BERODUAL inhilasyon için ölçülü dozlu aerosol 200 doz Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fenoterol ve obstrüktif akciğer hastalığı için diğer tıbbi ürünler

ATC kodu: R03 AK03

Astımlı çocuklar ile erişkin astım ve KOAH hastalan üzerinde yürütülen, HFA formülasyonu ile CFC formülasyonunun karşılaştırıldığı, 3 aya kadar tedavi süresi olan araştırmalarda, iki formülasyonun terapötik olarak eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

BERODUAL® iki etkin bronkodilatör bileşen içermektedir; antikolineıjik etki gösteren ipratropium bromür ve bir beta adrenerjik ajan olan fenoterol hidrobromür.

İpratropium bromür, antikolinerjik (parasempatolitik) özellikleri olan bir kuatemer amonyum bileşiğidir. Klinik öncesi çalışmalarda, vagus sinirinden salıverilen transmitter ajan olan asetilkolinin etkilerini antagonize ederek, bu sinir aracılığıyla gerçekleşen refleksleri inhibe etmiştir. Antikolinerjikler, asetilkolinin bronş düz kaslarındaki muskarinik reseptörlerle etkileşimi sonucu meydana gelen hücre içi Ca++ artışlarını önlerler. Ca++ salıverilmesine, IP3 (inozitol trifosfat) ve DAG (diaçilgliserol)’den oluşan ikinci ulak sistemi aracılık etmektedir.

İpratropium bromür inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak lokal ve bölgeye özgü bir etkidir ve sistemik yapıda değildir.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda elde edilen veriler ipratropium bromürün, havayolları mukus sekresyonu, mukosiliyer klerens ya da gaz alış verişi üzerinde hiçbir zararlı etkisi olmadığını göstermektedir.

Fenoterol hidrobromür, terapötik doz aralığında beta2 reseptörleri seçici olarak stimüle eden, direkt etkili bir sempatomimetik ajandır. Betaı reseptörlerin stimülasyonu, daha yüksek bir doz aralığında gerçekleşir (örn. tokoliz işleminde uygulanan gibi). Beta2 reseptörlerin bağlanması, uyarıcı bir Gs proteini aracılığıyla adenil siklazı aktive eder.

Siklik AMP’deki artış protein kinaz A’yı aktive eder ve bu madde daha sonra düz kas hücrelerindeki hedef proteinleri fosforile eder. Bu olay sırasıyla, miyozin hafif zincirli kina/ın fosforilasyonuna, fosfoinozitid hidrolizinin inhibisyonuna ve geniş bantlı, kalsiyum aktivasyonlu potasyum kanallarının açılmasına öncülük eder.

Fenoterol hidrobromür bronşiyal ve vasküler düz kası gevşetir ve histamin, metakolin, soğuk hava ve allerjen (erken yanıt) gibi bronkokonstriksiyon yapıcı uyanlara karşı korur. Akut uygulamadan sonra, mast hücrelerinden bronkokonstriktör ve proinflamatuar mediyatörlerin salınımı inhibe edilir. Ayrıca fenoterol dozları (0.6 mg) uygulamasından sonra mukosiliyer klerenste artış olduğu da gösterilmiştir.

Daha sık olarak oral yolla, bundan da daha sık olarak intravenöz yolla elde edilen yüksek plazma konsantrasyonlannda uterus motilitesini inhibe eder. Yüksek dozlarda aynı zamanda metabolik etkiler de gözlenir; lipoliz, glikojenoliz, hiperglisemi ve hipokalemi. Hipokalemiye, esas olarak iskelet kası içine K+ aliminin artışı neden olmaktadır.

Kalp hızı ve kontraktilitesinde artış gibi, kalp üzerindeki beta adreneıjik etkilere, fenoterol ün vasküler etkileri, kardiyak beta2 reseptörlerin stimülasyonu ve supraterapötik dozlarda betaı reseptörlerin stimülasyonu yol açmaktadır. Diğer beta adrenerjik ajanlarla olduğu gibi, QTc uzamaları bildirilmiştir. Fenoterol ölçülü doz inhalatör için bu etkiler diğerlerine göre çok daha belirgin olmuş ve önerilenden daha yüksek dozlarda gözlenmiştir. Ancak nebülizatörler ile uygulamadan sonra (tek dozluk flakonlar, inhalasyon solüsyonu) sistemik temas, önerilen ölçülü doz inhalatör dozlarıyla olandan daha fazla olabilir. Bu durumun klinikteki önemi belirlenmemiştir. Tremor beta agonistlerin daha sık gözlenen bir etkisidir. Bronş düz kası üzerindeki etkilerinden farklı olarak, beta agonistlerin sistemik etkilerine karşı tolerans gelişmesi söz konusudur.

