AZADIN 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren 1 flakon Klinik Özellikler

Azacitidine }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Azasitidin
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. | 21 August  2015

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

  • 4.1. Terapötik endikasyonlar

    AZADİN hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:

    • • Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi’ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksek risk miyelodisplastik sendrom (MDS)

    • • Miyeloproliferatif bozukluk olmaksızın kemik iliği blastı %10-29 arasında olan kronik miyelomonositer lösemi (KMML)

    • • Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre %20-30 blast ve çoklu serili displazisi olan akut miyeloid lösemi (AML)

    • • Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre %30’dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML)

    tedavisinde endikedir.

    • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      AZADİN tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi öncesinde bulantı ve kusmaya karşı anti-emetik premedikasyonu uygulanmalıdır.

      Dozaj:

      İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar için vücut yüzey alanına göre 75 mg/m2 dozunda olmalı, subkutan olarak 7 gün boyunca yapılan enjeksiyonları takiben 21 günlük bir ara verilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu).

      Hastaların en az 6 siklus tedavi alması önerilir. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalıkta ilerleme görülünceye kadar tedavi devam ettirilmelidir.

      Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite açısından izlenmelidir (bakınız bölüm 4.4); bir sonraki siklusa başlarken erteleme ya da aşağıda belirtildiği şekilde doz azaltımı gerekebilir.

      Laboratuvar Testleri:

      Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir. Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır.

      Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlaması:

      Hastanın trombosit sayısı < 50 x 109/l ve/veya mutlak nötrofıl sayısı (MNS) <1 x 109/l ise, hematolojik toksisite bir siklus içerisinde ulaşılan "en düşük değer" olarak tanımlanmaktadır.

      İyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşük değer arasındaki farkın en az yarısı kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır. (iyileşme > En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım- En düşük sayım]).

      Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi - BKH - > 3,0 x 109/1 ve MNS >1,5x 109/1 ve trombosit >75,0x109/l) AZADİN tedavisine bağlı olarak hematolojik toksisite ortaya çıkarsa, bir sonraki tedavi siklusu trombosit sayısı ve MNS değerleri düzelene kadar ertelenmelidir. 14 gün içerisinde değerlerde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 gün içerisinde iyileşme sağlanamazsa bu durumda aşağıdaki tabloya göre doz azaltılması yapılmalıdır. Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

      En Düşük Sayım

      14 gün içerisinde değerlerde düzelme olmazsa bir sonraki siklusda verilebilecek doz miktarı

      MNS (x 109/l)

      Trombosit (x 109/l)

      < 1

      < 50

      %50

      >1

      > 50

      %100

      *İyileşme = Sayım > En düşük sayım + (0.5 x [Başlangıç sayım - En düşük sayım])

      Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kan hücresi - BKH -<3.0x10’9 l veya MNS < 1,5 x 10 9/l veva trombosit < 75,0 x 109/l) AZADİN tedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit sayısında, uygulama öncesine göre < %50 bir azalma ya da %50’den fazla olmasına rağmen herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmesi durumunda doz ayarlamasına ya da tedavinin ertelenmesine gerek yoktur.

      Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50’den fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumunda AZADİN tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit sayısı ve MNS düzelene kadar ertelenmelidir. 14 gün içerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak 14 gün süresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücresel yapısı değerlendirilmelidir. Eğer kemik iliği hücre düzeyi > %50 ise doz değişikliğine gerek yoktur. Kemik iliği hücre düzeyi <%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır:

      Kemik İliği Hücre Düzeyi

      14 gün içerisinde değerlerde düzelme izlenmezse yapılması gereken doz değişikliği (%)

      İyileşme* < 21 gün

      İyileşme* > 21 gün

      %15-50

      %100

      %50

      <%15

      %100

      %33

      *İyileşme = Sayım > en düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım - en düşük sayım])

      Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

      Böbrek yetmezliği:

