4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BİVACARD, primer perkütan koroner girişim (PKG) uygulanan ST-segment yükselmesi olan miyokard enfarktüsü (STEMI) hastaları da dahil, PKG uygulanan yetişkin hastalarda antikoagülan olarak endikedir.

BİVACARD, heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) veya heparin kaynaklı trombositopeni ve tromboz sendromu (HITTS) olan veya riski bulunan, PKG uygulanan hastalar için endikedir.

BİVACARD aynı zamanda, kararsız anjina/ST yükselmesiz miyokard infarktüsü (UA/NSTEMI) hastaları için planlanan acil veya erken girişim için, erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

BİVACARD, asetilsalisilik asit ya da klopidogrel ile uygulanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BİVACARD, akut koroner bakım ya da koroner girişim işlemlerinde deneyimli bir hekim tarafından uygulanmalıdır.

Primer perkütan koroner girişim (PKG) uygulanan ST yükselmesi olan miyokard infarktüs (STEMI) hastalar da dahil PKG uygulanan erişkin hastalar:

PKG hastaları için önerilen BİVACARD dozu, vücut ağırlığına göre; 0,75 mg/kg intravenöz bolus ve hemen ardından en azından müdahale süresince, 1,75 mg/kg/saat hızında intravenöz infüzyon şeklinde uygulamadır. Klinik olarak gerekli görülürse, 1,75 mg/kg/saat infüzyonun bitmesinden sonra, 0,25 mg/kg/saat olarak azaltılmış doz ile infüzyona, 4-12 saat süreyle devam edilebilir. ST yükselmesi olan miyokard infarktüs (STEMI) hastalarında PKG sonrası vücut ağırlığına göre 1,75 mg/kg/saat infüzyona 4 saat süreyle devam edilebilir ve klinik olarak gerekli görülürse, azaltılmış bir infüzyon dozu ile 0,25 mg/kg/saat, ek olarak 4-12 saat süreyle devam edilebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hastalar primer PKG'i takiben, miyokard iskemisi ile uyumlu belirti ve semptomlar yönünden dikkatle izlenmelidir.

HIT/HITTS Hastaları:

PKG uygulanan HIT/HITTS hastaları için önerilen BİVACARD dozu, 0,75 mg/kg intravenöz bolus dozdur. Takiben prosedür süresince 1,75 mg/kg/saat dozunda sürekli infüzyon uygulanabilir.

Kararsız anjina / ST yükselmesiz miyokart enfarktüsü (UA/NSTEMI) hastaları:

Akut koroner sendromlu (AKS) hastalarda önerilen BİVACARD başlangıç dozu, 0,1 mg/kg intravenöz bolus ve ardından saatte 0,25 mg/kg infüzyon uygulamasıdır. Tıbbi tedavi uygulanacak olan hastalarda 72 saate kadar 0,25 mg/kg/saat infüzyona devam edilebilir.

Eğer hastaya PKG uygulama kararı verilirse, prosedürden önce 0,5 mg/kg dozda ilave bivalirudin bolus olarak uygulanmalı ve ardından infüzyon halinde girişim süresince 1,75 mg/kg/saat dozda uygulanmalıdır.

PKG'i takiben 0,25 mg/kg/saat'e azaltılmış infüzyon dozu, klinik açıdan gerekli ise, 4-12 saat boyunca sürdürülebilir.

Pompa kullanılmaksızın yapılan koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı uygulanacak hastalar için intravenöz (IV) bivalirudin infüzyonuna, ameliyat saatine kadar devam edilmelidir. Ameliyattan hemen önce, bir 0,5 mg/kg bolus dozu uygulanmalı ve takiben ameliyat süresince 1,75 mg/kg/saat infüzyon devam etmelidir.

Pompalı koroner bypass cerrahisi (KABG) ameliyatı uygulanacak hastalar için, IV bivalirudin infüzyonu ameliyattan 1 saat öncesine kadar sürdürülmeli ve sonra infüzyon kesilerek, hasta fraksiyone olmayan heparin (UFH) ile tedavi edilmelidir.

Bivalirudinin uygun şekilde uygulanmasından emin olmak için, tamamen çözünmüş, sulandırılmış ve seyreltilmiş ürün uygulama öncesinde karıştırılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6). Prosedüre başlamadan önce bolus doz, tüm bolus dozun hastaya ulaştığından emin olmak için hızlı intravenöz enjeksiyon (puşe) ile uygulanmalıdır.