Bu iki etkin bileşenin birlikte kullanılması, farklı farmakolojik mekanizma bölgelerini etkileyerek bronşlan dilate eder. Böylelikle bu iki etkin madde, bronş kasları üzerindeki spazmolitik etkilerini gösterirken birbirlerini bütünlerler ve solunum yolunda konstriksiyon ile seyreden bronkopulmoner hastalıklar alanında geniş bir kullanım imkanı sağlarlar. Bu bütünleyici etki, arzu edilen aktivitenin elde edilmesi için, sadece çok küçük bir oranda beta adreneıjik bileşene ihtiyaç duyulmasını sağlar; böylelikle her hastaya uygun, advers etkilerin minimum olduğu bireysel dozaj uygulamasını kolaylaştırır.

Astım ve KOAH hastalarında yürütülen çalışmalarda, ipratropium ya da fenoterol bileşenlerine kıyasla daha iyi etkinlik gösterdiği ortaya konulmuştur. Kümülatif doz-yanıt çalışmalarında BERODUAL®’in, ipratropium olmaksızın uygulanan fenoterol dozunun iki katı ölçüsünde etkili olduğu ve daha iyi tolere edildiği, iki çalışma ile (biri astim hastalannda diğeri KOAH hastalannda) gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İpratropium bromür ve fenoterol hidrobromür kombinasyonunun terapötik etkisi, hava yollan içinde bir lokal aktivite sonucunda ortaya çıkar. Bu nedenle, bronkodilatasyonun farmakodinamisi, ürünün etkin bileşenlerinin farmakokinetik özellikleriyle ilişkili değildir.

İnhalasyondan sonra, formülasyona, inhalasyon tekniğine ve cihaza bağh olarak, dozun %10 ile 39’u genellikle akciğerlerde tutulur; alınan dozun geri kalan bölümü ise ağızlık parçası, ağız ve solunum yolunun üst tarafında (orofarinks) tutulur. HFA 134a ya da CFC propellanı ile ölçülü doz aerosol inhalasyonundan sonra, solunum yolunda benzer miktarlarda doz tutulmaktadır. Özellikle sulu solüsyonun RESPIMAT® inhalatörüyle inhalasyonundan sonra, ölçülü doz aerosol inhalatöre kıyasla iki katın üzerinde bir akciğer tutulumunun olduğu deneysel olarak gözlenmiştir. RESPIMAT® inhalatörüyle orofarenjiyal tutulum da, ölçülü doz aerosol inhalatöre kıyasla, karşılık gelen ölçüde azalır ve anlamlı olarak daha küçüktür. Akciğerlerde tutulan doz bölümü hızla dolaşıma katılır (dakikalar içinde). Orofarinkste tutulan etkin madde yavaşça yutulur ve gastrointestinal kanala geçer. Bu nedenle sistemik temas, hem oral hem de akciğerdeki biyoyararlanımın bir fonksiyonudur.

İpratropium bromür ve fenoterol hidrobromürün HFA 134a ya da CFC propellanı ile inhalasyonundan sonra her iki etkin bileşen için 24 saat boyunca benzer bir kümülatif renal ekskresyon belirlenmiştir. HFA 134a ve klasik CFC formülasyonu biyoeşdeğer kabul edilebilir.

Her iki bileşenin de kombinasyon halindeki farmakokinetikl erinin, tekil maddelerin farmakokinetik özelliklerinden daha farklı olduğu yönünde bir veri bulunmamaktadır.

Fenoterol hidrobromür

Emilim:

İntravenöz uygulamadan sonra, serbest fenoterol ve konjuge fenoterol, kümülatif 24 saatlik idrarda, uygulanan dozun yaklaşık %15 ve %27’si civarındadır. BERODUAL® ölçülü doz inhalatör yoluyla inhalasy ondan sonra, 24 saatlik idrarda inhale edilen dozun yaklaşık %1’i bulunur. Bu veriler temelinde, inhale edilen fenoterol hidrobromür dozlarının sistemik biyoyararlanımının %7 olduğu tahmin edilmektedir.

