AMVASTAN 20 mg 30 film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Hiperkolesterolemi:

  Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol (TK), LDL kolesterol, apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDLkolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve TK/HDL oranlarını düşürür.

  Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş TK, LDL kolesterol ve Apo B’nin düşürülmesinde endikedir.

  Kardiyovasküler olaylardan koruma

  Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Hasta AMVASTAN tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti AMVASTAN tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg’dır. AMVASTAN ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

    Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

    Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

    Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

    Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg’a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya doz günde maksimum 80 mg’a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

    Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

    Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

    Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg’dır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

    Kardiyovasküler olaylardan koruma

    Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün’dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

    Uygulama şekli:

    Sadece ağızdan kullanım içindir. AMVASTAN günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

    Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

    Karaciğer yetmezliği:

    AMVASTAN karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). AMVASTAN aktif karaciğer hastalığı o lan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

    Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

    AMVASTAN’m tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır (bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve

    tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg’a kadar arttırılabilir.

    Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

    Günlük dozun 80 mg’a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmaların kısıtlı klinik verileri ile desteklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

    6-10 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de anlatılmıştır ancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır.

    Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir.

    Geriyatrik popülasyon:

    Güvenlik ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4.).

    Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

    Aditif etki sağlamak için AMVASTAN, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ile fibratların (gemfıbrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5.).

    Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

    Siklosporin ya da H1V proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, AMVASTAN ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, AMVASTAN ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfınavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda AMVASTAN ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4., İskelet Kasma Etkileri ve 4.5.).

    Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün’ü geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

    Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      AMVASTAN, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

      • -    Atorvastatin ya da Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinenlerde,

      • -    Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti (NÜS) 3 kat aşan açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olanlarda,

      • -    Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda.

      • -    Hepatit C antiviralleri glecaprevir/pibrentasvir ile tedavi edilenlerde.

      • -   10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir.

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Karaciğere üzerindeki etkiler:

        Karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karaciğer hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomu olan hastalar karaciğer fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminaz seviyelerinde normalin üst sınırının (NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devam etmesi durumunda dozun azaltılması ya da AMVASTAN’ın kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

        AMVASTAN önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

        Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL) Yakın zamanda inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ile karşılaştırıldığında atorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklığı daha yüksekti. Artmış risk özellikle çalışmaya giremeden önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçirmiş hastalarda dikkat çekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da laküner infarkt geçiren hastalarda atorvastatin 80 mg için risklerin ve yararların dengesi belirsizdir ve tedavi başlamadan önce olası kanamalı inme risk dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

        iskelet kası üzerindeki etkiler

        Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (KK) seviyelerinde artış (>NÜS’ün 10 katı), miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrek yetersizliğine yol açabilen yaşamı tehdit etme potansiyeli olan bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilecek kas ağrısına, miyozite ve miyopatiye

        neden olabilir.

        Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin kesilmesine karşın devam eden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serum kreatinin seviyeleri ile tanımlanır.

        Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

        Atorvastatin, rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir KK ölçümü yapılmalıdır:

        • -    Böbrek yetmezliği

        • -    Hipotiroidi

        • -    Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

        • -    Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

        • -    Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

        • -    Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün gerektiği düşünülmelidir.

        • -    İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5.) ve genetik alt popülasyonları içeren özel popülasyonlarda (bkz. Bölüm 5.2.), artmış plazma KK düzeyleri görülmüştür.

        Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.

        Eğ er KK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

        Kreatin kinaz ölçümü

        Kreatin kinaz ağır egzersizi takiben ya da bu yorumlanmasını güçleştireceğinden KK artışının akla yakın, alternatif bir nedeni olması durumunda ölçülmemelidir. Eğer KK seviyeleri başlangıçta anlamlı derecede yüksekse (> NÜS’ün 5 katı) sonuçların doğrulanması için seviyeler 5-7 gün sonra yeniden ölçülmelidir.

        Tedavi sırasında:

        • -    Hastalardan özellikle halsizlik ya da ateş eşlik ediyorsa kas ağrısını, kramplarını ya da güçsüzlüğünü derhal bildirmeleri istenmelidir.

        • -    Eğer bu semptomlar hasta atorvastatin tedavisi alırken ortaya çıkarsa KK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer bu seviyeler anlamlı olarak yüksek bulunursa (> NÜS’ün 5 katı) tedavi kesilmelidir.

        • -    Eğer kas semptomları ağırsa ve her gün rahatsızlığa neden oluyorsa KK seviyelerindeki artış NÜS’ün 5 katından düşük bile olsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

        • -    Eğer semptomlar düzelir ve KK seviyeleri normale dönerse o zaman en düşük dozda ve yakın takiple atorvastatine yeniden başlanması ya da alternatif bir statine başlanması düşünülebilir.

