5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Lipid modifiye edici ajanlar, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ATC Kodu: C10AA08

Etki mekanizması:

Pitavastatin, kolesterol biyosentezinde hız kısıtlayıcı bir enzim olan HMG-CoA redüktazı kompetitif olarak inhibe etmektedir ve karaciğerde kolesterol sentezini inhibe etmektedir. Sonuç olarak karaciğerde LDL reseptörlerinin ekspresyonu artar, kandan dolaşımda olan LDL'nin alınımı tetiklenir, kandaki total kolesterol (TC) ve LDL-kolesterol (LDL-C)

konsantrasyonları azalır. Hepatik kolesterol sentezinin sürekli inhibisyonu kana VLDL sekresyonunu azaltır ve plazma trigliserid (TG) seviyelerini düşürür.

Farmakodinamik etkiler

ALIPZA yükselmiş LDL-C, total kolesterol ve trigliseridleri düşürür, HDL-kolesterolü (HDL-C) artırır. Apo-B'yi düşürür ve Apo-A1'de değişken artışlar yaratır (Tablo 1'e bakınız). Ayrıca non-HDL-C ve yüksek TC/HDL-C ve Apo-B/Apo-A1 oranlarını düşürür.

Tablo 1: Primer hiperkolesterolemi hastalarında doz yanıtı (12 hafta boyunca çalışma başlangıcından ayarlanmış ortalama değişim yüzdesi)
Doz	N	LDL-C	TC*	HDL-C	TG	Apo-B	Apo-A1
Plasebo	51	-4,0	-1,3	2,5	-2,1	0,3	3,2
1 mg	52	-33,3	-22,8	9,4	-14,8	-24,1	8,5
2 mg	49	-38,2	-26,1	9,0	-17,4	-30,4	5,6
4 mg	50	-46,5	-32,5	8,3	-21,2	-36,1	4,7
*ayarlanmamış

Klinik etkililik ve güvenlilik

Primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemisi olan toplam 1687 hastada yapılan kontrollü klinik çalışmalarda 1239 hasta terapötik dozlarda ALIPZA almıştır (ortalama başlangıç LDL- C yaklaşık 4,8 mmol/L) ve ALIPZA sürekli olarak LDL-C, TC, non-HDL-C, TG ve Apo-B konsantrasyonlarını düşürmüş ve HDL-C ve Apo-A1 konsantrasyonlarını yükseltmiştir. TC/HDL-C ve Apo-B/Apo-A1 oranları düşmüştür. LDL-C, 2 mg ALIPZA alanlarda %38-39 ve 4 mg ALIPZA alanlarda %44-45 oranında düşmüştür. 2 mg pitavastatin kullanan hastaların çoğu LDL-C (<3 mmol/L) için Avrupa Ateroskleroz Topluluğu (EAS) tedavi hedefine erişmiştir.

Primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemisi (ortalama başlangıç LDL-C yaklaşık 4,2 mmol/L) olan ileri yaştaki (65 yaş ve üzeri) 942 hastada yapılan kontrollü klinik bir çalışmada 434 hasta 1 mg, 2 mg veya 4 mg ALIPZA almıştır ve LDL-C değerlerini sırasıyla %31,

%39,0 ve %44,3 oranında düşürmüştür ve hastaların yaklaşık %90'ı EAS tedavi hedefine ulaşmıştır. Hastaların yüzde seksenden fazlası eş zamanlı ilaç almaktaydı. Ama advers olay insidansı tüm tedavi gruplarında benzerdi ve hastaların %5'ten daha azı advers olaylardan ötürü çalışmayı bırakmıştı. Güvenlilik ve etkililik bulguları farklı yaş alt-gruplarında (65-69, 70-74 ve 75 yaş üzeri) benzerdi.