Dağılım:

Fenoterolün dispozisyonunu açıklayan kinetik parametreler, i.v. uygulamadan sonraki plazma konsantrasyonlarından hesaplanmıştır. İntravenöz uygulamadan sonra, plazma konsantrasyon-zaman profilleri, terminal yarı-ömrün yaklaşık 3 saat olduğu, 3 kompartmanlı bir model ile açıklanabilir. Bu 3 kompartmanlı modelde, kararlı durumdaki fenoterolün görünür dağılım hacmi (Vdss) yaklaşık 189 L’dir (-2.1 L/kg).

İlacın %40 civarı plazma proteinlerine bağlıdır.

Sıçanlardaki klinik öncesi çalışmalarda fenoterol ve metabolitlerinin kan-beyin bariyerini geçmedikleri açığa çıkarılmıştır.

Biv otransformasv on:

Yutulan bölüm başlıca sülfat konjügatlarına metabolize olur. Oral uygulama sonrasındaki mutlak biyoyararlanım düşüktür (%1.5 dolayında).

Eliminasyon:

Fenoterolün total klerensi 1.8 L/dk ve renal klerensi 0.27 L/dk’dır.

Bir ekskresyon balans çalışmasında intravenöz uygulamadan sonra, ilaca bağh radyoaktivitenin (ana bileşikler ve bütün metabolitler dahil olmak üzere) kümülatif renal ekskresyonu (2 gün) dozun %65’ini oluşturmuştur, ve feçes ile atılan total radyoaktivite dozun %14.8’ini oluşturmuştur. Oral uygulamadan sonra 48 saat içerisinde idrarla atılan total radyoaktivite dozun yaklaşık %39’u ve feçes ile atılan total radyoaktivite dozun %40.2’si olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

İpratropium bromür Emilim:

İpratropiumun (ana bileşik) kümülatif renal ekskresyonu (0-24 saat), intravenöz uygulanan dozun yaklaşık %46’sı, oral verilen dozun %1’inden azı, ve BERODUAL® ölçülü doz inhalatör yoluyla inhale edilen dozun yaklaşık %3 ile 13’ü olmuştur. Bu veriler temelinde, oral ve inhale ipratropium bromür dozlarının sistemik biyoyararlanımlarının, sırasıyla %2 ve %7-28 olduğu tahmin edilmektedir. Bu durum dikkate alındığında, ipratropium bromür dozunun yutulan bölümü sistemik temasa önemli bir katkıda bulunmamaktadır.

Dağılım:

İpratropiumun dispozisyonunu açıklayan kinetik parametreler, i.v. uygulamadan sonraki plazma konsantrasyonlarından hesaplanmıştır. Plazma konsantrasyonlarında hızlı bir bifazik azalma gözlenir. Kararlı durumdaki görünür dağılım hacmi (Vdss) yaklaşık 176 L’dir (-2.4 L/kg). İlacın plazma proteinlerine bağlanması minimaldir (%20’den düşük). Sıçanlar ve köpeklerdeki klinik öncesi çalışmalarda katemer amin ipratropiumun kan-beyin bariyerini geçmediği açığa çıkarılmıştır.

Biv otransformasv on:

İntravenöz uygulamadan sonra dozun yaklaşık %60’ı, muhtemelen başlıca karaciğerde olmak üzere, oksidasyon yoluyla metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Terminal eliminasyon fazındaki yan-ömür yaklaşık 1.6 saattir.

İpratropiumun total klerensi 2.3 L/dk ve renal klerensi 0.9 L/dk’dır.

Bir ekskresyon balans çalışmasında, ilaca bağh radyoaktivitenin (ana bileşikler ve bütün metabolitler dahil olmak üzere) kümülatif renal ekskresyonu (6 gün), intravenöz uygulamadan sonra %72.1, oral uygulamadan sonra %9.3 ve inhalasy ondan sonra %3.2 olmuştur. Feçes ile atılan total radyoaktivite, intravenöz uygulamadan sonra %6.3, oral uygulamadan sonra %88.5 ve inhalasyondan sonra %69.4 olmuştur. İntravenöz uygulamadan sonra ilaca bağh radyoaktivitenin ekskresyonuyla ilgili olarak, ekskresyon başlıca böbrek yoluyla olmaktadır. İlaca bağh radyoaktivitenin (ana bileşik ve metabolitler) eliminasyon yarı-ömrü 3.6 saattir. İdrardaki temel metabolitlerin muskarinik reseptöre bağlanmaları ihmal edilebilir düzeydedir ve bu metabolitlerin etkili olmadıkları kabul edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Hastalardaki karakteristik özelliklere ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır.

