4.   KLÝNÝK ÖZELLÝKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BALVERSA lokal olarak ilerlemiþ veya metastatik ürotelyal karsinomlu, ECOG performans durumu 0-2 olan;

Tümörlerinde duyarlý fibroblast büyüme faktörü reseptörü FGFR2 veya FGFR3 genetik

alterasyonlarý olan,

Neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi aldýktan sonra 12 ay içerisinde nüks veya metastaz geliþen hastalarda veya metastatik hastalýk için en az bir basamak platin bazlý kemoterapi sýrasýnda veya sonrasýnda hastalýk progresyonu meydana gelmiþ olan yetiþkin hastalarýn tedavisinde endikedir.

BALVERSA tedavisine, valide edilmiþ bir test kullanýlarak duyarlý FGFR genetik alterasyonunun doðrulanmasýnýn ardýndan baþlanmalýdýr.

4.2. Pozoloji ve uygulama þekli

BALVERSA ile tedavi, antikanser ajanlarýn kullanýmýnda deneyimli uzman doktorlar tarafýndan reçete edilmeli ve yönetilmelidir.

BALVERSA reçete edilmeden önce, valide edilmiþ bir testle hastalarda duyarlý FGFR2 veya

FGFR3 gen alterasyonlarýnýn olduðu doðrulanmalýdýr.

Pozoloji/uygulama sýklýðý ve süresi:

Pozoloji:

BALVERSA için önerilen baþlangýç dozu günde bir kez oral olarak 8 mg'dýr. BALVERSA tedavisine baþlandýktan 14 ila 21 gün sonra deðerlendirilerek, serum fosfat seviyeleri ve tolere edilebilirliðe baðlý olarak günde bir kez olacak þekilde dozu 9 mg'a yükseltilir.

Serum fosfat konsantrasyonuna göre doz artýþý

Tedaviye baþlandýktan sonraki 14. ve 21. günler arasýnda serum fosfat konsantrasyonlarý deðerlendirilir. Serum fosfat konsantrasyonu < 5,5 mg/dL ise ve ilaçla iliþkili toksisite yoksa, BALVERSA dozu günde bir kez 9 mg'a yükseltilir. Serum fosfat düzeylerine baðlý olarak, serum fosfat düzeylerini deðiþtiren ajanlarýn ilk doz artýþ periyodu öncesinde BALVERSA ile birlikte uygulanmasýndan kaçýnýlmalýdýr.

Uygulama þekli:

Film kaplý tabletler, oral kullaným içindir.

Tabletler, her gün hemen hemen ayný saatte, aç ya da tok karnýna ve bütün halde yutulmalýdýr.

(bkz. Bölüm 5.2.)

BALVERSA aldýktan sonra herhangi bir zamanda kusma meydana gelirse, bir sonraki doz planlanmýþ sonraki zamanýnda alýnmalýdýr.

Tedaviye hastalýk progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir.

Doz deðiþiklikleri

Olasý doz azaltmalarý ve advers reaksiyonlarýn kontrolü için bkz. Tablo 1-4.

Tablo 1: BALVERSA doz azaltma planý

Doz		1. doz azaltma	2. doz azaltma	3. doz azaltma	4. doz azaltma	5. doz azaltma
9 mg	→	8 mg	6 mg	5 mg	4 mg	Tedavi durdurulur.
8 mg	→	6 mg	5 mg	4 mg	Tedavi durdurulur.

Serum fosfat konsantrasyonunda yükselme, BALVERSA'nýn beklenen bir etkisidir. Bu nedenle, tedaviye baþlandýktan sonra 14. ve 21. günler arasýnda yapýlan serum fosfat deðerlendirmesinin ardýndan, hastalarýn serum fosfat konsantrasyonlarý aylýk olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1.). Tüm hastalar için fosfat tüketimi günlük 600-800 mg ile sýnýrlandýrýlmalýdýr (bkz. Bölüm 4.4.).

BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda yükselen fosfat konsantrasyonlarý için (≥ 7,0 mg/dL) Tablo 2'deki doz deðiþikliði kýlavuzlarý takip edilir ve kalsiyum içermeyen bir fosfat baðlayýcýnýn tedaviye eklenmesi (örn. sevelamer karbonat) düþünülmelidir.

Tablo 2: Kademeli olarak doz arttýrýlmasýnýn ardýndan BALVERSA ile serum fosfat

konsantrasyonlarýna göre önerilen doz deðiþiklikleri

Serum fosfat konsantrasyonu	BALVERSA Doz Yönetimi
< 6,9 mg/dL (< 2,2 mmol/L)	BALVERSA'ya mevcut dozla devam edilir.
7,0-9,0 mg/dL	BALVERSA tedavisi durdurulur ve fosfat konsantrasyonu <

(2,3-2,9 mmol/L)	5,5 mg/dL'ye dönene kadar haftalýk olarak tekrar deðerlendirilir. BALVERSA'ya ayný doz düzeyinde tekrar baþlanýr. Dirençli hiperfosfatemi için doz azaltma yapýlabilir.
>9,0 mg/dL (>2,9 mmol/L)	BALVERSA tedavisi 28 güne kadar durdurulur ve konsantrasyon < 5,5 mg/dL'ye (veya baþlangýç deðerine) dönene kadar fosfat konsantrasyonlarý haftalýk olarak tekrar deðerlendirilir. Ardýndan mevcut doz düzeyinin bir altýndaki dozla BALVERSAye tekrar baþlanýr.
>10,0 mg/dL (>3,2 mmol/L) ve/veya renal fonksiyonda anlamlý deðiþiklik ya da 3. derece hipokalsemi	BALVERSA tedavisi durdurulur ve düzey < 5,5 mg/dL'ye dönene kadar haftalýk olarak tekrar deðerlendirmeler yapýlýr. Ardýndan mevcut doz düzeyinin 2 altýndaki dozla BALVERSA'ya tekrar baþlanýr.

