5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar, direkt trombin inhibitörleri ATC kodu: B01AE03

Argatroban, sentetik bir L-arginin türevidir ve trombine geri dönüşlü olarak bağlanan bir direkt trombin inhibitörüdür (argatroban monohidratın molekül ağırlığı 526,65'tir). Argatroban antikoagülan etkisini antitrombin III'den bağımsız olarak gösterir ve fibrin oluşmasını, koagülasyon faktörleri V, VIII ve XIII'ün aktivasyonunu, protein C aktivasyonunu ve trombosit agregasyonunu inhibe eder.

Argatroban, trombin için yüksek düzeyde seçicidir; in vitro çalışmalarda sentetik tripeptidlerin inhibisyon sabiti (Ki) değerleri 5 ila 39 nM arasındadır.

Argatroban hem serbest hem de pıhtı ile ilişkili trombinin etkisini inhibe etme yeteneğindedir. Heparin ile indüklenen antikorlarla etkileşmez. Birden fazla dozda argatroban alan hastalarda argatrobana karşı antikor oluşmasına dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Argatrobanın HIT tip II'deki etkililiğine dair kanıt, argatroban ile tedavi edilen toplamda 568 yetişkin hastanın katıldığı 2 çalışmadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Bu klinik çalışmalarda uygulanan ortalama tedavi süresi 6 gündür ve maksimum süre 14 gündür. İlk prospektif çalışmada, argatroban grubunda, geçmiş kontrollere (n=46) kıyasla, 37 günde birleşik sonuçta (ölüm, amputasyon, yeni tromboz) bir iyileşme gözlenmiştir.

Birincil sonlanım noktasının görülme sıklığının azaltılması, tromboembolik komplikasyonsuz HIT tip II' li hastaların alt gruplarında (25,6%'ya karşı 38,8%, kategorik analiz ile p=0,014, etkinlik süresi analizi ile p=0,007) ve tromboembolik komplikasyonlu HIT tip II'li hastaların alt gruplarında (43,8%'e karşı 56,5%, kategorik analiz ile p=0,131, etkinlik süresi analizi ile p=0,018) tutarlıdır.

Çalışmalar istatistiksel olarak bireysel sonlanım noktaları için güçlendirilmemiştir. Ancak ilk prospektif çalışmada, tromboembolik komplikasyon bulunmayan ve bulunan HIT tip II'li hastalar için bireysel sonlanım noktası insidansının azalması sırasıyla şu şekildedir: mortalite (%16,9 ile %21,8, n.s.*) ve (%18,1 ile %28,3, n.s.*), ampütasyon (%1,9 ile %2, n.s.*) ve

(%11,1 ile %8,7, n.s.*), yeni trombozlar (%6,9 ile %15, p=0,027) ve (%14,6 ile %19,6, n.s). İkinci takip (izlem) çalışmasında da benzer sonuçlar gözlemlendi.

*n.s.: İstatiksel olarak önemli (anlamlı) bulunmayan bulguları ifade eder.

Pediyatrik popülasyon:

On sekiz yaşın altındaki hastalarda argatrobanın kullanımının etkililiği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Bununla birlikte, ABD'de heparin antikoagülasyonuna alternatif bir ilaç gerektiren (şüpheli) HIT tip II'li 18 pediyatrik ağır hasta üzerinde prospektif bir klinik çalışmada sınırlı sonuçlar elde edilmiştir.

Bu çalışmaya katılan hastaların yaş aralıkları şu şekildedir: altı aydan küçük (8 hasta), altı ay ila 8 yaş arası (6 hasta) ve 8 ila 16 yaş arası (4 hasta). Tüm hastalar ağır durumda ve birden fazla eşzamanlı ilaç almaktaydı.

On üç hastaya argatroban sadece sürekli infüzyonla (bolus dozu olmadan) verilmiştir. Bu 13 hastanın çoğunluğunda, bazal değerin 1,5 ila 3 katı (100 saniyeyi geçmeyen) aPTT elde etmek için dozaj 1 mikrogram/kg olarak başlatılmıştır. Çoğu hastada, antikoagülasyon parametrelerini istenen aralıkta tutmak için çok sayıda doz ayarlamalarının yapılması gerekmiştir.

Otuz günlük çalışma periyodunda iki hastada argatroban uygulaması sırasında ve diğer üç hastada argatroban kesildikten sonra tromboz olayları meydana gelmiştir. İki hastada majör kanama meydana gelmiş; hastaların birinde sepsis ve trombositopeni zemininde uygulanan argatroban tedavisinden 4 gün sonra intrakranyal hemoraji oluşmuştur. Diğer bir hasta 14 günlük tedaviyi tamamlamış, ancak tedavinin tamamlanmasının hemen ardından argatroban alırken intrakranyal hemoraji görülmüştür.

