ACNELYSE jel %0.025 40 G Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup:

Dermatolojik ilaçlar - Akne Tedavisinde Kullanılan Topikal Retinoidler

ATC Kodu: D10AD01

Tretinoin, gen ekspresyonunu ve sonrasında protein sentezini ve epitelyal hücre büyümesi ve diferansiyasyonunu değiştirmeye neden olabilecek retinoik asit (RAR) nükleer reseptörlerinin (RAR a,p, ö) üç üyesini aktive etmesine rağmen, tretinoinin bu klinik etkileri retinoik asit reseptörlerinin aktivasyonu ve/veya diğer mekanizmalar sonucu oluştuğu gösterilememiştir.

ACNELYSE’in bileşiminde bulunan retinoik asit (tretinoin), foliküler epitel hücrelerinin birbirine yapışmasını ve mikrokomedon oluşumunu azaltır. Tretinoin ayrıca mitotik aktiviteyi stimüle eder, foliküler epitel hücrelerin devrini artırır.

Cilt tarafından kolaylıkla kabul edilen özel bir jel bazı içinde formüle edilmiş olan ACNELYSE bu özelliklerinden ötürü;

• -    Ciltteki kan dolaşımını düzenler, gözeneklerin sıkışmasını sağlayarak cilt dokusunu güçlendirir.

• -    Kolajen üretimini stimüle eder ve cildin en üst tabakasını sıkıştırıp inceltir.

• -    Melanin üretimini azaltır.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim: Orta-şiddetli aknesi olan 12 gönüllünün tedavi edildiği açık etiketli, çok dozlu bir çalışmada birbirini izleyen 14 gün boyunca yaklaşık 4 g klindamisin (%1) ve tretinoin (%0,025) jel uygulaması sonrasında tretinoinin perkütan emilimi minimum düzeyde bulunmuştur. Tretinoin plazma konsantrasyonları uygulamayı takiben herhangi bir zaman noktasında gönüllülerin %50 ila %92’sinde alt tayin sınırından (LLOQ; 1 ng/mL) düşük ve geriye kalan gönüllülerde 1,0 - 1,6 ng/mL aralığında değişen, alt tayin sınırına yakın değerlerde gözlenmiştir. Tretinoinin 13-cis-retinoik asit ve 4-okso-13-cis-retinoik asit olan ana metabolitlerinin plazma konsantrasyonları sırasıyla 1,0 - 1,4 ng/mL ve 1,6 - 6,5 ng/mL aralığında değişmiştir.

  Susuz topikal tretinoin formülasyonlarının 10 gün süre ile uygulanan tekrarlanan dozlarının % 8’inin sistemik olarak emilime uğrayabileceği bildirilmiştir. Bu oran sulu topikal tretinoin formülasyonları için %1,41 olarak belirlenmiştir. İlaç geniş yüzeylere uygulandığında ya da uzun süre kullanıldığında emilimi artabilir.

  Dağılım: Radyo-işaretli tretinoinin tek bir topikal uygulamasını takiben, kandaki retinoik asit konsantrasyonunun 2 ila 48 saat boyunca değişmediği bulunmuştur. Sistemik retinoid seviyeleri, tretinoin içeren topikal formülasyonların tek doz ya da uzun süreli tedavi olarak uygulanması Belge Dsamsdav&uta

  Biyotransformasyon: Bildirilmemiştir.

  Eliminasyon: Topikal olarak uygulanan tretinoin dozunun %4,45’inin renal yol, %1,58’inin ise safra yolu ile eliminasyona uğradığı bildirilmiştir.

  Doğrusallık / doğrusal olmayan durum: Topikal yolla uygulandığından bu bilgi mevcut değildir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Tretinoinin karsinojenik potansiyelini belirleyen uzun süreli deneysel çalışmalar yapılmamıştır. Hayvanlarda, ultraviyole ışınları ile oluşturulan kutanöz tümör oluşumunu hızlandırdığı gösterilmekle birlikte, bu durum insanlarda gösterilmemiştir.

