ZEMPLAR 2 mcg / ml IV enj. STERİL ÇÖZ. İÇEREN ampül.1 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Vitamin D ve analogları

Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, parikalsitol hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç kez 0.04 p,g/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. iPTH seviyeleri bazaldan %30-%60 arasında düşünceye kadar veya iPTH 100 pg/dl’nin altına düşünceye kadar veya Ca x P ürünü ardışık iki olay için 75’den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5 mg/dl’den fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 p,g arttırıldı. Hastalar, dört ardışık ölçüm için iPTH’ı bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hiperkalsemi insidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamladılar.

Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmemiştir. Her iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

aİstatistiksel olarak anlamlı (p=0.0306) b İlk 4 >%30 iPTH azalmasına

164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli güvenlilik çalışması (haftada üç kez 7.5 pg’lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x P’nin PTH azalması (13 ayda 319 pg/ml’lik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak uygun olan aralıklar içinde kaldığını göstermiştir.

A i

Pediyatrik hastalar

ZEMPLAR®’ ın güvenilirliği ve etkinliği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin D’nin bir formunu almıştır. Hastaların %76’sı erkek, %52’si Kafkasyalı ve %45’i Afrikalı-Amerikalı’dır. Çalışmada ZEMPLAR ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5-12 yaşları arasındadır. ZEMPLAR’ın başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi 500 pg/ml’den az olanlarda haftada üç kez 0.04 Mg/kg veya bazal iPTH seviyesi > 500 pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 Mg/kg’dır. Serum iPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) seviyelerine göre ZEMPLAR dozu 0.04 Mg/kg’lık artışlarla ayarlanmıştır. iPTH bazal seviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi edilen 14 hasta için 740 pg/ml’dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 Mg’dir (aralık: 0.8 Mg-9.6 Mg).

ZEMPLAR ile tedavi edilen hastaların %67’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14’ü tedaviyi tamamlamıştır. ZEMPLAR® grubundaki hastaların %60’ına kıyasla plasebo grubundaki hastaların %21’inde, bazal iPTH’ya göre arka arkaya iki kez %30’luk düşme gerçekleşmiştir (gruplar arasındaki fark: %95 - %1, %63). Plasebo hastalarının %71’i iPTH seviyelerindeki aşırı yükselmelerden (iki ardışık iPTH seviyesi>700 pg/ml ve 4 haftalık tedaviden sonra bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir.

ZEMPLAR® grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyum değeri >11.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. ZEMPLAR® intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24 Mg/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları hızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoğul dozlardan sonra parikalsitol birikimi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L’dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 Mg/kg parikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Biyotransformasyon:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan enzimler (mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu göstermektedir. Tanımlanan metabolitler; 24(R)-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük seviyelerde bulunmaktadır), 24, 26- ve 24, 28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörü değildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyonlarında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 için iki kat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.

Eliminasyon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %63’ü dışkıdan atılırken yalnızca %19’u idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0.04-0.16 Mg/kg’lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Parikalsitol konsantrasyonları log-lineer biçimde düşme gösterir.

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır. Cinsiyet:

Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir. Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 Mg/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir. Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-1 farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 |g /kg dozlarında (14 |g’lık insan dozundaki EAA’nin 2-15 katı, 0.24 |g /kg’a eşdeğer dozlarda) subkutan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 |g /kg dozunda anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 |g /kg [14 |ug’lık (0.24 Mg/kg) insan dozunun EAA’sının < 1 - 7 katı] subkutan dozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarak ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrofi, ayrıca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır. Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin D preparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, maternal toksik dozlarda alındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-natal ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [|g/m2] insanda önerilen 0.24 Mg/kg dozun 0.5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 Mg/kg dozun (maruziyetin plazma düzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede minimal (%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlarda haftada 3 defa 20 Mg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 Mg/kg dozunun 13 katı) maternal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insan lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir in vivo fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.