      Azasitidin, başlangıç doz ayarlaması olmaksızın böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanabilir (bakınız bölüm 5.2). Eğer serum bikarbonat düzeyinde nedeni açıklanamayan bir şekilde 20 mmol/l’nin altında azalma ortaya çıkarsa, bir sonraki siklusta doz %50 azaltılmalıdır. Eğer serum kreatinin ya da kan üre azot (BUN) değerleri açıklanamayan bir şekilde başlangıç değerlerinin > 2 kat üzerine ve normal değerin en üst sınırı (ULN)’na çıkarsa, değerler normale ya da başlangıç değerlerine dönene kadar bir sonraki siklus ertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz %50 azaltılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4).

      Karaciğer yetmezliği:

      Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (bakınız Bölüm 4.4). Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir. Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifik bir doz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvar değerleri üzerinden yapılmalıdır. İleri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda AZADİN kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

      Geriatrik popülasyon:

      Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir.

      Pediatrik popülasyon:

      Yeterli güvenlilik ve etkililik verisi bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklar ve adölesanlarda AZADİN kullanımı önerilmemektedir.

      Uygulama Yöntemi:

      Sulandırılmış AZADİN; üst kol bölgesi, uyluk ya da karına subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar bir öncekinden en az 2,5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya da sertleşme olan bölgelere uygulanmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra süspansiyon filtre edilmemelidir. AZADİN için sulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlar bölüm 6.6’da verilmiştir.

      • 4.3. Kontrendikasyonlar

        -  Azasitidine veya bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda,

      • -  İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4),

      • -  Laktasyonda (bkz. bölüm 4.6).

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Hematolojik toksisite

        Azasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilen dozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz. Bölüm 4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

        Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

        Karaciğer yetmezliği

        Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri <30 g/L olan hastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarak rapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

        Böbrek yetmezliği

        Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozuklukları bildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikte serum bikarbonatlarının <20 mmol/L’ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz, azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasında gelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serum bikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulama geciktirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

        Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

        Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers etkilerin sıklığı açısından klinik bir farklılık olmamasına rağmen, azasitidin ve/veya metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

        Laboratuvar Testleri:

        Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

        Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

        Kalp ve akciğer hastalığı

        Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA-AML-001) alınmamıştır ve bu yüzden azasitidin’in bu hastalarda güvenliği ve etkililiği saptanamamıştır. Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmadan alınan yeni veriler, azasitidin ile kardiyak olayların insidansında önemli bir artış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Bu nedenle, bu hasta grubunda AZADİN kullanırken dikkatli olunması önerilir. AZADİN ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında kardiyopulmoner değerlendirme yapılması düşünülmelidir.

        Nekrotizan fasiit

        Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere nekrotizan fasiit rapor edilmiştir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda, azasitidin tedavisi hemen durdurulmalı ve acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır.

        Tümör lizis sendromu:

        Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          In vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYP’ler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT’ler), sulfotransferazlar (SULT’ler) ve glutatyon transferazların (GST’ler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ilişkili in vivo etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

          Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz. Bölüm 5.2).

          Azasitidin ile klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Genel tavsiye

            Gebelik kategorisi: D

            Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

            Erkekler ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.

            Gebelik dönemi

            Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara ve mekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerine karşı her vaka için tartışılarak karar verilmelidir.

            Laktasyon dönemi

            Azasitidin / metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir.

            Üreme yeteneği /Fertilite

            İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullanımının erkek fertilitesi üzerinde advers reaksiyonları görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

            Erkeklere tedavi alırken baba olmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir. Tedaviye başlamadan önce erkek hastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir.

            • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

              Azasitidinin araç ve makine kullanımına hafif ve orta derecede etkisi vardır. Ayrıca, azasitidin tedavisi sırasında yorgunluk gibi istenmeyen etkilerin oluşabileceği konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

              • 4.8. İstenmeyen etkiler

                MDS, KMML ve % 20-30 kemik iliği blastlı AML’si olan yetişkinlerde:

                Hastaların %97’sinde azasitidin uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur.

                Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (% 71,4), bulantı, kusmayı (genellikle Derece1-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır (%77,1; genellikle Derece 1-2).

                Bir klinik çalışmada (AZA PH GL 2003 CL 001) belirlenmiş çok yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu çalışmayı destekleyen çalışmalarda da (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlar raporlanmıştır. Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis (%0,8) ve bazen ölümcül sonuçları olabilen pnömoni (%2,5) gibi enfeksiyonları, trombositopeni (%3,5), aşırı duyarlılık reaksiyonları (% 0,25) ve kanama olaylarını [örneğin serebral kanama (%0,5), gastrointestinal kanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)] içermektedir.

                % 30’dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü hastalarda:

                Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 çalışması ile belirlenmiş olan çok yaygın ciddi advers reaksiyonlar (> % 10) arasında febril nötropeni (%25), pnömoni (%20,3) ve pireksi (%10,6) bulunmaktadır. Ayrıca daha az sıklıkla raporlanmış olan ciddi advers reaksiyonlar arasında sepsis (%5,1), anemi (%4,2), nötropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3), trombositopeni (%2,5), nötropeni (%2,1), selülit (%2,1), baş dönmesi (% 2,1) ve dispne (%2,1) bulunmaktadır.

                Azasitidin tedavisi ile en sık raporlanan advers reaksiyonlar (%30), kabızlık (%41,9), mide bulantısı (%39,8) ve ishali de (%36,9) içeren sindirim sistemi olayları (genellikle Derece 1-2), pireksiyi de (%37,7) içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar (genellikle Derece 1-2) ve febril nötropeni (%32,2) ve nötropeniyi (%30,1) de içeren hematolojik olaylardır (genellikle Derece 3-4).

                Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir. Sıklıklar, MDS ve AML üzerine yapılmış temel klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası gözlemlere dayanmaktadır.

                Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 <1/100), seyrek (>1/10.000 <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

                Sistem Organ Sınıfı

                Çok yaygın (>%10)

                Yaygın (>%1-<%10)

                Yaygın olmayan (>%0.1-<%1)

                Seyrek (>1/10.000-<1/1000)

                Bilinmiyor

                Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

                Pnömoni* (bakteriyel, viral ve fungal dahil) Nazofarenjit

                Sepsis* Bakteriyel, viral ve fungal dahil) Nötropenik sepsis*

                Solunum yolları enfeksiyonu (üst solunum yolları ve bronşit dahil)

                İdrar yolu enfeksiyonları

                Selülit

                Divertikül iltihabı Oral fungal enfeksiyon

                Nekrotizan fasiit*

                Sinüzit

                Farenjit

                Rinit

                Herpes simplex Deri enfeksiyonu

                Kan ve lenf sistem hastalıkları

                Febril nötropeni*

                Nötropeni

                Lökopeni

                Trombositopeni

                Anemi

                Pansitopeni*

                Kemik iliği yetmezliği

                Bağışıklık sistemi hastalıkları

                Aşırı duyarlılık reaksiyonları

                Metabolizma ve beslenme hastalıkları

                Anoreksi İştah kaybı Hipokalemi

                Dehidratasyon

                Tümör lizis sendromu

                Psikiyatrik hastalıklar

                Uykusuzluk

                Konfüzyonel durum

                Anksiyete

                Sinir sistemi hastalıkları

                Baş dönmesi

                Baş ağrısı

                İntrakraniyal kanama* Bayılma Uyku hali Letarji

                Göz hastalıkları

                Göz kanaması

                Konjunktival kanama

                Kardiyak hastalıklar

                Perikardiyal efüzyon

                Vasküler hastalıklar

                Hipotansiyon* Hipertansiyon

                Ortostatik hipotansiyon

                Hematom

                Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

                Dispne Burun kanaması

                Plevral efüzyon Efor dispnesi

                Faringolaringeal ağrı

                İnterstisiyal akciğer hastalığı

                * Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir.