Göz bozukluðu kontrolü

Santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmaný (SSR/RPED) dahil olmak üzere, BALVERSA uygulamasýyla oküler bozukluklar meydana gelebilir. BALVERSA tedavisine baþlanmadan önce, Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliði ve varsa optik koherans tomografisi (OKT) dahil olmak üzere bir baþlangýç oftalmolojik muayenesi yapýlýr (bkz. Bölüm 4.4.). Bunun ardýndan hastalar Amsler grid testi kullanýlarak aylýk olarak muayene edilir ve anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olmasý halinde Tablo 3'teki kýlavuzlar takip edilir.

Göz kuruluðunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanýk olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak þekilde yapay gözyaþý, nemlendirici veya kayganlaþtýrýcý göz jelleri veya merhemleri kullanýlýr. Tedaviyle iliþkili þiddetli göz kuruluðu, bir göz uzmaný (optometrist veya oftalmolojist) tarafýndan deðerlendirilmelidir.

Tablo 3: BALVERSA kullanýmý ile göz bozukluklarýnýn tedavisine iliþkin kýlavuz

Þiddet Derecelendirmesi	BALVERSA Doz Yönetimi
1. Derece: Asemptomatik veya hafif semptomlar; sadece klinik veya tanýsal gözlemler veya anormal Amsler grid testi.	Oftalmolojik muayene (OM) için sevk edilir. 7 gün içinde bir OM yapýlamýyorsa, OM yapýlana kadar BALVERSA tedavisi durdurulur. Oftalmolojik muayene sýrasýnda ilaçla iliþkili kornea veya retina patolojisi kanýtý tespit edilmezse, BALVERSA tedavisine ayný doz düzeyinde devam edilir. Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanýsý konursa (yani SSR/RPED), rahatsýzlýk geçene kadar BALVERSA tedavisi durdurulur. OM'de 4 hafta içinde reversibl ise, bir sonraki düþük dozdan tedaviye devam edilir. Bir ay süreyle nüks yönünden takip edilir. Nüks yoksa, dozun tekrar yükseltilmesi düþünülür.
2. Derece: Orta dereceli; yaþa uygun, aletli günlük yaþam aktivitelerini kýsýtlayýcý.	Derhal BALVERSA kesilir ve bir oftalmolojik muayene için sevk yapýlýr. Oftalmolojik muayenede ilaçla iliþkili kornea veya retina patolojisi görülmezse, iyileþene kadar BALVERSA'ya ara verilir. Ardýndan bir sonraki düþük dozda BALVERSA'ya devam edilir.

	Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanýsý konursa (yani SSR/RPED), rahatsýzlýk geçene kadar BALVERSA tedavisine ara verilir. Oftalmolojik muayeneden sonraki 4 hafta içinde iyileþirse (tam iyileþme ve asemptomatik), bir sonraki düþük dozda BALVERSA'ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila 2 haftada bir nüks yönünden takip edilir.
3. Derece: Þiddetli veya týbbi olarak anlamlý ancak görme açýsýndan acil bir tehdit teþkil etmeyen, günlük öz bakým yaþam aktivitilerini kýsýtlayan.	Ýyileþene kadar BALVERSA derhal kesilir. 4 hafta içerisinde iyileþirse (tam iyileþme ve asemptomatik), 2 düzey daha düþük dozda BALVERSA'ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila 2 haftada bir nüks yönünden takip edilir. Nüks varsa, BALVERSA'nýn kalýcý olarak kesilmesi düþünülmelidir.
4. Derece: Görmeyi tehdit eden sonuçlar; körlük (20/200 veya daha kötü).	BALVERSA kalýcý olarak kesilmelidir.

Santral seröz retinopatinin (SSR) taný ve tedavisinde yardýmcý olacak eðitim materyalleri, üretici aracýlýðýyla saðlýk çalýþanlarý için temin edilebilir.

Diðer advers reaksiyonlar için doz deðiþikliði

Tablo 4: BALVERSA kullanýmý ile ortaya çýkan diðer advers reaksiyonlar için önerilen doz

deðiþiklikleri

Advers Reaksiyonun Þiddeti	BALVERSA Doz Yönetimi
1. Derece	Mevcut dozda devam edilir.
2. Derece	Mevcut dozda devam edilir.
3. Derece	BALVERSA'ya ara verilir. ≤1. Derece veya baþlangýca döndüðünde, BALVERSA'ya 1 düþük doz düzeyinden tekrar baþlanýr.
4. Derece	BALVERSA kalýcý olarak kesilmelidir.

Unutulan Doz

Bir BALVERSA dozu unutulursa, ayný gün içinde, mümkün olan en kýsa sürede alýnabilir. Bir sonraki gün normal günlük doz ile BALVERSA'ya devam edilir. Unutulan dozlarý telafi etmek için ekstra tablet alýnmamalýdýr. Eðer BALVERSA'yý aldýktan sonra kusma meydana gelirse, sonraki doz planlanan bir sonraki doz zamanýnda alýnmalýdýr.

