THYROGEN 0.9 mg/1.08 ml IM enj. çöz. için toz içeren 2 flakon Farmakolojik Özellikler
Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd.Şti
Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd.Şti
ATC kodu : H01AB01
Farmakoterapotik grup : Anterior Hipofiz Lobu Hormonları ve Analogları
Tirotropin alfa (rekombinant human tiroid stimulan hormon) rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen heterodimerik glikoproteindir ve iki adet kovalent olmayan bağlarla bağlanmış alt birimlerden oluşmaktadır. Bunlardan 92 amino asit kalıntısı içeren alfa alt birimi iki N-bağlı glikozilasyon bölümü, 118 rezidü içeren beta alt birimi ise bir N-bağlı glikozilasyon bölümünden oluşmaktadır. Tirotropin, alfa doğal insan tiroid stimulan hormonu (TSH) ile karşılaştırılabilir biyokimyasal özelliklere sahiptir. Tirotropin alfanın tiroid epitel hücreleri üzerindeki TSH reseptörlerine bağlanmaları iyot alımını ve organifikasyonunu ve tiroglobulin, triiyodotironin (T3) ve tiroksin (T4) sentezini ve salıverilmesini uyarır.
İyi differansiye olmuş tiroid kanserli hastalarda, totale yakın veya total tiroidektomi uygulanır. Radyoiyot görüntüleme veya tiroglobulin testi ile optimal düzeyde tiroid kalıntı veya tiroid kanseri teşhisi ve tiroid kalıntılarının radyoiyot tedavisi için, tiroglobulin salıverilmesini veya radyoiyot alımımn her ikisini uyaran yüksek düzeyde serum TSH’a ihtiyaç duyulur. Yükselmiş TSH düzeylerine ulaşmak için standart yaklaşım, hastalarda genellikle hipotiroidizm belirtilerinin yaşanmasına neden olan tiroid hormon supresyon tedavisinin (THST) kesilmesidir. Hastalar THST’de ötiroidi durumlarını devam ettirirken THYROGEN kullanımıyla, radyoiyot alımı ve tiroglobulin salıverilmesi için gerekli olan TSH uyarımı gerçekleştirilmiş olur. Böylece hipotiroidizme bağlı gelişen morbidite de engellenmiş olur.
Tanısal kullanım
Tiroid kalıntıları ve kanser teşhisi için radyoiyot görüntülemenin serum tiroglobulin testi ile beraber kullanımında THYROGEN’in etkililik ve güvenliliği iki çalışmada gösterilmiştir.
Çalışmanın birinde, iki doz rejimi çalışılmıştır: Her 24 saatte bir iki doz 0.9 mg intramusküler (0.9 mg x 2) ve her 72 saatte bir üç doz 0.9 mg intramusküler (0.9 mg x 3).
Her iki doz rejimi de etkilidir ve teşhis amacıyla yapılan görüntülemede tiroid hormonunun kesilmesi ile oluşan radyoiyot alımının uyarılması açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılıkta değildir. THYROGEN’in uyardığı tiroglobulinin yalnız veya radyoiyot görüntüleme ile kombinasyonunda, hastalar tiroid hormonlu kaldığı zamanda yapılan testlerle karşılaştırıldığında, her iki doz rejiminde de duyarlık, doğruluk ve negatif prediktif değerlerin iyi olduğu görülmüştür.
Klinik çalışmalarda, kanser veya tiroid kalıntılarının saptanması için belirleme limiti olarak 0.5 ng / ml tiroglobulin miktarı kullanılan operasyon geçirmiş hastalarda, THYROGEN ile uyarılan tiroglobulin seviyesi, tiroid hormonun kesilmesinden sonraki tiroglobulin seviyeleri olan 10 ng / ml, 5 ng / ml, 2 ng / ml ile karşılaştırıldığında, sırasıyla 3 ng / ml, 2 ng / ml ve 1 ng / ml olarak bulunmuştur. Bu çalışmalarda, THYROGEN kullanılarak yapılan tiroglobulin testi TSHT kullanılarak yapılan tiroglobulin testinden daha duyarlı bulunmuştur. Özellikle 164 hastayı kapsayan Faz III çalışmada, THYROGEN tiroglobulin testi uygulamasından sonra tiroid orijinli doku saptama oram % 73 - % 87 arasında değişmiştir. Halbuki TSHT kullanılarak yapılan tiroglobulin testinde bu oran aynı değerler arasında % 42 - % 62 olarak bulunmuştur ve bulunan bu değerler referans standartlar ile karşılaştırılabilirdir.
Metastatik hastalık, 35 hastada tedavi sonrası kesitlenerek görüntüleme veya lenf nod biyopsisi ile onaylanmıştır. THYROGEN uyarımlı tiroglobulin seviyeleri 35 hastada 2 ng / ml’nin üstünde bulunmuştur. Halbuki THST ile tiroglubulin testi uygulanan bu hastalarda, 2 ng / ml oranı hastaların % 79’unda gözlenmiştir.