Bolusun uygulanmasından sonra ilaç infüzyonu devamlılığını garantilemek için intravenöz infüzyon hatları bivalirudin ile birleştirilir.

Prosedür öncesinde uygulamanın devamlılığını sağlamak için, infüzyon, bolus dozun uygulanmasından hemen sonra başlanmalı ve prosedür boyunca kesintisiz devam edilmelidir. Ardışık infüzyonu olmadan bivalirudin bolus dozun güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve kısa PKG prosedürü planlanıyorsa bile, tavsiye edilmemektedir.

Aktive edilmiş pıhtılaşma zamanı (APZ) artış hastanın bivalirudin aldığının bir işaretidir.

Bivalirudin bolustan 5 dakika sonra ortalama APZ değerleri 365 +/- 100 saniyedir. 5 dakikalık APZ 225 saniyeden az ise, ikinci bir 0,3 mg/kg bolus doz uygulanmalıdır.

APZ değerleri 225 saniyeden fazla olduğunda, başka bir izleme gerekmez ve sağlanan 1,75 mg/kg doz infüzyon uygun bir şekilde uygulanır.

Eğer yetersiz APZ artışı gözlenirse, ilaç uygulama hatası düşünülmelidir, örneğin BİVACARD'ın iyi karıştırılmaması veya intravenöz donanım hataları.

Arteriyel kılıf, daha fazla APZ izlemesi olmadan, bivalirudin infüzyon kesildikten 2 saat sonra kaldırılabilir.

Diğer antikoagülan tedaviler ile birlikte kullanımı:

Primer PKG yapılan STEMI hastalarında, standart hastane öncesi birleşik tedavi klopidogrel içermelidir ve erken UFH uygulamasını içerebilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Hastalar BİVACARD'a intravenöz olarak uygulanan fraksiyone olmayan heparine son verildikten 30 dakika sonra veya subkütan olarak verilen düşük molekül ağırlıklı heparinin kesilmesinden 8 saat sonra başlayabilir.

BİVACARD bir GP IIb/IIIa inhibitörü ile birlikte kullanılabilir. Bivalirudinin tek başına veya GP IIb/IIIa inhibitörü ile birlikte kullanımı ile ilgili daha detaylı bilgi için lütfen bölüm 5.1'e bakınız.

Uygulama şekli:

BİVACARD intravenöz (IV) yoldan kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

BİVACARD ilk olarak 50 mg/ml bivalirudin çözelti olacak şekilde sulandırılmalıdır. Sulandırılmış halde; daha sonra, 5 mg/ml bivalirudin çözeltisi elde etmek için 50 ml'lik bir toplam hacme seyreltilmelidir.

Sulandırılmış ve seyreltilmiş ürün uygulamadan önce iyice karıştırılmalıdır. Uygulama yöntemiyle ilgili tüm talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

BİVACARD, şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR < 30 ml/dk) ve aynı zamanda diyalize bağımlı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz: Bölüm 4.3).

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, AKS durumlarında kullanılan doz (0,1 mg/kg bolus / 0,25 mg/kg/s infüzyon) ayarlanmamalıdır.

PKG uygulanacak (AKS için bivalirudin ile tedavi edilmiş olsun ya da olmasın) orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar (GFR 30-59 ml/dk) 1,4 mg/kg/saat'lik daha düşük bir

infüzyon almalıdırlar. Bolus doz PKG için tanımlanan pozolojinin üstünde veya AKS için tanımlanan pozolojinin altında olmamalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda PKG sırasında klinik kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir, bu hastalarda bivalirudin klerensi düşmektedir (Bkz: Bölüm 5.2).

Eğer 5 dakikalık APZ 225 saniyeden az ise ikinci bir 0,3 mg/kg bolus doz uygulanmalıdır ve APZ ikinci bolus doz uygulamasından 5 dakika sonra tekrar kontrol edilmelidir.

Eğer yetersiz APZ artışı gözlenirse ilaç uygulama hatası düşünülmelidir, örneğin BİVACARD'ın iyi karıştırılmaması veya intravenöz donanım hataları.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir. Farmakokinetik çalışmalar bivalirudinin hepatik metabolizmasının kısıtlı olduğunu göstermişlerdir ve bu nedenle hepatik yetmezliği olan hastalarda bivalirudinin güvenlilik ve etkililiği özel olarak çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlıların, yaşa bağlı olarak böbrek fonksiyonlarına göre yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

BİVACARD'ın 18 yaş altı popülasyonda belirgin kullanım endikasyonu yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

BİVACARD'ın içerisinde yer alan bivalirudin veya diğer bileşenlerden herhangi birine (bölüm 6.1'e bakınız) veya hirudinlere karşı bilinen aşırı duyarlılık,

Hemostazis bozuklukları ve/veya geri dönüşümsüz koagülasyon bozuklukları sebebiyle aktif kanama veya yüksek kanama riski

Şiddetli kontrol altına alınamayan hipertansiyon,

Subakut bakteriyel endokardit,

Şiddetli böbrek problemleri olan (GFR < 30 ml/dk) ve diyalize bağımlı hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BİVACARD kas içi kullanıma yönelik değildir. Kas içine uygulanmamalıdır.