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler:

Karaciðer yetmezliði:

Popülasyon farmakokinetiði (PK) analizleri doðrultusunda, hafif ila orta þiddetli karaciðer iþlev bozukluðu olan hastalarda (Ulusal Kanser Enstitüsü Kriterlerine göre) doz ayarlamasý gerekli deðildir (bkz. Bölüm 5.2.). Orta ila þiddetli karaciðer iþlev bozukluðu olan hastalara iliþkin veri yoktur ya da olan veriler sýnýrlýdýr; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalýdýr.

Böbrek yetmezliði:

Popülasyon farmakokinetiði analizleri doðrultusunda, hafif (eGFR-MDRD 60 ila 89 mL/dak/1,73 m²) ila orta dereceli böbrek iþlev bozukluðu olan hastalar için (eGFR-MDRD 30 ila 59 mL/dak/1,73 m²) doz ayarlamasý gerekli deðildir. Þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalara iliþkin veri yoktur; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalýdýr.

Pediyatrik popülasyon (< 18 yaþ):

Pediatrik kullanýmýna iliþkin onaylý endikasyon bilgisi mevcut deðildir.

Sýçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksikoloji çalýþmalarýnda, önerilen maksimum klinik dozda insan maruziyetinden daha az maruziyetlerde kemik ve diþlerde toksisiteler gözlenmiþtir (bkz. Genel Toksikoloji). Ýki türde de birçok kemikte kondroid displazi/metaplazi ve anormal/düzensiz dentini içeren diþ anormallikleri rapor edilmiþtir. Sýçanlarda odontoblastlarýn renk deðiþikliði ve dejenerasyonu rapor edilmiþtir.

Geriatrik popülasyon (≥ 65 yaþ):

BLC2001 çalýþmasýnda BALVERSA ile tedavi edilen 87 hastanýn 53'ü 65 yaþ ve üstüydü. Yaþlý ve genç hastalar arasýnda güvenlilik ve etkililik açýsýndan genel bir fark gözlenmemiþtir. Yaþlý hastalar için herhangi bir spesifik doz ayarlamasý gerekli görülmemiþtir (bkz. Bölüm 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

BALVERSA ilaç dýþý içerik maddeleri veya ilaç kabýnýn bileþenleri dahil olmak üzere, bu ilaca veya ilacýn formülasyonundaki herhangi bir maddeye karþý aþýrý duyarlý olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1.).

4.4. Özel kullaným uyarýlarý ve önlemleri

Genel

BALVERSA almadan önce hastalarýn duyarlý FGFR gen alterasyonlarý olduðu, onaylanmýþ bir testle doðrulanmalýdýr. Çalýþma BLC2001'e kaydedilen hastalarda tümör dokularýnda aþaðýdaki gen alterasyonlarýndan en az birinin doðrulanmasý gereklidir:

FGFR3 Mutasyonlarý: FGFR3-S249C, FGFR3-Y373C, FGFR3-R248C, FGFR3-G370C,

FGFR2 veya FGFR3 Füzyonlarý: FGFR3-TACC3_V1, FGFR3-TACC3_V3, FGFR3- BAIAP2L1, FGFR2-CASP7, FGFR2-BICC1

Endokrin ve Metabolizma Hiperfosfatemi

Fosfat düzeylerindeki artýþ, BALVERSA'nýn bir farmakodinamik etkisidir (bkz. Bölüm 5.1.). BALVERSA ile tedavi edilen hastalarýn % 76'sýnda hiperfosfatemi bir advers olay olarak bildirilmiþtir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayý baþlangýcýna kadar geçen medyan süre, BALVERSA tedavisine baþlandýktan sonra 20 gündü (aralýk: 8-116 gün). Hiperfosfatemi, doz deðiþikliði ve fosfat baðlayýcý tedaviyle kontrol edilmiþtir. Hastalarýn % 24'ünde tedavinin

kesildiði, % 7'sinde dozun azaltýldýðý bildirilmiþtir ve hastalarýn % 34'ü BALVERSA tedavisi

sýrasýnda fosfat baðlayýcýlarla tedavi görmüþtür.

Hastalar BALVERSA kullanýrken düþük fosfat içerikli diyete baðlý kalmalý (günde 600-800 mg/gün) ve serum fosfat düzeylerini artýrabilecek ilaçlarýn kullanýmýndan kaçýnýlmalýdýr (potasyum fosfat takviyeleri, D vitamini takviyeleri, anti asitler, fosfat içeren lavman ve laksatifler). Hastalardaki serum fosfat konsantrasyonlarý aylýk olarak izlenmelidir. Gerektiðinde doz deðiþikliði kýlavuzlarýna uyulmalýdýr (bkz. Bölüm 4.2.).

Gastrointestinal stomatit

BLC2001 çalýþmasýnda, BALVERSA ile tedavi edilen hastalarýn % 56'sýnda stomatit bildirilmiþ olup, hastalarýn % 8'sinde 3. derece olaylar bildirilmiþtir. Hastalarýn sýrasýyla % 17 ve % 15'inde doz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiþtir.

Eðer stomatit görülürse, Tablo 4'teki doz deðiþikliði kýlavuzlarýna uyulmalýdýr (bkz. Bölüm 4.2.).

Oftalmolojik

Görme alanýnda defekte neden olan santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmaný (SSR/RPED) dahil olmak üzere, klinik çalýþmalarda BALVERSA alan hastalarda oküler bozukluklar bildirilmiþtir.