    Karsinojenisite çalışmasında; 344 rat 32 mg/kg/gün oral isotretinoin (tretinoinin izomeri) alımını takiben kontrol grubuna göre her iki cinste 32 mg/kg/gün dozunda ve erkeklerde 8 mg/kg/gün dozunda feokromositoma insidansında artış gözlendi. Ratlarda feokromositomanın spontan oluşum oranındaki artış ile insanlarda bu tümör arasındaki ilişki belirgin değildir.

    Araştırmalar, saçsız farelerde ardışık 500 mg/kg/gün dozlarına kadar isotretinoin ile dermal maruziyet ultraviyole ışınının tümör oluşturma potansiyelini artırdığını göstermiştir. İnsanlarda bu durumun ilişkisi belirgin değildir.

    Tretinoinin gebelerde kullanımına dair yeterli ve kontrollü klinik araştırma mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında, terapötik dozun 500 katı dozda fötotoksik etki, 1000 katı dozda teratojenik etki görülmüştür.

    Tekrarlı dozlarla esas olarak oral yolla ve bazı durumlarda parenteral veya deri yoluyla sıçanlarda ve farelerde yapılan toksisite çalışmalarında ve tavşanlar ve köpeklerde yürütülen az sayıda çalışmada, tretinoin yüksek dozlarda uygulandığında kemik mineralizasyonunda bozulmanın bir işareti olarak uzun kemiklerde kırıklar ve sperm oluşumunda azalmayla birlikte testiküler atrofiye yol açarak belirgin toksisite sergilemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda vücut ağırlığının kilogramı başına yaklaşık 0,5 mg dozun cilt yoluyla %1 formülasyon şeklinde uygulanması sistemik toksisite bulgularına neden olmamış ancak geçici lokal eriteme yol açmıştır.

    Tretinoinin dişi hayvanların fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi bildirilmemiş ancak toksik dozlar erkek hayvanlarda spermatogenezde değişikliklere neden olmuştur. Tretinoin fareler, sıçanlar ve maymunlarda yüksek düzeyde embriyotoksik ve teratojenik etkilere (yarık damak ve diğer malformasyonlar dahil) yol açmıştır.

    NOAEL (hiç advers etki gözlenmeyen düzey) oral uygulama için sıçanda vücut ağırlığının kilogramı başına 0,5-1 mg/kg ve subkütan uygulama için tavşanlarda vücut ağırlığının kilogramı başına 1 mg/kg olarak belirlenmiştir. Dermal uygulama sırasında embriyofetal gelişim üzerindeki etkilerin incelendiği çalışmalarda, sıçanlarda lokal uygulamadan sonra sistemik tretinoin düzeyi tespit edilmemişse de iskelet veya kalp anormallikleri tarif edilmiştir. Bu anormallikler retinoidlerin etkileriyle uyumludur ve vücut yüzey alanı temelinde %100 emilim varsayılarak, önerilen klinik dozdan 16 kat yüksek dozda ortaya çıkar. Sıçanlarda yapılan bir perinatal ve postnatal toksisite çalışmasında tretinoin oral uygulamada vücut ağırlığının kilogramı başına 2 mg’dan yüksek dozlarda toksik etkiler göstermiştir.

    Tretinoinin deriye lokal uygulanması eritem, ödem, epitel proliferasyonu, akantoz, hiperkeratoz ve yüzeydeki tabakanın soyulmasıyla birlikte deride geri dönüşlü tahrişe yol açabilir.

    Gestasyonel 7,8 ve 9. günlerde olan hamsterlerin intakt derilerine 3 gün boyunca 10,5 mg/kg/gün dozunda uygulanan topikal tretinoin, uygulama yerinde eritem ve/veya epidermal hiperplaziye yol açmakla birlikte belirgin bir teratojenik yanıt oluşturmadı.

    Gestasyonel 12. günde olan gebe ratların tıraş edilmiş sırtlarına 5 g %0,05 tretinoin uygulaması (yaklaşık 10 mg/kg dozuna tekabül etmektedir) retinoid spesifik anomalilere neden oldu (kısa humerus %9, radius eğriliği %6, sallanan kaburgalar %80). Bu doz insanlara verilen dozun 100 katı olarak tahmin edilmektedir.

    Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

    Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.