi olası değildir.

Ancak lokal olarak uygulanan diğer vajinal tedavilerle etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

BLİSSEL gebelik sırasında endike değildir

BLİSSEL ile tedavi sırasında gebelik gerçekleşirse tedavinin hemen kesilmesi gerekir.

Gebelikte estriol maruziyetine ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Günümüze değin gerçekleştirilen epidemiyolojik çalışmaların çoğunda, fetüsün kazara

östrojenlere maruz kalması teratojenik ya da feto-toksik etkiye yol açmamıştır. Gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

BLİSSEL emzirme döneminde endike değildir, kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite verisi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BLİSSEL araç ve makine kullanma becerisini etkilemez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tedavi edilen hastaların %3-10 kadarında estriola bağlı istenmeyen etkiler bildirilir.

Tedavinin başlangıcında vajinadaki mukus membranlar hala atrofik olabildiğinden, sıcaklık artışı ve/veya kaşıntı şeklinde lokal tahriş görülebilir.

BLİSSEL ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda saptanan yan etkiler sıklıklarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır:

(Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor), şeklinde gösterilmiştir.

Organ sistem sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyon ve enfestasyonlar		Kandidiyazis
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Pruritus	Prurigo
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Genital pruritus.	Pelvik ağrı, genital döküntü
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Uygulama bölgesinde pruritus	Uygulama bölgesinde irritasyon

BLİSSEL çok düşük doz estriol içeren ve kendi kendini sınırlayan sistemik maruziyete yol açan (tekrarlanan uygulamalardan sonra maruziyetin neredeyse sıfıra yakın olduğu bulunmuştur) lokal vajinal jeldir ve bu nedenle oral östrojen replasman tedavisinin daha şiddetli etkilerine benzer etkiler üretmesi beklenmez.

Sistemik HRT ile ilişkili sınıf etkileri

Aşağıdaki riskler sistemik HRT ile ilişkilendirilmiştir ve daha az ölçüde, östrojene sistemik maruziyetin normal postmenopozal aralık içinde kaldığı vajinal uygulama için östrojen ürünleri için geçerlidir.

Yumurtalık kanseri

Sistemik HRT kullanımı, yumurtalık kanseri teşhisi konması riskinde hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir (bölüm 4.4'e bakınız).

52 epidemiyolojik çalışmadan elde edilen bir meta-analiz, şu anda sistemik HRT kullanan kadınlarda, hiç HRT kullanmayan kadınlara kıyasla yumurtalık kanseri riskinde artış olduğunu bildirmiştir (RR 1,43, %95 CI 1.31-1,56). 5 yıl HRT alan 50 ila 54 yaş arası kadınlar için bu, 2000 kullanıcı başına yaklaşık 1 ekstra vaka ile sonuçlanır. 50-54 yaş arası HRT almayan kadınlarda, 5 yıllık bir süre içinde 2000 yılında yaklaşık 2 kadına yumurtalık kanseri teşhisi konacaktır.

Venöz tromboembolizm riski

Sistemik HRT, venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner emboli geliştirme açısından 1,3-3 kat artmış nispi risk ile ilişkilidir. Böyle bir olayın meydana gelmesi, HT kullanımının ilk yılında daha olasıdır (bkz. bölüm 4.4). WHI çalışmalarının sonuçları sunulmaktadır:

WHI Çalışmaları - 5 yıllık kullanımda ek VTE riski

Yaş aralığı (yıl)	insidans 5 yıl boyunca plasebo kolundaki her 1000 kadın için	Risk oranı ve %95 CI	1000 HRT kullanıcısı başına Ek vakalar
Sadece oral östrojen*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (3-10)

* Rahmi olmayan kadınlardaki çalışma

İskemik inme riski

Sistemik HRT kullanımı, göreceli iskemik inme riskinin 1,5 katına kadar artmasıyla ilişkilidir. HRT kullanımı sırasında hemorajik inme riski artmaz.

Bu göreceli risk yaşa veya kullanım süresine bağlı değildir, ancak temel risk yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlarda genel inme riski yaşla birlikte artacaktır, bölüm 4.4'e bakınız.

WHI çalışmaları birleştirildi - 5 yıllık kullanımda ek iskemik inme* riski

Yaş aralığı (yıl)	insidans 5 yıl boyunca plasebo kolundaki her 1000 kadın için	Risk oranı ve %95 CI	1000 HRT kullanıcısı başına Ek vakalar
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	1 (1-5)

*iskemik ve hemorajik inme arasında ayrım yapılmamıştır.

Sistemik östrojen/progestagen tedavisi ile bağlantılı olarak başka advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Safra kesesi rahatsızlığı.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Estriolün toksisitesi çok düşüktür. Vajinal yolla uygulanan BLİSSEL için doz aşımı olasılığı son derece düşüktür. Yanlışlıkla ağız yoluyla yüksek doz alıma bağlı olası semptomlar arasında bulantı, kusma ve kadınlarda vajinal kanama bulunmaktadır. Spesifik bir antidodu bulunmamaktadır. Gerekirse semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.