BLC2001 çalýþmasýnda, 8 mg günlük dozda BALVERSA ile tedavi edilen hastalarýn % 25'inde SSR gözlenmiþ olup, baþlangýca kadar medyan süresi 50 gündür. En yaygýn bildirilen SSR olaylarý korioretinopati (% 9), retina dekolmaný (% 6) ve retinal pigment epiteli dekolmanýdýr (% 6). SSR geliþen hastalarýn çoðunda (% 70) anormal Amsler grit test sonuçlarý tespit edilmiþtir. Klinik çalýþmalarda SSR çoðunlukla doz deðiþikliðiyle modifiye edilmiþ ve hastalarýn % 9'unda dozun kesilmesine, % 14'ün dozun azaltýlmasýna neden olmuþtur. Hastalarýn % 3'ü, SSR nedeniyle BALVERSA tedavisini býrakmýþtýr. Hastalarýn % 53'ünde göz kuruluðu (% 20) ve bulanýk görme (% 17) dahil olmak üzere SSR dýþýnda oküler bozuklular meydana gelmiþtir.

Hastalar, BALVERSA ile tedaviye baþlanmadan önce Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliði ve eðer mümkünse optik koherans tomografisi (OKT) kullanýlarak göz bozukluklarý yönünden taranmalýdýr. Bunun ardýndan hastalar Amsler grid testi kullanýlarak aylýk olarak muayene edilir ve anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik görülmesi halinde Tablo 3'teki kýlavuzlar takip edilir.

Göz kuruluðunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanýk olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak þekilde yapay gözyaþý, nemlendirici, kayganlaþtýrýcý göz jelleri veya merhemleri kullanýlýr. Tedaviyle iliþkili þiddetli göz kuruluðu halinde, deðerlendirme için hasta bir göz uzmanýna (optometrist veya oftalmolog) sevk edilmelidir.

Santral seröz retinopatinin (SSR) taný ve tedavisinde yardýmcý olacak eðitim materyalleri, üretici

aracýlýðýyla saðlýk çalýþanlarý için temin edilebilir.

Ýzlem ve Laboratuvar Testleri Serum fosfat

BALVERSA tedavisine baþlandýktan sonraki 14 ila 21 gün içinde fosfat konsantrasyonlarý deðerlendirilmeli ve sonrasýnda aylýk olarak izlenmelidir. BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda fosfat konsantrasyonlarý yükselirse, Tablo 2'deki doz deðiþikliði kýlavuzlarý takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).

Oküler takip

Hastalar, BALVERSA ile tedaviye baþlanmadan önce Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliði ve eðer mümkünse OKT kullanýlarak göz bozukluklarý yönünden taranmalýdýr. Bunun ardýndan hastalar Amsler grid testi kullanýlarak aylýk olarak muayene edilir. Anormal bulgu

görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olmasý halinde Tablo 3'teki kýlavuzlar takip edilir. Hastalara, hekim ziyaretleri arasýnda görme bozukluklarýný tespit edebilmeleri için Amsler grid testini kendi kendilerine uygulamalarý için yönergeler verilmelidir.

4.5. Diðer týbbi ürünler ile etkileþimler ve diðer etkileþim þekilleri

Erdafitinib, insanlarda öncelikli olarak CYP2C9 ve CYP3A4 tarafýndan O-demetile majör metabolitine metabolize olur. Erdafitinibin toplam klirensine CYP2C9 ve CYP3A4'ün katkýsýnýn sýrasýyla % 39 ve % 20 olduðu tahmin edilmektedir. Deðiþmemiþ haldeki erdafitinib, plazmadaki ilaçla iliþkili majör kýsýmdýr ve dolaþýmda metabolit yoktur.

CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörleri

Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasýnýn erdafitinibin kararlý durum maruziyetini arttýracaðý öngörülmektedir. BALVERSA'nýn orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanmasýndan kaçýnýlmalýdýr.

CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyiciler

CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanýlmasýnýn erdafitinib farmakokinetiði üzerindeki etkileri in vivo deðerlendirilmemiþtir. Güçlü CYP3A4 veya CYP2C9 indükleyicilerinin birlikte uygulanmasýnýn erdafitinibin kararlý durum maruziyetini azaltacaðý öngörülmektedir. Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin BALVERSA ile birlikte uygulanmasýndan kaçýnýlmalý ve enzim indükleme potansiyeli olmayan veya minimal düzeyde olan alternatif ajanlar düþünülmelidir.

Asit düþürücü ajanlar

Erdafitinib, 1 ila 7.4 pH aralýðýnda yeterli çözünürlük sergiler. Asit düþürücü ajanlarýn (örn. anti asitler, H-antagonistleri veya proton pompasý inhibitörleri) erdafitinibin biyoyararlanýmýný etkilemesi beklenmez.

Taþýyýcýlarý etkileyen ilaçlar

Erdafitinib P-gp'nin substratýdýr ancak BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3'in deðildir. P-gp inhibitörlerinin erdafitinib PK'sini klinik olarak anlamlý biçimde etkilemesi beklenmez.

Sevelamer

Sevelamer alan hastalarda erdafitinib farmakokinetiðinde klinik olarak anlamlý farklýlýk meydana gelmemiþtir (kalsiyum dýþý, fosfat temizleyici).

Ýlaç metabolize edici enzimler

Erdafitinib in vitro ortamda CYP3A4'ün zamana baðlý bir inhibitörü ve indükleyicisidir. Erdafitinibin duyarlý bir CYP3A4 substratý üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Erdafitinib, klinik olarak anlamlý konsantrasyonlarda diðer majör CYP izoenzimlerinin bir inhibitörü deðildir.