İki veya daha fazla kardiyovasküler risk faktörle primer hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemisi (ortalama başlangıç LDL-C'si 4,1 mmol/L) olan veya tip 2 diyabete ek olarak karışık dislipidemisi (ortalama başlangıç LDL-C'si 3,6 mmol/L) olan toplam 761 hastada yapılan (507'si ALIPZA 4 mg ile tedavi edilmiş) kontrollü klinik çalışmalarda yaklaşık olarak hastaların %80'i EAS hedefine erişmiştir (riske bağlı olarak 3 veya 2,5 mmol/L). LDL-C değerleri, söz konusu hasta gruplarında, sırasıyla %44 ve %41 oranında düşmüştür.

Primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemide 60 haftaya kadar süren uzun vadeli çalışmalarda, LDL-C'de sürekli ve stabil düşüşlerle ve HDL-C konsantrasyonlarının artmayı sürdürmesi ile EAS hedefine ulaşma devam etmiştir. 12 haftalık statin tedavisini tamamlamış 1346 hastanın dahil olduğu bir çalışmada (LDL-C'deki düşüş %42,3, EAS hedefine ulaşma%69, HDL-C yükselmesi %5,6), tedaviye 4 mg pitavastatin ile 52 hafta devam edilmesini takiben LDL-C'deki düşüş %42,9, EAS hedefine ulaşma%74 ve HDL-C yükselmesi %14,3'tür.

Japonya'da yürütülmüş 2 yıllık gözlem çalışması uzatılarak (LIVES-01, bkz. Bölüm 4.8) hiperkolesterolemisi olan ve 1 mg, 2 mg veya 4 mg pitavastatin ile 2 yıl süreyle tedavi gören 6582 hasta, tedavilerine 3 yıl daha devam etmiştir (toplamda 5 yıl). Bu 5 yıl devam eden çalışma sırasında, LDL-C düşüşü (-%30,5) 3 aydan itibaren görülmeye başlanmıştır. HDL-C değerleri 3.ayda %1,7 oranında artmış 5 yılda %5,7 yükselmiştir. Başlangıçta daha düşük HDL-C değerleri (<40 mg/dL) olan hastalarda HDL-C seviyelerinde artış daha fazla olmuştur; örneğin serum seviyeleri 3.ayda %11,9 iken 5 yıl sonra %28,9'a yükseldiği gözlenmiştir.

Ateroskleroz

Pitavastatin 4 mg veya 20 mg atorvastatin ile 8 -12 ay boyunca tedavisinin, akut koroner sendrom için perkütanöz koroner girişim geçirecek 251 hastada, intravasküler ultrason kılavuzluğunda, koroner plak hacmi üzerindeki etkinliğin karşılaştırıldığı JAPAN-ACS çalışması gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada plak hacminde her iki tedavi için ortalama %17 oranında (pitavastatin ile %-16,9± 13,9 ve atorvastatin ile %-18,1±14,2) düşüş görülmüştür. Pitavastatin ve atorvastatin arasında eşit etkinlik kanıtlanmıştır. Her iki durumda da plak regresyonu, negatif damar remodelling ile ilişkili bulunmuştur (113,0 ‘ten 105,4 mm3). Bu çalışmada plasebo kontrollü çalışmalardaki bulguların aksine, LDL-C düşüşü ve plak regresyonu arasında belirgin bir korelasyon olmamıştır.

Mortalite ve morbidite üzerine yararlı etkileri değerlendirilmemiştir.

Diabetes Mellitus

Açık etiketli, prospektif kontrollü çalışmada bozulmuş glukoz toleransı olan 1269 Japon hasta yaşam tarzı değişikliklerine ALIPZA 1 mg/gün veya ALIPZA 2 mg/gün ilave edilerek ya da ilave edilmeyerek randomize edilmiştir. 2,8 yıl sonunda, kontrol grubundaki hastaların

%45,7'sinde diyabet gelişmiş, bu oran ALIPZA grubunda %39,9 olmuştur, risk oranı 0,82 [%95 GA 0,68-0,99].