Hemoraji

Bivalirudin özellikle diğer bir antikoagülan ile birlikte uygulandığında ise, hastalar, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatle gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Perkütan koroner girişim uygulanan hastalarda, birçok kanama atardamarın delindiği aşamada görülmesine rağmen, hemoraji vücudun her yerinde görülebilir. Hematokrit, hemoglobin ve kan basıncındaki açıklanamayan düşüşler hemorajiyi gösterebilir. Tedavi, eğer kanama gözlenir veya şüphelenilir ise durdurulmalıdır.

Bivalirudinin bilinen bir antidotu olmamakla birlikte, etkisi çabuk geçmektedir (T25 ± 12 dakika).

Bivalirudinin önerilen dozlarda uzun süreli infüzyonu ile kanama riskinde herhangi bir artış ilişkisi bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.2).

Trombosit inhibitörü ve antikoagülanlar ile birlikte kullanımı

Antikoagülan ilaçlar ile birlikte kullanımının kanama riskini yükseltmesi beklenir (Bkz. Bölüm 4.5). Bivalirudin bir trombosit inhibitörü veya antikoagülan ilaç ile birlikte kullanıldığında, hemostaz için klinik ve biyolojik parametreler rutin olarak izlenmelidir.

Bivalirudin ile tedavi edilen varfarin alan hastalarda, Uluslararası Normalize Oran (INR) izlenmesi, bivalirudin tedavisinin kesilmesi takibinde tedavi öncesi seviyelere dönüşü garanti altına almak için göz önüne alınmalıdır.

Aşırı duyarlılık

Klinik deneylerde, alerjik tip aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren (≥ 1/1000 ila ≤1/100) rapor edilmiştir. Bununla başa çıkmak için gerekli hazırlıklar yapılmalıdır. Hastalar, kurdeşen, genel ürtiker, göğüs sıkışması, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anafilaksi dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken işaretleri konusunda bilgilendirilmelidir. Şok durumunda, şok tedavisi için geçerli medikal standartlar uygulanmalıdır. Ölüm ile sonuçlanan anafilaktik şoku şeklinde anafilaksi pazarlama sonrası deneyimlerde çok seyrek olarak raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye bağlı pozitif bivalirudin antikorlarının ortaya çıkması nadirdir ve klinik açıdan alerjik veya anafilaktik reaksiyonların varlığına ilişkin kanıt ile ilişkilendirilmemiştir. Daha önce lepirudin ile tedavi edilen ve lepirudin antikorları gelişen hastalarda önlem alınmalıdır.

Akut stent trombozu

Primer PKG yapılan STEMI hastalarında akut stent trombozu (< 24 saat) gözlenmiştir ve Hedef Damar Tekrar Vaskülarizasyon ile yönetilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vakaların çoğu ölümcül değildir. Bivalirudin infüzyonu girişimden 4 saat sonra durdurulan veya azaltılarak 0,25 mg/kg/saat dozda infüzyonu devam eden hastalar arasında herhangi bir fark olmaksızın; girişimden sonraki ilk 4 saat içinde Akut stent trombozu riskinde artış gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, iskemik komplikasyonların tedavi edilebileceği bir tesiste en az 24 saat için kalmalıdır ve sürekli miyokardiyal iskemi semptomları ve işaretleri açısından primer PKG takibinde dikkatle izlenmelidir.

Brakitedavi (Kısa mesafeli yüzeysel radyoterapi uygulaması)

İntra-prosedürel trombus oluşumu, BİVACARD ile gama brakitedavi işlemleri sırasında gözlenmiştir.

BİVACARD beta brakitedavi işlemleri sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esas olarak “sodyum içermediğiâ€� kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları, asetilsalisilik asit, tiklopidin, klopidogrel, absiksimab, eptifibatid veya tirofiban içeren trombosit inhibitörleri ile yürütülmüştür. Sonuçlar, bu tıbbi ürünler ile farmakodinamik etkileşimler olduğunu düşündürmemektedir.