Ýlaç taþýyýcýlarý

Erdafitinib in vitro ortamda OCT2 ve P-Glikoproteinin (P-gp) bir inhibitörüdür. Erdafitinib, klinik olarak anlamlý konsantrasyonlarda BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, MATE1 veya MATE-2K'yi inhibe etmez.

Tablo 5'de listelenen ilaçlarda ilaç etkileþim çalýþmalarý veya etkileþimin beklenen þiddeti ve ciddiyeti nedeniyle potansiyel etkileþimler baz alýnmýþtýr.

Tablo 5 - Gösterilmiþ veya Potansiyel Ýlaç-Ýlaç Etkileþimleri

Ýlaç Ýsmi	Kanýt Kaynaðý	Etki	Klinik açýklama
Aþaðýdakiler gibi orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerin erdafitinib üzerindeki etkisi:
Flukonazol (orta düzeyde etkili CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü)	CT	↑ erdafitinib maruziyeti oran (% 90 GA) %148'dir (120, 182) Ýlaçla iliþkili toksisitede artýþa neden olabilir.	Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörlerinin BALVERSA ile birlikte uygulanmasýndan kaçýnýlmalýdýr. Orta düzeyde etkili bir CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte uygulanmasýndan kaçýnýlamýyorsa, advers reaksiyonlar yakýndan izlenmeli,Tablo 4'te önerilen biçimde BALVERSA dozu düþürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).
Ýtrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü ve P-gp inhibitörü)	CT	↑ erdafitinib maruziyeti Ýlaçla iliþkili toksisitede artýþa neden olabilir.	Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri kesilirse, ilaçla iliþkili toksisite olmamasý halinde BALVERSA dozu ayarlanabilir.
Aþaðýdakiler gibi CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerin erdafitinib üzerindeki etkisi:
Rifampin (güçlü CYP3A4 indükleyicisi ve orta dereceli CYP2C9 indükleyicisi)	T	↓ erdafitinib maruziyeti Aktivitede azalmaya neden olabilir.	Birlikte uygulanmasýndan kaçýnýlmalý ve enzim indükleme potansiyeli olmayan veya minimal düzeyde olan alternatif ajanlar düþünülmelidir. BALVERSA orta dereceli bir CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyici ile birlikte uygulanacaksa, advers reaksiyonlar ve serum fosfatýn klinik izlemi ýþýðýnda doz dikkatli bir þekilde 9 mg'ye çýkarýlabilir. Ýndükleyici kesilirse, BALVERSA dozu tolere edilen þekilde ayarlanabilir.
Erdafitinibin aþaðýdaki gibi CYP3A4 substratlarý üzerindeki etkisi:
Alprazolam, Siklosporin, Dihidroergotamin	T	CYP3A4 substratýnýn plazma konsantrasyonu deðiþebilir.	BALVERSA ile dar terapötik indeksi olan duyarlý CYP3A4 substratlarýnýn birlikte uygulanmasýndan kaçýnýlmalýdýr.
Erdafitinibin aþaðýdaki gibi OCT2 substratlarý üzerindeki etkisi:
Metformin	T	OCT2 substratýnýn	OCT2 substratý olmayan alternatif

Ciçin ortalama oran (% 90 GA) % 121'dir (99,9, 147)

EAA∞ için ortalama

Ciçin ortalama oran (% 90 GA) % 105'tir (86,7, 127)

EAA∞ için ortalama oran (% 90 GA) % 134'tür (109, 164)

		plazma konsantrasyonu deðiþebilir.	tedaviler düþünülmelidir.
Erdafitinibin aþaðýdakiler gibi P-Glikoprotein (P-gp) substratlarý üzerindeki etkisi:
Digoksin	T	P-gp substratlarýnýn sistemik maruziyeti artabilir.	Oral dar terapötik indeksi P-gp substratlarý, etkileþim potansiyelini mimimuma indirmek için, erdafitinibden en az 6 saat önce veya sonra alýnmalýdýr.

Açýklama: CT= Klinik Çalýþma; T=Teorik (simülasyon) BALVERSA aç veya tok karnýna uygulanabilir.

Ýlaç-bitkisel ilaç etkileþimleri araþtýrýlmamýþtýr.

Sarý kantaron güçlü bir CYP3A indükleyicisi olduðu için eþ zamanlý kullanýmýndan kaçýnýlmalýdýr.

Laboratuvar testleriyle etkileþimler gösterilmemiþtir.

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileþim çalýþmasý yapýlmamýþtýr.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileþim çalýþmasý yapýlmamýþtýr. Erdafitinibe ait pediyatrik popülasyonda klinik etkililik ve güvenlilik verisi yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

BALVERSA'nýn gebelik ve/veya fetus/yeni doðan üzerinde zararlý farmakolojik etkileri bulunmaktadýr.

BALVERSA gerekli olmadýkça gebelik döneminde kullanýlmamalýdýr.

Çocuk doðurma potansiyeli bulunan kadýnlar/Doðum kontrolü (Kontrasepsiyon) BALVERSA gebelikte ve etkili bir doðum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doðurma potansiyeline sahip kadýnlarda kullanýlmamalýdýr.

Çocuk doðurma potansiyeli olan kadýn hastalara BALVERSA ile tedavi öncesi ve sýrasýnda ve son dozdan 3 ay sonrasýna kadar yüksek düzeyde etkili doðum kontrol yöntemi kullanmalarý tavsiye edilmelidir. Erkek hastalar etkili bir doðum kontrol yöntemi (örn. kondom) kullanmalý ve BALVERSA ile tedavi sýrasýnda ve son dozdan 3 ay sonrasýna kadar sperm baðýþlamamalý veya saklamamalýdýr.