        • -    KK seviyelerinde klinik olarak anlamlı artış (> NÜS’ün 10 katı) olursa ya da rabdomiyoliz şüphesi olursa ya da tanısı konulursa atorvastatin kesilmelidir.

        Başka ilaçlarla eş zamanlı tedavi:

        Atrovastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da taşıyıcı proteinler gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilecek bazı ilaçlarla (örneğin siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir tipranavir/ritonavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) eş zamanlı verildiğinde rabdomiyoliz riski artar. Gemfibrozil ve diğer fibrik asit türevleri, hepatit C (HCV) tedavisinde kullanılan antiviraller (boseprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromisin, niyasin, ezetimib ile eş zamanlı kullanımda miyopati riski de artar. Eğer mümkünse bu ilaçlar yerine alternatif tedaviler (etkileşime girmeyen) düşünülmelidir.

        Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkate alınmalıdır. Eğer hastalar atorvastatinin plazma konsantrasyonunun arttırabilecek ilaçlar alıyorlarsa atorvastatinin maksimum dozunun düşürülmesi önerilir. Ek olarak güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması durumunda bu hastalarda atrovastatinin daha düşük bir dozla başlanması ve uygun klinik takip önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

        Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğu hastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır. Fusidik asit ve statini kombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazıları ölümcül) vakaları raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflığı, ağrısı veya hassasiyeti yaşamaları durumunda acil olarak tıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Statin tedavisine son fusidik asit dozu alındıktan 7 gün sonra tekrar başlanabilir.

        Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda, AMVASTAN ve fusidik asit eş zamanlı kullanım gereksinimi vaka bazında değerlendirme yapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında değerlendirilmelidir.

        Pediyatrik kullanım:

        Genel olgunlaşma ve gelişme değerlendirmesine, Tanner Evresi değerlendirmesine ve boy ve kilo ölçümü değerlendirmesine dayanan 3 yıllık bir çalışmada büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde klinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

        interstisyel akciğer hastalığı:

        Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

        Diabetes Mellitus

        Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda

        HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.

        Bazı kanıtlar statinlerin sınıf olarak kan glukoz seviyesini yükselttiğini ve gelecekte diyabet gelişmesi riski altında olan bazı hastalarda düzenli diyabet tedavisi vermenin uygun olduğu hiperglisemi seviyelerine yol açtığını düşündürmektedir. Bununla birlikte statinlerle vasküler riskteki azalma bu riske ağır basmaktadır bu nedenle statin tedavisini kesmek için bir neden olarak kabul edilmemelidir. Risk altındaki hastalar (açlık kan glukozu 100,9-124,3 mg/dl, vücut kitle indeksi VKİ > 30 kg/m², trigliserid artışı, hipertansiyon) ulusal rehberlere göre gerek klinik olarak gerekse biyokimyasal olarak takip edilmelidir.

        Bu tıbbi ürün laktoz (inek sütü kaynaklı) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilaci kullanmamaları gerekir.

        Bu tıbbi ürün sukroz içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:

          Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATPIBl’in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca, çoklu ilaç direnci protein 1 ’in (MDR1) ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2). CYP3A4 ya da taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan ilaçlarla eş zamanlı kullanılması atrovastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışa neden olabilir. Ayrıca atorvastatinin fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopatiye yol açma potansiyeli olan diğer ilaçlarla kullanılması da riski arttırır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

          CP3A4 inhibitörleri

          Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak arttırdığı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşağıdaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin, siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol itrakonazol, posakonazol, HCV tedavisinde kullanılan bazı antiviraller (örn., elbasvir/grazoprevir) ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiğince kaçınılmalıdır. Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçmılamayacağı durumlarda atorvastatinin başlangıç ve maksimum dozlarının düşürülmesinin düşünülmesi ve hastanın uygun bir şekilde klinik takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

          Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örneğin eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir (bkz. Tablo 1). Eritromisin statinlerle birlikte kullanıldığında miyopati riskinde artış gözlenmiştir. Amiodaron ya da verapamilin atorvastatin üzerindeki etkilerinin değerlendirecek etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bu nedenle orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında atorvastatinin daha düşük bir maksimum dozunun düşünülmesi ve hastanın gerektiği şekilde klinik takibi önerilir. İnhibitörün başlanmasından sonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektiği şekilde klinik takip önerilir.