Etki mekanizmaları bilindiğinden, antikoagülan tıbbi ürünler (heparin, varfarin, trombolitikler veya antitrombosit ajanlar) ile kombine kullanımında kanama riskini arttırması beklenebilir.

Bivalirudinin bir trombosit inhibitörü veya bir antikoagülan ilaç ile kombine kullanıldığı her durumda, hemorajinin klinik ve biyolojik parametreleri düzenli olarak izlenmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) BİVACARD'ın doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Hasta hamile kaldığında veya hamilelik kararı aldığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği hususunda bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

BİVACARD'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve- veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. BİVACARD gerekli olmadıkça (sadece açıkça gereksinim duyulduğu durumlarda, yarar/risk oranı dikkate alınmak suretiyle gerektiği durumlar haricinde) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bivalirudinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle emziren kadınlarda BİVACARD fayda/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

BİVACARD'ın üreme yeteneği ve fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BİVACARD'ın araç ve makine kullanımına ilişkin bilinen belirgin bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

En sık ciddi ve ölümcül advers reaksiyonları, majör hemaroji (giriş yerinde veya giriş yerinde olmayan kanama, intrakraniyal hemoraji dahil) ve anafilaktik şok dahil aşırı duyarlılık. Miyokardiyal enfarktüslü koroner arter trombozu, koroner stent trombozu ve

kateter trombozunun her biri seyrek olarak raporlanmıştır. Uygulama hataları ölümcül tromboza sebep olabilir.

Varfarin alan hastalarda, INR bivalirudin uygulanması ile artabilir.

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Bivalirudin için HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 çalışmalarından ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına göre Tablo-1'de listelenmektedir.

Bivalirudin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir.

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar, mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır.

Tablo-1. Bivalirudin için HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 çalışmalarından ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Hemoglobin düşüşü	Trombositopeni Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Anafilaktik reaksiyon ve şoku içeren aşırı duyarlılık, ölüm ile raporlananlar dahil
Sinir sistemi hastalıkları			Baş ağrısı	İntrakranial hemoraji
Göz hastalıkları				İntraoküler hemoraji

Kulak ve iç kulak hastalıkları				Kulak hemorajisi
Kardiyak hastalıklar				Miyokard infarktüsü, Kardiyak tamponad, Perikardiyal hemoraji, Koroner arter trombozu, Anjina pektoris, Bradikardi, Ventriküler taşikardi, Göğüs ağrısı
Vasküler hastalıklar	Herhangi bir yerde minör hemoraji	Ölüm ile sonuçlanan raporlar dahil herhangi bir yerde majör hemoraji	Hematom, Hipotansiyon	Ölüm ile sonuçlanan raporlar dahil koroner stent tromboz, ölüm ile sonuçlanan raporlar dahil tromboz, arteriyovenöz fistül, kateter trombozu, vasküler psödoanevrizma	Kompartman sendromu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları			Epistaksis, Hemoptizi, Farenjiyal hemoraji	Pulmoner hemoraji, Nefes darlığı

Gastrointestinal hastalıklar			Gastrointestinal hemoraji (hematemez, melena, özofageal hemoraji, anal hemoraji dahil), Retroperitoneal hemoraji, Dişeti hemorajisi, Bulantı	Peritoneal hemoraji, Retroperitoneal hematom, Kusma
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Ekimoz		Döküntü, Ürtiker
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları				Sırt ağrısı Kasık ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Hematüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Giriş yeri hemorajisi, ≥5 cm damar giriş yeri hematomu, < 5 cm damar giriş yeri hematomu		Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (Enjeksiyon bölgesi rahatsızlıkları, enjeksiyon bölgesi ağrısı, giriş yeri reaksiyonu)
Laboratuvar bulguları				INR artışı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedür ile ilgili komplikasyonlar				Reperfüzyon yaralanması (hiç veya yavaş tekrar kanlanma) Ezik

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Hemoraji

Tüm klinik çalışmalarda advers reaksiyonlardan ayrı ayrı kanama verileri toplanmıştır ve Tablo 6'da her bir çalışma için kullanılan kanama tanımlamaları ile birlikte özetlenmiştir.