En az 12 hafta süren, randomize, kontrollü, çift-körlü çalışmalara dahil edilen, diyabeti olmayan 4815 hastanın meta-analizi gerçekleştirilmiştir (ağırlıklı ortalama takip süresi 17,3 haftadır [SS 17,7 hafta]). Çalışmada, ALIPZA'nın yeni diyabet gelişme riski üzerine nötr bir etkisi olduğu gösterilirken (kontrol grubundaki hastaların %0,98'i, ALIPZA grubundaki hastaların %0,50'sinde diyabet gelişmiştir, rölatif risk 0.70 [%95 GA 0,30-1,61]) kontrol

grubundaki hastaların %6,5'i (103/1579) plasebo ile, diğerleri atorvastatin, pravastatin ve simvastatin dahil diğer statinler ile tedavi edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Yüksek-risk hiperlipidemisi olan (açlık plazma LDL-C seviyeleri ≥160 mg/dL (4.1 mmol/L) veya ek risk fakörlerinin mevcut olduğu durumlarda LDL-C ≥130 mg/dL (3.4 mmol/L)) çocuk ve adolesan hastalarda (6 yaş ve üzeri hastalar ile 17 yaşından küçük hastalar) gerçekleştirilen çift-körlü, randomize, çok merkezli, plasebo kontrollü NK-104-4.01EU isimli çalışmada, hastalar (n=106; 48 erkek ve 58 kız) 12 hafta boyunca pitavastatin 1mg/gün, 2mg/gün, 4mg/gün veya plasebo almıştır. Çalışmaya başlarken hastaların çoğunluğuna heterozigot ailesel hiperkolesterolemi tanısı konmuş; hastaların ortalama %41'i 6 yaş ile 10 yaşından küçük ve sırasıyla %20, %9, %12 ve %9'u Tanner evre II, III, IV ve V olmuştur. Ortalama LDL-C, pitavastatin 1, 2 ve 4 mg ile sırasıyla %23,5, %30,1 ve %39,3 azaldı; plasebo için bu oran %1,0 olarak bulunmuştur.

NK-104-4.02EU isimli 52 haftalık, açık etiketli, uzatılmış, güvenlilik çalışmasında (12 haftalık plasebo kontrollü çalışmadan 87 hasta dahil; n = 113, 55 erkek ve 58 kız), yüksek riskli hiperlipidemisi olan çocuk ve adolesan hastalara (17 yaşında küçük, 6 yaş ve üzeri hastalar) 52 hafta boyunca pitavastatin verilmiştir. Tüm hastalar tedaviye günde 1 mg pitavastatin ile başlamış ve pitavastatin dozu, 4.ve 8.haftalarda ölçülen LDL-C seviyeleri esas alınarak optimum bir LDL-C tedavi hedefi <110 mg/dL (2.8 mmol/L)'ye ulaşmak için 2 mg ve 4 mg'a titre edilmiştir. Çalışmaya başlarken hastaların ortalama %37'si 6 ile 10 yaş arasında ve sırasıyla ortalama %22, %11, %12 ve %13'ü Tanner evre II, III, IV ve V olmuştur. Hastaların çoğunluğunda (n = 103) pitavastatin dozu günde 4 mg'a kadar titre edildi. Ortalama LDL-C, 52. haftanın sonunda %37,8 azaldı. 52. haftada toplam 47 hastada (%42,0) American Heart Association (AHA) minimal LDL-C hedefi olan <130 mg / dL'ye ve 23 hastada (%20,5) AHA ideal LDL-C hedefi olan <110 mg / dL'ye ulaşıldı. 52. haftanın sonunda ortalama LDL-C'de düşüş: 6 yaş ve üzeri ile 10 yaşından küçük yaş aralığında

%40,2 (n=42), 10 yaş ve üzeri ile 16 yaşından küçük yaş aralığında %36,7 (n=61) ve 16 yaş ve üzeri ile 17 yaşından küçük yaş aralığında %34,5 (n=9) oranında olmuştur. Hasta cinsiyetinin terapötik yanıt üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür. Aynı zamanda 52.hafta sonunda ortalama TC %29,5 ve ortalama TG %7,6 azalmıştır.