          CP3A4 indükleyiciler

          Atorvastatinin CYP3A indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) ile eş zamanlı olarak verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişen oranlarda azalmaya yol açabilir. Rifampinin ikili etkileşim mekanizmasına (CYP3A indüksiyonu ve hepatosite alım taşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu) bağlı olarak ripamfin uygulandıktan sonra atorvastatinin uygulamasının geciktirilmesinin atorvastatinin plazma konsantrasyonunda anlamlı azalmaya yol açması nedeniyle atorvastatinin rifampinle aynı zamanda verilmesi önerilir. Bununla birlikte rifampinin karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir ve eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısında hastalar dikkatle takip edilmelidir.

          Taşıyıcı inhibitörleri

          Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin sikrosporin, letermovir) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalman seviyelerini arttırabilir (bkz. Tablo 1). Karaciğer hücresine alım taşıyıcılarının inhibisyonunun karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa dozun azaltılması ve etkililik açısında hastaların dikkatle takibi önerilir (bkz.Tablo 1).

          Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

          Gemfibrozil /fibrik asit türevleri

          Zaman zaman fıbratlarm tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldığında bu olaylarla ilgili risk artabilir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefine ulaşılabilecek en düşük atorvastatin dozu kullanılmalıdır ve hastalar gerektiği şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

          Ezetimib

          Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

          Kolestipol

          Kolestipol AMVASTAN ile eş zamanlı verildiğinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74) bulunmuştur. Bununla birlikte her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldığında kolestipol ve AMVASTAN birlikte verildiğinde lipid üzerinde etkileri daha büyük olmuştur.

          Fusidik asit

          Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylar dahil) bildirimleri olmuştur.

          Eğer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

          Kolşisin

          Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir ve atorvastatin kolşisin ile birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

          Eş zamanlı verilen ilaclar üzerinde atorvastatinin etkisi:

          Digoksin

          Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiğinde dengeli durum digoksin konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takip edilmelidir.

          Oral kontraseptifler

          AMVASTAN’ın bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.

          Vatfarin

          Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildiği ilk 4 gün içinde protrombin zamanında yaklaşık 1,7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve atorvastatin tedavisinin başlanmasından soma 15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son derece nadir olarak antikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa da protrombin zamanında anlamlı bir değişiklik olmadığından emin olmak için kumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda protrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce ve tedavinin erken dönemlerinde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanı belgelendiğinde kumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda genel olarak önerildiği şekilde protrombin zamanı takibi yapılabilir. Eğer atorvastatin dozu değiştirilirse ya da kesilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır. Antikoagülan almayan hastalarda atorvastatin tedavisi kanamaya ya da protrombin zamanında değişikliklere neden olmaz.

          İlaç etkileşimleri

          Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atrovastatinin farmakokinetiğine etkisi

          Eş zamanlı verilen ilaç ve doz rejimi	Atorvastatin
          	Doz (mg)	EAA oranı&	Klinik Öneri#
          Glecaprevir günde bir kere 4QQ mg/Pibrentasvir günde bir kere 12Q mg, 7 gün	1Q mg günde bir kere 7 gün boyunca	8,3	Glecaprevir veya pibrentasvir içeren ürünlerle birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
          Tipranavir günde iki kere 500 mg / Ritonavir günde iki kere 2QQ mg, 8 gün (14.günden 21. güne)	1. günde 4Q mg 2Q. günde 1Q mg	9,4	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda atorvastatinin günlük dozu     10     mg’ı aşmamalıdır.        Bu hastaların klinik takibi önerilir.
          Telaprevir 75Q mg 8 saatte bir, 1Q gün	2Q mg, tek doz	7,9
          Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz	1Q mg günde bir kere 4 gün boyunca	8,7
          Lopinavir 4QQ mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg günde iki kere, 14 gün	2Q mg günde bir kere 4 gün boyunca	5,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda, daha düşük atorvastatin idame dozları önerilir. 20 mg’ı aşan atorvastatin dozlarında bu hastaların klinik takibi önerilir
          Klaritromisin 5QQ mg günde iki kere, 9 gün	8Q mg günde bir kere 8 gün boyunca	4,5
          Sakinavir 4QQ mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg (5 -7 günden itibaren günde iki kere 3QQ mg. 8. günde, günde iki kere 400 miligrama çıkartılır), 4.-18. günler arasında, atorvastatin dozundan 3Q dakika sonra	4Q mg günde bir kere 4 gün boyunca	3,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda, daha düşük atorvastatin idame       dozları önerilir. 40 mg’ı aşan atorvastatin dozlarında      bu hastaların klinik takibi önerilir
          Darunavir 3QQ mg günde iki kere /Ritonavir günde iki kere 1QQ mg, 9 gün	1Q mg günde bir kere 4 gün boyunca	3,4
          Itrakonazol günde bir kez 2QQ mg, 4 gün	4Q mg tek doz	3,3
          Fosamprenavir 7QQ mg günde iki kere / Ritonavir	1Q mg günde bir kere 4 gün	2,5