İpratropium bromür ve fenoterol hidrobromür kombinasyonuyla yapılan tekrarlı-doz toksisite çalışmalarında, HFA formülasyonu ve klasik CFC formülasyonunun toksikolojik profillerinin benzer olduğu gösterilmiştir.

Fare ve sıçanlarda ipratropium bromür ve fenoterol hidrobromür kombinasyonuyla 1/2.5 oranında (ipratropium bromür/fenoterol hidrobromür) yürütülen tek-doz toksisitesi çalışmalarında oral, intravenöz ve inhalasyon yoluyla uygulamadan sonra, akut toksisitenin düşük düzeyde olduğu açığa çıkarılmıştır. Tekil bileşenler arasında kıyaslama yapıldığında, kombinasyonun LD50 değerlerinin fenoterol hidrobromürden çok iprotropium bromür bileşeni tarafından belirlendiği görülmüş ve herhangi bir potansiyalizasyon göstergesi bulunmamıştır.

İpratropium bromür ve fenoterol hidrobromür kombinasyonuyla tekrarlı doz toksisite çalışmaları, 13 haftaya kadar sürelerle sıçanlar (oral, inhalasyon) ve köpeklerde (intravenöz, inhalasyon) yürütülmüştür. İnsanlarda önerilenin birkaç yüz katına varan dozlarda, yalnızca minör toksik etkiler gözlenmiştir. Sol ventrikülde miyokard sikatrisleri, sadece 4 haftalık intravenöz köpek çalışmasındaki en yüksek doz grubundan (84 mikrogram/kg/gün) bir hayvanda görülmüştür. Sıçanlardaki 13 haftalık oral ve köpeklerdeki 13 haftalık inhalasyon çalışmalarında, tekil bileşenlerle oluşanların dışında herhangi bir toksikolojik değişim görülmemiştir.

Kombinasyon ile tekil bileşenlere kıyasla herhangi bir potansiyalizasyon göstergesi bulunmamıştır. Gözlenen advers etkilerin tamamı fenoterol hidrobromür ve ipratropium bromür için iyi bilinen etkilerdir.

İpratropium bromür ve fenoterol hidrobromür kombinasyonu sıçanlara ve tavşanlara inhalasyon yoluyla uygulandığında, teratojenik etki oluşmamıştır. Teratojenik etkiler ipratropium bromür ve inhalasyonla uygulanan fenoterol hidrobromür ile de görülmemiştir. Oral doz uygulamasından sonra, >25 mg/kg/gün (tavşanlar) ve >38.5 mg/kg/gün (fareler) dozlarında fenoterol hidrobromür malformasyon oranında artışı indüklemiştir.

Gözlenen malformasyonların beta-agonistler için bir sınıf etkisi olduğu kabul edilmektedir. 90 mg/kg/gün’e kadar ipratropium bromür ve 40 mg/kg/gün’e kadar fenoterol hidrobromür oral dozlarında, sıçanlarda fertilite bozulmamıştı.

Kombinasyon ile genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir. In vitro ve in vivo çalışmalarda ne fenoterol hidrobromürün ne de ipratropium bromürün mutajenik potansiyele sahip olmadığı açığa çıkarılmıştır.

Kombinasyon ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Kombinasyon ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. İpratropium bromür ile fareler ve sıçanlardaki uzun dönemli çalışmalarda tümörijenik ya da karsinojenik etkiler gösterilmemiştir. Fenoterol hidrobromür için, oral (fareler ile 18 ay, sıçanlar ile 24 ay) ve inhalasyon (sıçanlar ile

24 ay) yoluyla uygulamadan sonra karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Oral 25 mg/kg/gün dozlarında farelerde uterusta leiomiyoma insidansında artış ve değişken mitotik aktivite, sıçanlarda mezovaryal leiomiyoma insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulgular fareler ve sıçanlarda beta adrenerjik ajanların uterus düz kası üzerindeki lokal aktivitesi sonucu ortaya çıkan, bilinen etkileridir. Araştırmaların günümüzde ulaştığı düzey dikkate alındığında, bu sonuçlar insanlar için geçerli değildir. Bulunan bütün diğer neoplaziler, kullanılan türlerde

spontan olarak ortaya çıkan, yaygın neoplazi tipleriydi ve fenoterol hidrobromür tedavisi sonucunda oluşan, biyolojik olarak önemli bir insidans artışı göstermemekteydi.

Ölçülü doz aerosol HFA ve ölçülü doz aerosol CFC’nin solunum yolunda eşdeğer olarak iyi tolere edildikleri gösterilmiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.