BALVERSA ile tedaviye baþlamadan önce, çocuk doðurma potansiyeli olan kadýn hastalara yüksek duyarlýlýklý tayini olan bir gebelik testi yapýlmasý önerilir.

Gebelik dönemi

BALVERSA gebe kadýnlara uygulandýðýnda fetal zarara yol açabilir.

Erdafitinible ilgili riske iliþkin bilgi veren insan verileri yoktur. Gebe sýçanlarla yapýlan bir çalýþmada, erdafitinib maternal toksisiteye yol açmazken embriyo-fetal toksik ve teratojeniktir.

Hayvanlarla yapýlan çalýþmalar ve etki mekanizmasý doðrultusunda, BALVERSA gebe kadýnlara uygulandýðýnda fetal zarara yol açabilir.

BALVERSA gebelik sýrasýnda kullanýlýrsa ya da hasta BALVERSA alýrken hamile kalýrsa, fetüs için potansiyel risk açýsýndan hasta bilgilendirilmeli ve hastanýn klinik ve terapötik seçenekleri hastayla tartýþýlmalýdýr. Hastaya BALVERSA tedavisi sýrasýnda ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasýna kadar gebe kalýrsa veya gebelikten þüphe edilirse, doktoruyla iletiþime geçmesi söylenmelidir.

Laktasyon dönemi

Erdafitinibin anne sütüne geçip geçmediðine, BALVERSA'nýn anne sütü alan bebeklerdeki etkilerine veya süt üretimine etkilerine iliþkin bilgi yoktur. Anne sütü alan bebeklerde BALVERSA'nýn ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadýnlara BALVERSA tedavisi sýrasýnda ve son BALVERSA dozundan sonraki 3 ay boyunca emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneði/Fertilite

BALVERSA'nýn fertilite üzerindeki etkilerine dair insan verileri mevcut deðildir. Hayvanlarla yapýlan çalýþmalar ýþýðýnda, BALVERSA çocuk doðurma potansiyeli olan kadýnlarda fertiliteyi bozabilir.

4.7. Araç ve makine kullanýmý üzerindeki etkiler

Erdafitinibin araç sürme ve makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkilerini ortaya koyan herhangi bir çalýþma yapýlmamýþtýr. Ancak FGFR inhibitörleriyle ve BALVERSA tedavisiyle santral seröz retinopati veya keratit gibi göz bozukluklarý bildirilmiþtir. Hastalarda görmelerini etkileyen semptomlar meydana gelirse, etkiler ortadan kaybolana kadar araç sürmemeleri veya makine kullanmamalarý önerilir.

4.8. Ýstenmeyen etkiler

Advers Reaksiyonlarýn Genel Özeti

BALVERSA'nýn güvenliliði, Faz 2 Çalýþma BLC2001'de 87 hastada deðerlendirilmiþtir. Tüm hastalarda en az bir tedaviyle birlikte ortaya çýkan advers olay bildirilmiþtir. En yaygýn bildirilen TEAE'ler (≥ % 20) hiperfosfatemi, stomatit, diyare, aðýz kuruluðu, iþtahsýzlýk, disguzi, deride kuruluk, yorgunluk, konstipasyon, alopesi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, asteni, mide bulantýsý, onikoliz, göz kuruluðu ve anemidir. Hastalarýn % 41'inde ciddi TEAE'ler meydana gelmiþ olup, buna hastalarýn % 10'unda görülen göz bozukluklarý dahildir. 3. Derece TEAE'ler hastalarýn % 67'sinde bildirilmiþtir. En yaygýn 3-4. Derece advers reaksiyonlar (≥ % 2) þunlardýr: stomatit, týrnak distrofisi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, paroniþi, týrnak bozukluðu, keratit, onikoliz ve hiperfosfatemidir.

Hastalarýn sýrasýyla % 68 ve % 53'ünde TEAE'ler nedeniyle doz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiþtir. En yaygýn olarak doz deðiþikliklerine neden olan TEAE'ler (kesinti veya azaltma) hiperfosfatemi, stomatit, göz bozukluklarý ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromudur.

1 hastada ölümle sonuçlanan akut miyokard enfarktüsü advers olayý meydana gelmiþtir.

Klinik Çalýþma Advers Reaksiyonlarý

Klinik çalýþmalar çok spesifik koþullarda gerçekleþtirildiðinden, klinik çalýþmalarda gözlenen advers reaksiyon oranlarý, uygulamada gözlenen oranlarý yansýtmayabilir ve bir baþka ilaçla yapýlan klinik çalýþmalardaki oranlarla kýyaslanmamalýdýr. Klinik çalýþmalardan elde edilen

advers reaksiyon bilgileri, ilaçla iliþkili advers olaylarýn tespit edilmesinde ve oranlarýn tahmin edilmesinde yararlýdýr.

Aþaðýda tanýmlanan güvenlilik verileri, Çalýþma BLC2001'de BALVERSA'ya maruziyeti yansýtmaktadýr. Bu, lokal olarak ilerlemiþ veya metastatik ürotelyal karsinomlu, tümörlerinde FGFR2 veya FGFR3 gen füzyonlarý veya FGFR3 gen mutasyonlarý olan ve 12 aylýk neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi dahil olmak üzere daha önceki en az bir basamak kemoterapi sýrasýnda hastalýk progresyonu meydana gelmiþ 87 hastanýn dahil edildiði bir Faz 2 çalýþmadýr. Hastalar, fosfat konsantrasyonlarý 1. kür, 14. günde < 5,5 mg/dL olan hastalarda 9 mg'a doz artýþý ile, günde bir kez, oral yoldan 8 mg BALVERSA ile tedavi edilmiþlerdir. Medyan tedavi süresi 5,3 aydý (aralýk: 0-17 ay).