6 yaşın altındaki çocuklarda ve her yaştaki çocuğun homozigot ailesel hiperkolesterolemi tedavisinde çalışma sonuçlarının sunulması yükümlülüğünden vazgeçilmiştir.

HIV popülasyonu

Pitavastatinin ve diğer statinlerin LDL-C üzerindeki etkililiği, HIV enfeksiyonu veya tedavisi ile ilişkili hiperkolesterolemisi olan hastalarda, HIV enfeksiyonsuz primer hiperkolesterolemi ve karma dislipidemi hastalarına kıyasla azalmıştır.

INTREPID çalışmasında HIV enfeksiyonu olan, dislipidemili toplam 252 hasta (her çalışma kolunda n=126), 4 haftalık bir arınma/diyetle giriş periyodunun ardından 52 hafta boyunca 4

mg/gün pitavastatin veya 40 mg/gün pravastatin almak üzere randomize edilmiştir. Primer etkinlik sonlanım noktası 12. haftada değerlendirilmiştir.

12 ve 52.haftalarda açlık serum LDL-C konsantrasyonu pitavastatin tedavi grubunda sırasıyla

%31 ve %30; pravastatin grubunda sırasıyla %21 ve %20 oranında azalmıştır (LS ortalama

tedavi farkı 12. haftada -%9,8, P <0.0001 ve 52.haftada %8.4 P = 0.0007). TC, non-HDL-C ve Apo B ikincil etkinlik son noktaları için başlangıç seviyesinden 12. ve 52. haftalara kadar geçen ortalama yüzde değişiminde, her parametre için pitavastatin tedavi grubunda, pravastatin tedavi grubundakinden daha büyük bir azalma olduğu tespit edildi. Pitavastatin 4 mg ile yeni bir advers olay veya güvenlilik sinyali gözlenmedi. 52. haftada, pitavastatin grubunda 4 hastada (%3,2) ve pravastatin grubunda 6 hastada (%4,8) virolojik başarısızlık (HIV-1 RNA virüs yükü değerinin> 200 kopya / mL olması ve başlangıç değerinden >0,3- log'luk bir artış olarak tanımlanmıştır) raporlanmış olup tedavi grupları arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pitavastatin üst gastrointestinal sistemden hızla emilir ve oral uygulama sonrasında 1 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarına erişilir. Emilim yiyecekten etkilenmez. Değişmemiş ilaç enterohepatik dolaşıma girer ve jejunum ve ileumdan iyi bir şekilde emilir. Mutlak biyoyararlanımı %51'dir.

Dağılım:

Pitavastatin insan plazmasında %99'dan daha fazla, başlıca albumine ve alfa 1-asit glikoproteini olmak üzere, proteine bağlanır. Ortalama dağılım hacmi 133 L'dir. Pitavastatin, OATP1B1 ve OATP1B3'ü de kapsayan çoklu hepatik taşıyıcılar ile etki ve metabolizma bölgesi olan hepatositlere aktif olarak taşınır. Plazma EAA değeri, en düşük ve en yüksek değerler 4 kat fark edebilecek kadar çeşitlilik göstermektedir. SLCO1B1 (OATP1B1'i sentezleyen gen) ile yapılan çalışmalar, bu genin polimorfizminin EAA değerlerinde yüksek çeşitliliğe sebep olabileceğini göstermiştir. Pitavastatin, P-glikoproteinin bir substratı değildir.

Metabolizma:

Değişmemiş pitavastatin, plazmadaki baskın ilaç parçasıdır. Ana metabolit inaktif laktondur ve UDP glukuronosiltransferaz (UGT1A3 ve 2B7) tarafından ester tipi pitavastin glukuronid konjugatı yoluyla oluşur. 13 insan sitokrom P450 (CYP) izoformları kullanılan in vitro çalışmalar CYP ile pitavastatin metabolizmasının minimal olduğunu göstermiştir. CYP2C9 (ve daha az miktarda CYP2C8) pitavastatinin minör metabolitlere metabolize olmasından sorumludur.