                Sistem Organ Sınıfı

                Çok yaygın (>%10)

                Yaygın (>%1-<%10)

                Yaygın olmayan (>%0,1-<%1)

                Seyrek (>1/10.000-<1/1000)

                Bilinmiyor

                Gastrointestinal hastalıklar

                İshal, Kusma Kabızlık Bulantı Karın ağrısı (üst karın ağrısı ve karın rahatsızlığı dahil)

                Gastrointestinal kanama* (Ağız kanaması dahil)

                Hemoroidal kanama

                Stomatit

                Diş eti kanaması

                Dispepsi

                Hepato-bilier hastalıkları

                Karaciğer yetmezliği*

                İlerleyen hepatik

                koma

                Deri ve deri altı doku hastalıkları

                Peteşi Vücudun her yerinde olabilecek kaşıntı

                Döküntü

                Ekimoz

                Purpura

                Alopesi

                Ürtiker

                Eritem

                Maküler döküntü

                Akut febril nötrofılik dermatozis piyoderma gangrenozum

                Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

                Artralji Kas-iskelet ağrısı (sırt, kemik ve ekstremitede ağrıyı içeren)

                Kas spazmları Mivalji

                Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

                Böbrek yetmezliği*

                Hematüri

                Serum kreatinin düzeyinde artış

                Renal tübüler asidoz

                Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

                Pireksi*

                Yorgunluk

                Asteni

                Göğüs ağrısı

                Enjeksiyon bölgesinde eritem

                Enjeksiyon bölgesinde ağrı

                Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (spesifik olmayan)

                Enjeksiyon bölgesinde: morarma, hematom, sertleşme, döküntü, kaşıntı, enflamasyon, renk bozulması, nodül ve kanama.

                Kırgınlık Titreme Katater bölge kanaması

                Enjeksiyon bölgesinde nekroz

                Laboratuvar bulguları

                Kilo kaybı

                * Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir.

                Hematolojik advers reaksiyonlar

                Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen ( >%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. Dereceden anemi, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve lökopenidir.

                Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik advers reaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamasının geciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler ve/veya büyüme faktörü desteği (örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ile gerektiği gibi tedavi edilmektedir.

                Enfeksiyonlar

                Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsisi de içeren sepsis ve pnömoni gibi ve bazıları ölümcül sonuçlara neden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altına alınabilir.

                Kanama

                Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha önceden trombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanama belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

                Aşırı duyarlılık

                Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

                Deri ve deri altı doku hastalıkları

                Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonların hiçbiri azasitidinin kesilmesine veya ana çalışmada azasitidin dozunun azaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarının çoğunluğu ilk 2 siklus sırasında olmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesinde döküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan advers reaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar (NSAIDler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir. Bu kutanöz reaksiyonlar, bazen enjeksiyon bölgesinde oluşan yumuşak doku enfeksiyonlarından ayırt edilmelidirler. Pazarlama sonrasındaki gözlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda, ölüme yol açan selülit ve nekrotizan fasiit gibi yumuşak doku enfeksiyonları, rapor edilmiştir. Enfeksiyöz advers reaksiyonların klinik yönetimi için 4.8 Enfeksiyonlar bölümüne bakınız.

                Gastrointestinal advers reaksiyonlar

                Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler; ishal için anti-diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcıları ile semptomatik olarak tedavi edilmelidirler.

                Renal advers reaksiyonlar

                Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

                Hepatik advers reaksiyonlar

                Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

                Kardiyak olaylar

                Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmadan alınan veriler, azasitidin ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuş hastalarda kardiyak olaylarda istatistiki olarak önemli bir artış olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

                Yaşlı hastalar

                85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA-

                AML-001 çalışmasında 85 yaş ve üstü   14  hasta [%5,9] bulunmaktadır.)

                Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

                Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)