Sınırlı veriler mevcut olduğu için, hepatik fonksiyonları normal olan ağır pediyatrik hastalarda, başlangıç olarak 0,75 mikrogram/kg/dk'lık sürekli infüzyon hızı önerilmiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan ağır pediyatrik hastalarda azaltılmış başlangıç dozu olarak: 0,2 mikrogram/kg/dk önerilir (bkz. Bölüm 5.2). Doz, hedef aPTT değerine yani bazal değerin 1,5 - 3 katına ulaşacak (100 saniyeyi geçmeyecek) şekilde ayarlanır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Hem argatroban hem antikoagülan etki için kararlı durum seviyeleri tipik olarak 1-3 saat içinde elde edilir ve infüzyon kesilinceye veya dozaj ayarlanıncaya kadar sürer. Kararlı durum plazma argatroban konsantrasyonları, doz ile orantılı olarak artar (sağlıklı bireylerde 40 mikrogram/kg/dk infüzyon dozları için) ve kararlı durum antikoagülan etkileri ile iyi korelasyon gösterir. Sağlıklı gönüllüler ve kalp hastalarında, 40 mikrogram/kg/dk'ya kadar infüzyon dozlarında argatroban, doza bağımlı olarak, aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), aktive edilmiş pıhtılaşma zamanı (ACT), uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve trombin zamanını (TT) artırır.

Emilim:

Argatroban intravenöz yolla uygulanır ve dolayısıyla hemen tam biyoyararlanıma ulaşır.

Dağılım:

Argatroban esas olarak ekstraselüler sıvıda dağılır. Dağılım hacmi (Vdβ) 391 ± 155 mL/kg (ortalama ± SD) bulunmuştur. Argatroban, albumine ve α-asit glikoproteinine sırasıyla %20 ve %34 olmak üzere, insan serum proteinlerine %54 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Argatrobanın metabolizması henüz tam olarak belirlenememiştir. Tanımlanan metabolitler (M1, M2 ve M3), karaciğerde 3-metil tetrahidrokinolin halkasının hidroksillenmesi ve aromatizasyonu ile oluşur. Metabolitlerin oluşması, in vitro sitokrom P450 CYP3A4/5 enzimleri ile katalize edilir, ancak bu in vivo eliminasyonun önemli bir yolu değildir. Birincil metabolit (M1), argatrobandan 40 kat daha zayıf antitrombin etki göstermektedir. M1, M2 ve M3 metabolitleri idrarda tespit edilmiştir ve M1 metaboliti plazma ve dışkıda da tespit edilmiştir.

21-(R) ve 21-(S) diastereoizomerleri arasında karşılıklı dönüşme yoktur. Diastereoizomerlerin oranı metabolizmayla veya karaciğer yetmezliği ile değişmez ve 65:35 (±%2) olarak sabit kalır.

Eliminasyon:

İnfüzyonun sona ermesiyle, argatroban konsantrasyonu hızla azalır. Görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü (ortalama ± SD), 52 ± 16 dakikadır. Klirens (ortalama ± SD), 5,2

± 1,3 mL/kg/dk'dır.

Argatroban çoğunlukla feçesle, muhtemelen safra salgısı yoluyla atılır. C radyoaktif işaretli argatrobanın intravenöz infüzyonunu takiben, dozun %21,8 ± 5,8'i idrarla, %65,4 ± 7,1'i feçesle atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Klirens, daha genç bireylere oranla %15 daha düşüktür. Yaşa bağlı doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonlarında ciddi bozulma (kreatinin klirensi ≤ 29 mL/dk) olan hastalar ile terminal yarılanma ömrü 47 ± 22 dakika bulunan, böbrek fonksiyonları normal olan (kreatinin klirensi ≥ 80 mL/dk) hastalar karşılaştırıldığında, bu değer (terminal yarılanma ömrü) sadece biraz uzamıştır (65 ± 35 dakika). Başlangıç doz rejimini böbrek işlevine göre ayarlamak gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru 7-11) klirens, sağlıklı gönüllülerin

%26'sı kadardır. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun azaltılması gereklidir. ARGAZEM, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Pediyatrik hastalar:

Ağır pediyatrik hastalarda argatroban klirensi azalmıştır. Popülasyon farmakokinetiği modellemesine dayanılarak pediyatrik hastalarda (0,17 L/saat/kg) klirens sağlıklı erişkinlere göre (0,31 L/saat/kg) %50 daha düşüktür. Popülasyonun farmakokinetik verileri, infüzyon hızının vücut ağırlığına göre ayarlanması gerektiğini de göstermektedir.

Diğer özel popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiği modellemesine dayanılarak, bilirubin düzeyleri normal olan pediyatrik hastalara kıyasla, bilirubin düzeyleri yüksek (kardiyak komplikasyonlara veya karaciğer yetmezliğine ikincil gelişen) olan hastalarda klirens ortalama %80 daha düşük bulunmuştur (0,03 L/saat/kg).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.