Eliminasyon:

Değişmemiş pitavastatin hızla karaciğerden safraya atılır ancak enterohepatik dolaşıma girer ve bu da etki süresine katkıda bulunur. Pitavastatinin %5'den azı idrarla atılır. Plazma

eliminasyon yarılanma ömrü 5,7 (tek doz) ila 8,9 saat (kararlı durum) arasında değişir ve geometrik ortalama klirensi tek doz sonrası 43,4 L/saat'tir.

Besinlerin etkisi:

Pitavastatinin maksimum plazma düzeyi yağ oranı yüksek öğünle birlikte alındığında %43 oranında düşmüştür, ancak EAA değerinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerin karşılaştırıldığı bir farmakokinetik çalışmada, pitavastatin EAA kadınlarda 1,6 kat yüksektir. Bu durum klinik çalışmalarda kadınlar için ALIPZA'nın güvenlilik ve etkililiğini etkilememiştir.

Irk:

Yaş ve vücut ağırlığı hesaba katıldığında Japon ve beyaz sağlıklı gönüllüler arasında pitavastatinin farmakokinetik profilinde bir fark bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Orta dereceli renal hastalığı olan ve hemodiyalizde olan hastalarda EAA değerlerindeki artış sırasıyla 1,8 ve 1,7 kattır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh A) hepatik bozukluğu olan hastalarda EAA sağlıklılara oranla 1,6 kat yüksektir. Orta (Child-Pugh B) hepatik bozukluğu olan hastalarda EAA sağlıklılara oranla 3,9 kat yüksektir. Hafif ve orta dereceli hepatik bozukluğu olan hastalarda doz kısıtlaması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda, ALIPZA kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda farmakokinetik veriler sınırlıdır. NK-104-4.01EU çalışmasında (bkz. Bölüm 5.1) seyrek numuneleme, dozdan 1 saat sonra pitavastatin plazma konsantrasyonları üzerinde doza bağlı bir etki ortaya koymuştur. Ayrıca, dozdan 1 saat sonraki konsantrasyonun vücut ağırlığı ile ters orantılı olduğu ve çocuklarda yetişkinlerden daha yüksek olabileceğini gösteren belirtiler mevcuttu.

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı genç ve yaşlı (65 yaş ve üzeri) gönüllülerin karşılaştırıldığı bir farmakokinetik çalışmada, pitavastatin EAA yaşlılarda 1,3 kat yüksektir. Bu durum klinik çalışmalarda ileri yaştakiler için ALIPZA'nın güvenlilik ve etkililiğini etkilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesinin konvansiyonel çalışmalarında insanlar için özel

bir zarar açığa çıkarmamıştır. Maymunlarda, maksimum günlük 4 mg doz uygulanan yetişkin insanlarda ulaşılandan daha yüksek maruziyetlerde renal toksisite belirtileri görülmüştür ve pitavastinin üriner atılımının oynadığı rol, maymunlarda diğer hayvan türlerine oranla daha yüksektir. Karaciğer mikrozomları ile gerçekleştirilen in vitro çalışmalar maymuna özgü bir metabolitin bu durumda etkili olabileceğini göstermiştir. Maymunlarda gözlemlenen renal etkilerin insanlar için klinik açıdan anlamlı olması muhtemel değildir ancak renal advers reaksiyonlara dair potansiyel tamamen göz ardı edilemez.

Pitavastatin fertilite veya üreme performansı üzerine etkiye sahip değildir ve teratojenik potansiyel kanıtı yoktur. Ancak maternal toksisite yüksek dozlarda görülmüştür. Sıçanlarda yapılan bir çalışma 1 mg/kg/gün dozlarda (EAA bazında, insanlarda uygulanan maksimum dozun yaklaşık olarak 4 katı), doğuma yakın zamanda veya doğumda fetal ve neonatal ölüme eşlik eden maternal mortaliteyi göstermiştir. Juvenil hayvanlarda çalışmalar yapılmamıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.