ACLASTA 5mg/100 ml IV infüzyon çözeltisi Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

ACLASTA,

Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde,

Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların önlenmesinde,

Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid

tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mg

®

intravenöz ACLASTA infüzyonudur.

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ACLASTA infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

Paget hastalığının tedavisi için, ACLASTA kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg’lık tek bir intravenöz ACLASTA infüzyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Tedavinin tekrarlanmasına ilişkin spesifik veriler, bugün için mevcut değildir. Paget hastalığında ACLASTA’nın tek bir tedavi kürü olarak uygulamasından sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir. (bkz. Bölüm 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uygulama şekli:

®

ACLASTA 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısa olmamalıdır. ACLASTA® infüzyonu ile ilgili bilgi için, bkz.Bölüm 6.6.

Hastalar, ACLASTA verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu,

özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

ACLASTA uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı

önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg

®

elementer kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ACLASTA uygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk ACLASTA uygulamasından önce

oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.

®

ACLASTA uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, ACLASTA® uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda

®

ACLASTA® kullanılması önerilmemektedir.

Kreatinin klerensi > 35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve

®

etkinlikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ACLASTA® kullanılması önerilmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)

4.6. Gebelik ve laktasyon

da (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

Böbrek bozukluğu:

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da Aclasta uygulamasından sonra dehidratasyon oluşumu, dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda Aclasta uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek bir Aclasta uygulamasından sonra böbrek bozukuluğu gözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğu olan yada yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyan hastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren yada ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan (kreatinin klerensi < 35 mL/dakika) hastalar

®

sınırlı klinik deneyim olması sebebiyle ACLASTA kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

• Her bir ACLASTA dozundan önce kreatinin klirensi hesaplanmalıdır (örneğin; Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindeki artış daha fazla olabilir, bu risk altında olan hastalarda aralıklı serum kreatinin kontrolü düşünülmelidir.

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar ACLASTA uygulamasından önce uygun şekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir Aclasta dozu 5 mg’ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakika olmalıdır (Bkz. 4.2 Pazoloji ve uygulama şekli).

Önceden var olan hipokalsemi:

ACLASTA tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma bozuklukları da (örn. paratioroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim bozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimini yapmayı göz önünde bulundurmalıdır.

Paget’de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazen semptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum ACLASTA infüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz.bölüm 4.8).

ACLASTA uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı

önerilir.Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg

®

elementer kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ACLASTA uygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyunca yeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda ACLASTA infüzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

ACLASTA® dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):

Zoledronik asit dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Bu olguları esas olarak bifosfonat tedavisi alan kanser hastaları oluşturmaktadır. Bu hastaların pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid de almaktadır. Bildirilen olguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ile ilişkilendirilmiştir. Pek çoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulguları vardır. Eşlik eden risk faktörlerine (örn., kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahip hastalar, bifosfonatlar ile tedavi edilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlem olarak diş muayenesinden geçmelidirler. Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazif dental prosedürler uygulanmamalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş cerrahisi uygulanması durumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedür gereken hastalar için bifosfonat tedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını ya da azaltmadığını düşündürecek herhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyi yapan hekimin klinik kararına göre ve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak yönlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini in vitro olarak etkilemez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

®

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ACLASTA böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi:
D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ACLASTA çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik

etkiler gözlenmiştir

®

ACLASTA , gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ACLASTA®, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7.   Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

ACLASTA’nın birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7, % 16.7 ve % 10.2’dir. Birinci infüzyonu takiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8),

grip benzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin

®

sıklığı, ACLASTA uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Doz sonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha küçük bir çalışma grubunda daha düşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra

sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).

®

ACLASTA uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı ACLASTA® uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir (bkz.Bölüm 4.2).

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. bölüm 5.1), ACLASTA ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96’sı) ve % 1.9 (3.852 hastadan 75’i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, ACLASTA alan hastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51’i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan 22’si) kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansımn ardındaki mekanizma bilinmemektedir. Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyal fibrilasyon insidansları Aclasta ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, Aclasta için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.

ACLASTA® ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, < 1/10,000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak
Tablo 1’de gösterilmiştir.

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.

** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulması mümkün değildir.

*Yalmzca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit, böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrek yetmezliği ile ilişkili bulunuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave risk faktörleri taşıyan (örn. kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir ve bunların çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg doz alan hastalardır. Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz

uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun

®

insidansı 3 yıl süreyle ACLASTA ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın

®

bulunmuştur. ACLASTA ile tedavi edilenlerin % 1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 0.8’inde, uygulamadan sonraki 10 gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık % 0.2’sinde ACLASTA® uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L’dan daha az) görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % 1’inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda ACLASTA ile tedavi edilen hastaların % 21’inde kıyasla geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise ACLASTA ile tedavi edilen hastaların % 2.3’ünde normal referans aralığın (2.10 mmol/L’dan daha az) altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik krıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yeter miktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2).Yeni bir kalça kırığını takip eden klinik krıkların önlenmesi çalışmasında, Vitamin D seviyesi düzenli olarak ölçülmedi ancak Aclasta uygulması öncesi hastaların çoğu Vitamin D almıştı.

Lokal reaksiyonlar:

Zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

Çene osteonekrozu:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ACLASTA® ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımı durumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile bu durum düzeltilebilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.