Pre-terapötik stimülasyon
Düşük riskli olarak değerlendirilebilen 60 hastayı kapsayan bir karşılaştırma çalışmasında, tiroidektomi cerrahisi geçirmiş tiroid kanserli hastalarda 100 mCi/3.7 GBq (±%10) radyoiyot ile tiroid kalıntılarının ablasyon başarı oranı, THST kesilmesi sonrası tedavi edilen hastalara karşı THYROGEN uygulaması sonrası tedavi edilen hastalar için karşılaştırılabilirdir.
Çalışmadaki hastalar yetişkindir (18 yaş üzeri) ve yeni teşhis edilmiş farklılaşmış papilleri veya çoğunlukla (54-60) T1,T2, NO-N1, MO (TNM sınıflandırma) şeklinde karakterize edilmiş, papilla-foliküler variant dahil foliküler tiroid karsinomaları vardır. Kalıntı ablasyonunun başarısı tedaviden 8±1 ay sonra radyoiyot görüntülemeyle ve serum tiroglobulin testi ile değerlendirilmiştir. THST kesilmesinden sonra tedavi edilen 28 hastanın tamamının (%100) ve THYROGEN uygulamasından sonra tedavi edilen 32 hastanın tamamının (%100) tiroid yatağında gözle görülür radyoiyot tutulumu yoktur veya görünse de tiroid yatağı tutulumu uygulanan radyoiyot aktivitesinin <0.1 % ’idir. Artık tiroid ablasyonunun başarısı, ablasyondan 8 ay sonra THYROGEN-stmüle edilmiş serum Tg seviyesinin <2 ng/ml kriteriyle de değerlendirilir. Fakat bu sadece engelleyici anti-Tg antikorları negatif olan hastalar için geçerlidir. Bu Tg kriterini kullanarak, THST kesilen grupta 18/21 hastada (86%) ve THYROGEN tedavisi grubunda 23/24 hastada (96%) tiroid kalıntıları başarıyla ablasyon edilmiştir.
Literatüre göre, 30 mCi kullanıldığında THST kesilmesi ile karşılaştırıldığında THYROGEN uygulamasının daha düşük etkililiği olduğuna dair bir kanıt vardır. Bu yüzden 131I <100 mCi dozlarında THYROGEN’in etkililiği kanıtlanmamıştır.
Yaşam kalitesi tiroid hormonun kesilmesini takiben belirgin bir şekilde düşmüştür, fakat her iki endikasyonda THYROGEN’in her iki doz rejimini takiben sağlanmıştır.
İlk çalışmanın daha önce tamamlandığı ve 51 hasta için verilerin mevcut olduğu hastalar üzerinde bir takip çalışması gerçekleştirilmiştir. Takip çalışmasının ana hedefi, radyoaktif iyot ablasyonu sonrası ortanca 3.7 yıl (3.4 ila 4.4 yıl aralığında) süren bir takibin ardından, THYROGEN ile uyarılmış radyoiyot statik boyun görüntülemesi tekniği kullanılarak, cerrahi sonrası kalan tiroid dokusu ablasyon durumunu tespit etmektir. Aynı zamanda, Thyrogen- stimüle tiroglobulin testi de gerçekleştirilmiştir.
Taramada tiroid yatağında gözle görülür bir alım yoksa veya %0.1’den az gözle görülür bir alım söz konusu ise, hastaların başarılı bir şekilde ablate edildiği düşünülmüştür. İlk çalışmada ablate edildiği düşünülen tüm hastaların, takip çalışmasında ablate edilmiş olduğu belirlenmiştir. Ayrıca, 3.7 yıl süren takip döneminde hiçbir hastada kesin bir nüksetme söz konusu olmamıştır. Toplamda 48/51 hastada (%94) kanser nüksetmesi mevcut değildir, 1 hastada olası bir kanser nüksetmesi söz konusudur (bu hastada, orijinal çalışmanın başlangıcında dikkat çekilen bölgesel hastalıktan kaynaklanan gerçek bir nüksetme veya dirençli tümör olup olmadığı belirli olmamasına rağmen) ve 2 hasta değerlendirilememiştir.
THYROGEN’in farmakokinetik özellikleri, 0.9 mg’lık tek dozluk intramusküler enjeksiyonu takiben iyi differansiye olmuş tiroid kanserli hastalarda incelenmiştir.
Emilim:
Enjeksiyondan sonra, ortalama doruk plazma düzeyi (Cmax) olan 116 ± 38 mU/l değerine, uygulamadan yaklaşık 13 ± 8 saat sonra ulaşılır (Tmax).
Eliminasyon yarılanma ömrü 22±9 saattir. Eğri Altı Alan (EAA)0^*5088±1728 mU.sa/l’dir Dağılım:
Endojen TSH ile olduğu gibi, rTSH tiroid epitel hücreleri üzerindeki TSH reseptörlerine bağlanır. Dağılım hacmi (Vd) 68.7 ± 32.05 l’dir.
Biyotransformasyon:
THYROGEN, doğal yolla oluşan endojen TSH’ının çok saf bir rekombinant formu olduğundan, rhTSH’ın metabolik yolunun endojen TSH’ları (vücut içinde bileşen aminoasitlerine parçalanma) ile ortak olduğunun varsayılması uygundur.
Eliminasyon:
Klinik dışı veriler sınırlıdır. Fakat THYROGEN kullanımından dolayı insanlara yönelik özel bir zarar ortaya çıkarılmamıştır.