          günde iki kere 100 mg, 14 gün	boyunca
          Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 4 gün için	2,3
          Elbasvir günde bir kez 50 mg/ Grazoprevir günde bir kez 200 mg, 13 gün	10 mg tek doz	1,95	Atorvastatin dozu, elbasvir veya grazoprevir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg’lık dozu geçmemelidir.
          Letermovir 480 mg günde bir kez, 10 gün	20 mg tek doz	3,29	Atorvastatin dozu, letermovir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg’lık dozu geçmemelidir.
          Nelfinavir günde iki kere 1.250 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 28 gün boyunca	1,74	Özel öneri yoktur.
          Greyfurt suyu, günde bir kez 240 ml*	40 mg, tek doz	1,37	Eş zamanlı olarak büyük miktarlarda greyfurt suyu ve atorvastatin alınması önerilmez
          Diltiazem günde bir kez 240 mg, 28 gün	40 mg, tek doz	1,51	Diltiazem başlanmasından ya da doz ayarlamasından sonra bu hastaların gerektiği şekilde takibi önerilir.
          Eritromisin günde dört kere 500 mg, 7 gün	10 mg, tek doz	1,33	Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların klinik takibi önerilir.
          Amlodipin 10 mg, tek doz	80 mg, tek doz	1,18	Özel öneri yoktur.
          Simetidine günde 4 kere 300 mg, 2 hafta	10 mg günde bir kere 2 hafta boyunca		Özel öneri yoktur
          Kolestipol günde iki kere	40 mg günde bir	0,74**	Özel öneri yoktur

          10g,24 hafta	kere 8 hafta boyunca
          Magnezyum ve alüminyum hidroksit            antasid süspansiyonu, günde 4 kere 30 ml, 17 gün	10 mg günde bir kere 15 gün boyunca	0,66	Özel öneri yoktur.
          Efavirenz günde bir kere 600 mg, 14 gün	10mg 3 gün boyunca	0,59	Özel öneri yoktur.
          Rifampin günde bir kere 600 mg, 7 gün (birlikte verilir)	40 mg, tek doz	1,12	Eğer eş   zamanlı uygulama kaçınılmazsa klinik takip ile    birlikte atorvastatin         ile rifampinin        aynı zamanda verilmesi önerilir.
          Rifampin günde bir kere 600 mg, 5 gün (dozlar ayrı ayrı verilir)	40 mg, tek doz	0,20
          Gemfibrozil günde iki kere 600 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	1,35	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir
          Fenofibrat günde bir kere 160 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	1,03	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir.
          Boseprevir günde üç kez 800 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	2,3	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir. Boseprevir ile eş zamanlı        olarak verildiği sürece günlük doz 20 mg’ı geçmemelidir.

          ^& Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

          # Klinik anlam için bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5.

          * CYP3A4’ü baskılayan bir ya da daha fazla bileşen içerir ve CYP3A4 ile metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. CYP3A 240 ml hacminde bir bardak greyfurt suyu içilmesi de aktif ortohidroksi metabolit için Eğri Altındaki Alan’ın (EAA) %20,4 azalmasına neden olur. Büyük miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre) atorvastatin EAA’da 2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve

          metabolitler) HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde 1,3 kat artışa neden olur.

          ** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örneğe dayanır.

          Tablo 2: Eş zamanlı verilen ilaçların farmakokinetiğine atorvastatinin etkisi

          Atorvastatin ve doz rejimi	Eş zamanlı verilen ilaçlar
          	İlaç/Doz (mg)	EAA oranı&	Klinik Öneri
          80 mg günde bir kere 10 gün boyunca	Digoksin 0,25 mg günde bir kere, 20 gün	1,15	Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takip edilmelidir
          40 günde bir kere 22 gün boyunca	Oral kontraseptif, günde bir kere, 2 ay - noretindron 1 mg -etinil estradiol 35 pg	1,28 1,19	Özel öneri yok
          80 mg günde bir kere 15 gün boyunca	* Fenazon, 600 mg tek doz	1,03	Özel öneri yok
          10 mg, tek doz	Tipranavir günde iki kere 500 mg /ritonavir günde iki kere 200 mg, 7 gün	1,08	Özel öneri yok
          10 mg, günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	0,73	Özel öneri yok
          10 mg günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir günde iki kere 100 mg, 14 gün	0,99	Özel öneri yok

          ^&Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

          * Eş zamanlı olarak birden fazla atorvastatin ve fenazon dozunun verilmesinin fenozonun klirensi üzerinde etkisi yoktur ya da çok küçüktür.

          Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

          Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
          Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin     kullanımından kaçınılmalıdır
          HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
          Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavir)	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
          HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir)	Günlük 40 mg atorvastatin

          Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)	aşılmamalıdır
          * Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

          Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

          Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

          Pediyatrik popülasyon:

          İlaç etkileşimi çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyonda etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon için yukarıda erişkinler için bahsedilen etkileşimler ve bölüm 4.4’de yer alan uyarılar dikkate alınmalıdır.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Gebelik kategorisi: X

            Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

            Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3

            Gebelik dönemi

            Atorvastatin gebelikte kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3). AMVASTAN’m gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışma yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

            Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir.

            Bu nedenlerden ötürü AMVASTAN, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. AMVASTAN ile tedavi, gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

            Laktasyon dönemi

            Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (bkz. Bölüm 4.3.).

            Üreme yeteneği / Fertilite

            Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

            • 4.7.    Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

            AMVASTAN’ın araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranları atorvastatin grubunda % 5,2, plasebo grubunda ise % 4 olmuştur.

              Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo atorvastatin için yan etki profilini göstermektedir.

              Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

              Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahminle hareket edilemiyor).

              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

              Yaygın              : Nazofaranjit

              Kan ve lenf sistemi hastalıkları

              Seyrek             : Trombositopeni

              Bağışıklık sitemi hastalıkları

              Yaygın              : Alerjik reaksiyonlar

              Çok seyrek          : Anafilaksi

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları

              Yaygın              : Hiperglisemi

              Yaygın olmayan     : Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

              Psikiyatrik hastalıklar

              Yaygın olmayan : Kabus görme, uykusuzluk

              Sinir sistemi hastalıkları

              Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Göz hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek

              : Baş ağrısı : Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi : Periferal nöropati : Bulanık görme : Görme bozukluğu

              Kulak ve iç kulak hastalıkları

              Yaygın olmayan

              : Kulak çınlaması

              Çok seyrek          : İşitme kaybı

              Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

              Yaygın

              : Faringolaringeal ağrı, epistaksis

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın Yaygın olmayan

              : Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare : Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

              Hepato-bilier hastalıklar

              Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek

              : Hepatit : Kolestaz : Karaciğer yetmezliği

              Deri ve deri altı doku hastalıkları

              Yaygın olmayan Seyrek

              : Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi : Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema multiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

              Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

              Yaygın	: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı
              Yaygın olmayan Seyrek	: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü : Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, kas rüptürü, rüptürün de bazen eşlik ettiği tendinopati
              Çok seyrek Bilinmiyor	: Lupus bezleri sendrom : İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4).

              Üreme sistemi ve meme hastalıkları

              Çok seyrek

              : Jinekomasti

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

              Yaygın olmayan Araştırmalar Y aygın Yaygın olmayan

              : Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş : Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri : İdrarda pozitif beyaz kan hücreleri

              Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve tedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların % 0,8’inde serum transaminazlarmda klinik olarak önemli artışlar (NÜS’ün 3 katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.

              NÜS’ün 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların % 2,5’unda görülmüştür. NÜS’ün 10 katından fazla değerler atorvastatin ile tedavi edilen hastaların % 0,4’ünde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4.).

              Pediyatrik popülasyon

              10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yan etkiler (nedensellik değerlendirilmesine bakılmaksızın) enfeksiyonlardır. Kapsamlı olgunlaşma ve gelişmenin, Tanner evrelerinin değerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3 yıllık çalışmanın verilerine göre büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı klinik etkisinin olmadığı görülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabilite profili erişkin hastalardakine benzerdir.

              Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7’si 6 yaşından küçük, 121’i 6-9 yaş arasında, 392’si 10-17 yaş arasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipi ve şiddeti erişkin hastalarda görülenler ile benzerdir.

              Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

              • •    Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil

              • •    Hafıza kaybı

              • •    Seksüel disfonksiyon

              • •    Depresyon

              • •    Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4.)

              • •    Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri > 100,9 mg/dl, VKİ >30 kg/m², trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Atorvastatinin doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve KK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klirensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.

                • Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

                  Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.