HORIZONS çalışması (primer PKG yapılan STEMI hastaları) Trombositler, kanama ve pıhtılaşma

HORIZONS çalışmasında, majör ve minör kanama genel olarak (≥1/100 ve < 1/10) görülmüştür. Majör ve minör kanama oranı, bivalirudin ile tedavi edilen hastalarda heparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü ile tedavi edilen hastalara oranla önemli ölçüde azdır. Majör kanama oranı Tablo-6'da gösterilmektedir. Majör kanama, dışa açılan damar giriş bölgesinde sıklıkla görülmektedir. En sık olay dışa açılan damar kanalında hematoma < 5cm'dir.

HORIZONS çalışmasında, trombositopeni bivalirudin ile tedavi edilen hastaların 26'sında (%1,6) ve heparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü ile tedavi edilen hastaların 67'sinde (%3,9) raporlanmıştır. Tüm bivalirudin ile tedavi edilen hastalara birlikte aspirin, 1'i hariç tümüne klopidogrel ve aynı zamanda 15'ine GP IIb/IIIa inhibitörü verildi.

ACUITY çalışması (Kararsız anjina / ST yükselmesiz miyokart enfarktüs (UA/NSTEMI) hastaları)

Takip eden veriler 13.819 AKS hastasında bivalirudinin klinik bir çalışmasını temel almaktadır: 4.612'si sadece bivalirudin, 4.604'ü bivalirudin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü ve 4.603'ü fraksiyone olmayan heparin veya enoksaparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü ile randomize dozlanmıştır. İstenmeyen etkiler, bivalirudin ve heparin ile tedavi edilen her iki karşılaştırmalı gruplarda kadınlarda ve 65 yaş üstü hastalarda erkeklere ve daha genç hastalara göre daha sık görülmüştür.

Bivalirudin verilen hastaların yaklaşık %23,3'ü en az bir istenmeyen etki ve %2,1'i bir istenmeyen reaksiyon yaşamıştır. Bivalirudin için istenmeyen etki reaksiyonları sistem organ sınıfına göre Tablo 1'de listelenmektedir.

Trombositler, kanama ve pıhtılaşma

ACUITY'de kanama verileri advers reaksiyonlardan ayrı toplanmıştır.

ACUITY majör kanama, takip edenlerin herhangi birinde tanımlanmıştır: intrakraniyal, retroperitoneal, intraoküler, radyolojik veya operasyonel müdahale gerektirenlerde giriş bölgesinde hemoraji, giriş bölgesinde ≥ 5cm çağında hemoraji, açık kanama kaynağı varlığında hemoglobin konsantrasyonunda 4 g/dl düşme, açık kanama kaynağı olmadan hemoglobin konsantrasyonunda 3 g/dl düşme, kanama için tekrar operasyon veya herhangi kan nakli kan ürünü kullanımı. Minör kanama çok yaygın (≥ 1/10) ve majör kanama yaygın (≥ 1/100 ve <1/10) olarak görülmüştür.

Majör kanama hızları, IIT popülasyonu için Tablo 6'da ve her bir protokol popülasyonu için (klopidogrel ve aspirin verilen hastalar) Tablo 7'de gösterilmektedir. Hem majör hem de minör kanamalar, sadece bivalirudin verilen grupta heparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü verilen ve bivalirudin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü verilen gruplara göre önemli derecede az sıklıktadır. Kanamalardaki benzer düşüşler, heparin bazlı tedavilerden bivalirudine geçen hastalarda (N= 2.078) görülmüştür.

Majör kanamalar, en sıklıkla giriş bölgesinde görüşmüştür. Diğer %0,1'den (genel olmayan) fazla kanama ile daha az sıklıkta gözlenen kanama bölgeleri “diğerâ€� giriş bölgeleri, retroperitoneal, gastrointestinal, kulak, burun ve boğaz'dır.

Trombositopeni, ACUITY çalışmasına katılan bivalirudin ile tedavi edilen 10 hastada (%0,1) rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğunluğu, asetilsalisilik asit ve klopidogrel almıştır ve 10 hastanın 6'sı aynı zamanda bir GP IIb/IIIa inhibitörü almıştır. Bu hastalar arasında ölüm görülmemiştir.

REPLACE-2 çalışması (PKG yapılan hastalar)

Takip eden veriler, bivalirudin ile tedavi edilenlerin yarısı olan 6.000 PKG yapılan hastada bivalirudinin klinik bir çalışmasını temel almaktadır, (REPLACE-2). İstenmeyen etkiler, bivalirudin ve heparin ile tedavi edilen her iki karşılaştırmalı gruplarda kadınlarda ve 65 yaş üstü hastalarda, erkeklere ve daha genç hastalara göre daha sık görülmüştür.