Tablo 6'da Çalýþma BLC2001'de günde bir kez 8 mg BALVERSA ile tedavi edilen hastalarýn ≥

% 10'unda bildirilen TEAE'ler verilmiþtir.

Sýklýklar; çok yaygýn (≥ 1/10), yaygýn (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygýn olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) þeklinde tanýmlanmýþtýr. Advers reaksiyonlar, her sýklýk grubunda ilgili olduðu yerde azalan ciddiyet sýrasýnda sunulmaktadýr.

Tablo 6: BALVERSA ile Tedavi Edilen Hastalarýn ≥ % 10'unda Bildirilen Tedaviyle Birlikte Ortaya Çýkan Advers Olaylar (Tüm Dereceler)

MedDRA sistem organ sýnýfý (SOS)	Günlük 8 mg (n = 87)
	Advers reaksiyon	Sýklýk	Tüm dereceler (%)	Sýklýk	Derece 3– 4 (%)
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Paroniþi	Çok yaygýn	15 (% 17)	Yaygýn	3 (% 3)
	Ýdrar yollarý enfeksiyonlarý	Çok yaygýn	15 (% 17)	Yaygýn	5 (% 6)
	Konjonktivit	Çok yaygýn	10 (% 11)	Görülmemektedir	0
Kan ve lenf sistemi hastalýklarý	Anemi	Çok yaygýn	17 (% 19)	Yaygýn	4 (% 5)
Metabolizma ve beslenme hastalýklarý	Hiperfosfatemi	Çok yaygýn	66 (% 76)	Yaygýn	1 (% 1)
	Ýþtahsýzlýk	Çok yaygýn	33 (% 38)	Görülmemektedir	0
	Hiponatremi*	Çok yaygýn	10 (% 11)	Çok yaygýn	9 (% 10)
	Hipomagneze- mi	Çok yaygýn	9 (% 10)	Görülmemektedir	0
Sinir sistemi hastalýklarý	Disgüzi	Çok yaygýn	32 (% 37)	Yaygýn	1 (% 1)
Göz hastalýklarý	Göz kuruluðu	Çok yaygýn	17 (% 19)	Yaygýn	1 (% 1)
	Bulanýk görme	Yaygýn	15 (% 17)	Görülmemektedir	0
	Gözyaþý salgýsýnda artýþ	Çok yaygýn	9 (% 10)	Görülmemektedir	0
Solunum, göðüs bozukluklarý ve mediastinal hastalýklar	Orofaringeal aðrý	Çok yaygýn	10 (% 11)	Yaygýn	1 (% 1)
Gastrointestinal hastalýklar	Stomatit	Çok yaygýn	49 (% 56)	Yaygýn	8 (% 9)
	Diyare	Çok yaygýn	41 (% 47)	Yaygýn	2 (% 2)
	Aðýz kuruluðu	Çok yaygýn	39 (% 45)	Görülmemektedir	0
	Kabýzlýk	Çok yaygýn	24 (% 28)	Yaygýn	1 (% 1)

	Bulantý	Çok yaygýn	18 (% 21)	Yaygýn	1 (% 1)
	Kusma	Çok yaygýn	11 (% 13)	Yaygýn	2 (% 2)
	Dispepsi	Çok yaygýn	10 (% 11)	Görülmemektedir	0
Deri ve deri altý doku hastalýklarý	Deride kuruluk	Çok yaygýn	30 (% 34)	Görülmemektedir	0
	Alopesi	Çok yaygýn	23 (% 26)	Görülmemektedir	0
	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu	Çok yaygýn	23 (% 26)	Yaygýn	5 (% 6)
	Onikoliz	Çok yaygýn	17 (% 19)	Yaygýn	1 (% 1)
	Týrnak distrofisi	Çok yaygýn	12 (% 14)	Yaygýn	4 (% 5)
	Týrnakta renk deðiþimi	Çok yaygýn	10 (% 11)	Görülmemektedir	0
Kas-iskelet bozukluklar, bað doku ve kemik hastalýklarý	Ekstremitelerde aðrý	Çok yaygýn	11 (% 13)	Görülmemektedir	0
Böbrek ve idrar hastalýklarý	Hematüri	Çok yaygýn	10 (% 11)	Yaygýn	2 (% 2)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliþkin hastalýklarý	Yorgunluk	Çok yaygýn	29 (% 33)	Yaygýn	2 (% 2)
	Asteni	Çok yaygýn	20 (% 23)	Yaygýn	7 (% 8)
	Pireksi	Çok yaygýn	12 (% 14)	Görülmemektedir	0
	Periferik ödem	Çok yaygýn	9 (% 10)	Yaygýn	1 (% 1)
Araþtýrmalar	Alanin amino- transferaz artýþý	Çok yaygýn	15 (% 17)	Yaygýn	1 (% 1)
	Kilo kaybý	Çok yaygýn	14 (% 16)	Görülmemektedir	0
	Kan kreatini artýþý	Çok yaygýn	10 (% 11)	Görülmemektedir	0

Not: *En az 1 hastada 4. derece advers olay meydana geldiðini gösterir.

