ARAVA 20 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosupresif ilaçlar

ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ilaçtır.

Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin immünomodülatuvar/immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalık modellerinde en iyi etkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.

Leflunomid, in vivo olarak hızla ve hemen hemen tamama yakın olarak A771726’ya metabolize olur; bu da, in vitro olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

ARAVA’nın romatoid artrit tedavisindeki etkililiği 4 kontrollü çalışma (1 Faz II ve 3 Faz III) ile gösterilmiştir. Faz II çalışmada (YU203) aktif romatoid artriti olan 402 hasta plasebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) ya da 25 mg/gün (n=104) tedavilerine randomize edilmiştir. Tedavi süresi 6 ay olmuştur.

Faz III çalışmalarına katılan tüm leflunomid hastaları başlangıç dozu olarak 3 gün boyunca 100 mg dozu almıştır.

MN301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 358 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=133), 2 g/gün sülfasalazin (n=133) ya da plasebo (n=92) tedavilerine randomize edilmiştir. Tedavi süresi 6 ay olmuştur.

MN303 çalışması, MN301 çalışmasının plasebo kolu olmaksızın opsiyonel 6 aylık kör sürdürülmesi olup 12 aylık leflunomid ve sülfasalazin tedavilerini karşılaştırmıştır.

MN302 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 999 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=501) ya da 7,5 mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n=498) tedavilerine randomize edilmiştir. Folat desteği opsiyonel olup yalnızca hastaların %10’nu kullanmıştır. Tedavi süresi 12 ay olmuştur.

US301 çalışmasında aktif romatoid artriti olan 482 hasta 20 mg/gün leflunomid (n=182), 7,5 mg/hafta dozla başlanıp 15 mg/hafta doza çıkılan metotreksat (n=182) ya da plasebo (n=118) tedavilerine randomize edilmiştir. Hastalar günde iki kez 1 mg folat almıştır. Tedavi süresi 12 ay olmuştur.

3 plasebo kontrollü çalışmada günde en az 10 mg leflunomid (YU203 çalışmasında 10 - 25 mg; MN301 ve US301 çalışmalarında 20 mg) romatoid artrit belirti ve semptomlarını azaltmada plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur. ACR (Amerikan Romatoloji Koleji) yanıt oranları YU203 çalışmasında plasebo ile %27,7, 5 mg için %31,9, 10 mg için %50,5 ve 25 mg için %54,5 olmuştur. Faz III çalışmalarında ACR yanıt oranları leflunomid 20 mg/gün için %54,6 ve plasebo için %28,6 (çalışma MN301) bulunmuştur. Bu oranlar US301 çalışmasında sırasıyla %49,4 ve %26,3 olmuştur. Oniki aylık aktif tedavi sonrasında ACR yanıt oranı leflunomid hastalarında %52,3 (MN301/303

çalışmaları), %50,5 (MN302 çalışması) ve %49,4 (US301 çalışması) bulunmuştur; bu oran sülfasalazin hastalarında %53,8 (MN301/303 çalışmaları), metotreksat hastalarında %64,8 (MN302 çalışması) ve %43,9 (US301 çalışması) olmuştur. MN302 çalışmasında leflunomid metotreksattan anlamlı olarak daha az etkili bulunmuştur.

Bununla birlikte US301 çalışmasında leflunomid ve metotreksat arasında primer etkililik parametreleri açısından anlamlı fark gözlenmemiştir. Leflunomid ve sülfasalazin arasında fark gözlenmemiştir (MN301 çalışması). Leflunomid tedavisi etkisi 1 ayda gözlenmiş ve 3-6 ayda stabil hale gelerek tedavi boyunca sürmüştür.

Randomize, çift kör, paralel grup benzer etkililik çalışması leflunomidin iki farklı idame günlük dozunun (10 mg ve 20 mg) rölatif etkililiğini karşılaştırmıştır. Sonuçlardan 20 mg idame dozunun etkililik ve 10 mg idame dozun güvenlilik açısından üstün olduğu sonucuna varılabilir.

Pediyatrik popülasyon

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler tutulumlu jüvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) çalışılmıştır. Başlangıç tipinden bağımsız olarak aktif poliartiküler tutulumlu JRA hastaları 3-17 yaş arasında olup daha önce metotreksat ya da leflunomid kullanmamıştır. Bu çalışmada leflunomidin yükleme ve idame dozu vücut ağırlığına göre üç kategoriye ayrılmıştır: <20 kg, 20-40 kg ve >40 kg. Onaltı haftalık tedavinin ardından yanıt oranlarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı derecede metotreksat lehine olmuştur [(JRA iyileşme tanımı (DOI) >%30, (p=0.02)]. Yanıt verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2). Leflunomid ve metotreksatın advers olay paternleri benzer görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten daha düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Bu veriler etkili ve güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

ARAVA’nın etkililiği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.

Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulunmuştur: PsARC (Psöriyatik Artrit tedavisi Yanıt Kriterleri) yanıt oranı 6 ayda leflunomid grubunda %59 ve plasebo grubunda %29,7 olmuştur (p<0,0001). Leflunomidin fonksiyonları iyileştirme ve cilt lezyonlarını azaltma etkisi orta derecede bulunmuştur.

Pazarlama Sonrası Çalışmalar

Randomize bir çalışmada, başlangıçtaki üç günlük çift kör dönemde, iki paralel grupta ya 20 mg ya da 100 mg leflunomid alan, DMARD tedavisi geçmişi olmayan erken romatoid artritli hastalarda (n=121) klinik etkililik yanıt oranı değerlendirilmiştir. Başlangıç periyodunu izleyen 3 aylık açık etiketli idame periyodunda her iki grup da günlük 20 mg leflunomid kullanmıştır. Yükleme dozu rejiminin kullanıldığı popülasyonda genel yararda artış gözlenmemiştir. Her iki tedavi grubundan elde edilen güvenlilik verileri leflunomidin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur; fakat gastrointestinal advers olay ve karaciğer enzim artışı insidansı 100 mg’lık leflunomid yükleme dozu alan hastalarda daha yüksek olma eğilimine sahiptir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726’ya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli ¹⁴C-leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid saptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerinde olmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmada saptanan tek radyo-işaretli metabolit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak ARAVA’nın bütün in vivo aktivitesinden sorumludur.

  Emilim

  ¹⁴C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95’inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726’nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat arasında elde edilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726’nın çok uzun yarılanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta) bağlı olarak, A771726’nın sabit durum düzeylerine hızla ulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg’lık bir yükleme dozu kullanılmıştır. Yükleme dozu uygulanmaksızın sabit durum plazma konsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2 aylık dozajı gerektireceği tahmin edilmektedir. 20 mg/günlük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726 konsantrasyonu yaklaşık 35 pg/ml’dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyasla yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

  Dağılım

  İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726’nın bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık %0.62’dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726’nın bağlanması doğrusaldır. A771726 bağlanmasının romatoid artriti ya da kronik böbrek yetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür. A771726’nın büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerine geçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda varfarin ile yapılan in vitro plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşim gösterilmemiştir. Benzer araştırmalarda, ibuprofen ve diklofenakın A771726’nın yerine geçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamid varlığında A771726’nın bağlanmamış fraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir; ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonu yalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik açıdan bir anlamı olduğu gösterilmemiştir. A771726’nın yüksek proteine bağlanma oranına bağlı olarak görünür dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 litre). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

  Biyotransformasyon

  Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-triflorometilanilin) dahil olmak üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726’ya metabolik biyotransformasyonu ve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle kontrol edilmemektedir ve mikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifik sitokrom P450 indükleyicisi) ile yapılan etkileşim araştırmaları in vivo CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla yalnız küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

  Eliminasyon

  A771726’nın eliminasyonu yavaş ve sanal klerensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif işaretli leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safra eliminasyonuyla feçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726’nın, tek bir uygulamadan 36 gün sonra idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler, leflunomid türevi olan glukuronat ürünleri (temel olarak 0-24 saatlik örneklerde) ve A771726’nın bir oksanilik asit türevidir. Başlıca fekal bileşen A771726’dır.

  İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıyla ve/veya enterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığı düşünülmektedir.

  Doğrusal/Doğrusal olmayan durum

  Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726’nın farmakokinetik parametreleri 5-25 mg’lık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etki A771726’nın plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkili bulunmuştur.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Böbrek yetmezliği

  3 hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100 mg’lık tek bir oral leflunomid dozu verilmiştir. SAPD deneklerinde A771726 farmakokinetiğinin sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyaliz deneklerinde A771726’nın eliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacın diyalizata itrahından dolayı değildir.

  Karaciğer yetmezliği

  Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klerensi hepatik metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

  Pediyatrik popülasyon

  Oral leflunomid alımından sonra A771726’nın farmakokinetiği, poliartiküler tutulumlu JRA olan 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırmaların popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalarda, erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726’ya daha düşük sistemik maruziyet (Css ile ölçülmüş) olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

  Geriyatrik popülasyon

  Yaşlılardaki (>65 yaş) farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak genç erişkinlerdeki farmakokinetik ile uyumludur.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya ve maymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite için önemli hedef organların kemik iliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenf nodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısının azalması ve panmiyelopati olmuş ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNA sentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veya Howell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindeki diğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir. Hayvanlardaki toksisitenin insanlardaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğu saptanmıştır.

    Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-triflorometilanilin), in vitro olarak klastojenisiteye ve nokta mutasyonlarına neden olmuştur; buna karşın in vivo olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır.

    Sıçanlarla yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundaki erkeklerde malign lenfoma insidansında bir artış oluşmuştur; bunun leflunomidin immünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-alveoler adenomların ve akciğer karsinomlarının insidansında doza bağlı bir artış kaydedilmiştir. Farelerdeki bulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.

    Leflunomid, hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.

    Leflunomid, sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkek üreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur.

    Fertilite azalmamıştır.

    Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

    Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.