Bivalirudin verilen hastaların yaklaşık %30'u en az bir istenmeyen etki ve %3'ü bir advers reaksiyon yaşamıştır. Bivalirudin için istenmeyen reaksiyonlar sistem organ sınıfına göre Tablo 1'de listelenmektedir.

Trombositler, kanama ve pıhtılaşma

REPLACE-2'de, kanama verileri advers olaylardan ayrı toplanmıştır. Tedavi maksatlı çalışma popülasyonu için majör kanama hızları Tablo-6'da listelenmektedir.

Majör kanama takip edenlerden herhangi biri görüldüğünde tanımlanmıştır: intrakraniyal hemoraji, retroperitoneal hemoraji, en az iki ünite tam kan veya paket kırmızı kan hücreleri nakline yol açan kan kaybı, 3 g/dl'den fazla hemoglobin düşüşü ile sonuçlanan kanama ve kanayan bölge tanımlanmadığı halde 4 g/dl'den (veya hematokritin %12'si) fazla bir düşüş. Minör hemoraji, majör hemoraji için kriteri karşılamayan gözlenen her bir kanama olarak tanımlanmıştır. Minör kanama, çok yaygın (≥ 1/10) ve majör kanama yaygın olarak (≥ 1/100 ve < 1/10) görülmüştür.

Hem majör hem de minör kanamalar bivalirudin ile, heparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitör karşılaştırma grubuna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür. Majör kanama, en yüksek sıklıkta giriş bölgesinde görülmüştür. Daha düşük sıklıkta olmak üzere; %0,1'den (genel olmayan) fazla kanama görülen diğer bölgeler, “diğerâ€� giriş bölgeleri, retroperitoneal, gastrointestinal, kulak, burun ve boğazı içermektedir.

REPLACE-2'de trombositopeni 20 bivalirudin tedavisi gören hastada (%0,7) görülmüştür. Bu hastaların çoğunluğu, aynı zamanda aspirin ve klopidogrel almıştır ve 20 hastanın 10'u aynı zamanda GP IIb/IIIa inhibitörü almıştır. Bu hastalar arasında ölüm görülmemiştir.

Akut kardiyak olaylar

HORIZONS Çalışması (PKG yapılan STEMI hastaları)

Takip eden veriler primer PKG yapılan STEMI hastalarında bivalirudinin klinik bir çalışmasını temel almaktadır; 1.800 hasta bivalirudin ile, 1.802 hasta heparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü ile randomize dozlanmıştır. Ağır istenmeyen etkiler heparin ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü grubunda bivalirudin grubundan daha sıklıkla raporlanmıştır.

Bivalirudin verilen hastaların toplam %55,1'i en az bir istenmeyen etki ve %8,7'si bir istenmeyen ilaç etkileşimi yaşamıştır. Bivalirudin için istenmeyen ilaç etkileşimleri sistem

organ sınıfına göre Tablo-1'de listelenmektedir. İlk 24 saatte stent tromboz oranı bivalirudin verilen hastalarda %1,5 iken UFH ile birlikte GP IIb/IIIa inhibitörü verilen hastalarda

%0,3'tür (p= 0.0002). Akut stent trombozu sonrası iki ölüm görülmüştür, her çalışma kolunda 1 adet. 24 saat ve 30 gün arası stent tromboz oranı bivalirudin verilen hastalarda %1,2 iken UFH ile GP IIb/IIIa inhibitörü verilen hastalarda %1,9'dur (p= 0,1553). Toplam 17 ölüm subakut stent trombozdan sonra görülmüştür, 3'ü bivalirudin kolunda ve 14'ü UFH ile birlikte GP IIb/IIIa kolunda. 30 gün (p= 0,3257) ve 1 yıl (p= 0,7754) tedavi kolları arasında stent tromboz hızında istatistiksel olarak önemli bir farklılık bulunmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tavsiye edilen dozun 10 katı doz aşımı durumları klinik çalışmalarda rapor edilmiştir. Bivalirudinin 7,5 mg/kg'a kadar tek bolus dozları ayrıca raporlanmıştır. Bazı doz aşımı durumlarında kanama gözlenmiştir.

Doz aşımı durumunda, bivalirudin ile tedavi hemen kesilmelidir ve hasta kanama belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Majör kanama durumunda, bivalirudin ile tedavi hemen kesilmelidir. Bivalirudine karşı bilinen bir antidot yoktur, bivalirudin hemodiyaliz edilebilir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.