BLC2001 ve diðer çalýþmalarda BALVERSA uygulamasý ile aþaðýdaki advers reaksiyonlar (AR)

bildirilmiþtir.

Santral seröz retinopati (SSR)

Klinik çalýþmalarda BALVERSA ile tedavi edilen hastalarýn % 25'inde SSR advers reaksiyonlarý bildirilmiþtir. SSR'ye koryoretinopati, retina dekolmaný, maküler retinal pigment epiteli dekolmaný, retinal pigment epiteli dekolmaný, retinal ödem, retinopati ve vitreus dekolmaný dahildir (bkz. Bölüm 4.4.).

Týrnak hastalýklarý

Hastalarýn % 56'sýnda týrnak hastalýklarý bildirilmiþ olup bunlara onikoliz, paroniþi, týrnak distrofisi, týrnakta renk deðiþimi, onikalji, týrnakta bombeleþme, onikoklasi, týrnak yataðýnda kanama ve týrnakta rahatsýzlýk dahildir. Týrnak bozukluðu insidansý, artan maruziyetle birlikte artýþ göstermiþtir. Herhangi bir derece týrnak hastalýðýna kadar olan medyan süre 63 gündür.

Deri hastalýklarý

Hastalarýn % 52'sinde deri hastalýklarý bildirilmiþtir ve bunlara deride kuruluk ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, prurit, deride fissürler, egzama, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, deri

lezyonlarý, kseroderma, deri atrofisi, nummular egzama ve deri toksisitesi dahildir. Herhangi bir derecede deri hastalýðýna kadar olan medyan süresi 37 gündü.

Hiperfosfatemi

BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda, fosfat konsantrasyonlarýndaki artýþlar beklenen bir laboratuvar anormalliðidir (bkz. Bölüm 5.1). Klinik çalýþmalarda BALVERSA ile tedavi edilen hastalarýn % 76'sýnda advers olay olarak hiperfosfatemi bildirilmiþtir. Hiçbir hiperfosfatemi olayý ciddi olay olarak bildirilmemiþtir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayý için medyan baþlangýç süresi 20 gündü. Ortalama fosfat yükselmeleri, BALVERSA tedavisinin baþlamasýndan yaklaþýk 6 hafta sonra pik düzeye eriþmiþ ve yaklaþýk 5. ayda 4,5 mg/dL'nin altýna düþmüþtü.

Daha Az Yaygýn Görülen Klinik Çalýþma Advers Reaksiyonlarý

BALVERSA alan hastalarýn % 10'undan azýnda bildirilen klinik olarak anlamlý advers

reaksiyonlar aþaðýdaki gibidir:

Deri ve deri altý doku hastalýklarý: Týrnak hastalýðý, onikalji, prurit, deride fissürler, týrnakta bombeleþme, onikoliz, egzema, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, deri lezyonu

Göz hastalýklarý: Konjonktivit, koryoretinopati, retinal pigment epiteli dekolmaný, keratit, retina

dekolmaný, retinal ödem, kseroftalmi, retinopati, ülseratif keratit, vitreus dekolmaný

Solunum, torasik ve mediastinal hastalýklar: Burunda kuruluk

Genel hastalýklar ve uygulama yeri rahatsýzlýklarý: Mukozal kuruluk

Anormal Laboratuvar Bulgularý: Hematolojik, Klinik Kimya ve Diðer Kantitatif Veriler

Tablo 7'de BLC2001 çalýþmasýndaki laboratuvar anormallikleri verilmiþtir.

Tablo 7: BALVERSA ile tedavi edilen hastalarýn ≥ % 10'unda bildirilen Laboratuvar Anormallikleri

	8 mg (N=86)
Laboratuvar Anormalliði	Tüm Dereceler (%)	Derece 3–4 (%)
Hematoloji
Anemi	35	3
Trombositopeni	19	1
Lökopeni	17	0
Nötropeni	10	2
Kimya
Hiperfosfatemi	76	1
Kreatinin artýþý	52	5
Alanin aminotransferaz artýþý	41	1
Alkalen fosfataz artýþý	41	1
Hiponatremi	40	16
Hipoalbüminemi	37	0
Aspartat aminotransferaz artýþý	30	0
Hipomagnezemi	30	1
Hipofosfatemi	24	9

Hiperkalsemi	22	3
Hiperkalemi	16	0
Hipoglisemi	10	0

3. Derece hiperfosfatemi 9 mg/dl < PO< 10 mg/dl olarak tanýmlanmýþtýr; 4. derece hiperfosfatemi PO>10 mg/dl veya 3. derece hipokalsemi ile baþlangýç renal fonksiyonunda anlamlý alterasyon olarak tanýmlanmýþtýr.

Þüpheli advers reaksiyonlarýn raporlanmasý

Ruhsatlandýrma sonrasý þüpheli ilaç advers reaksiyonlarýnýn raporlanmasý büyük önem taþýmaktadýr. Raporlama yapýlmasý, ilacýn yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak saðlar. Saðlýk mesleði mensuplarýnýn herhangi bir þüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aþýmý ve tedavisi

Sýrt Aðrýsý Sýrt aðrýsý birden bire ortaya çýkýp þiddetli (akut) olabilir veya zamanla geliþip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Grip, Soðuk Algýnlýðý ve Öksürük Grip ve soðuk algýnlýðý (nezle) semptomlarý arasýndaki farký bilmek önemlidir. Soðuk algýnlýðý gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalýðýdýr.