ZAVEDOS 10 mg 1 flakon Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

İdarubisin HC1 10 mg

Laktoz monohidrat 100 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk solüsyon için liyofılize toz

Steril, apirojen, cam flakon içerisinde gözenekli, kırmızı-turuncu, liyofılize toz

4.1. Terapötik endikasyonlar

Bir antimitotik ve sitotoksik ajan olan idarubisin, çoğunlukla diğer sitotoksik ajanlarla birlikte, kombine kemoterapide kullanılır. İdarubisin, aşağıda belirtilen kanserlerin tedavisinde endikedir:

• Akut miyeloid lösemi-AML (Akut non-lenfositik lösemi-ANLL): Fransız-Amerikan- İngiliz (FAB) sınıflamasındaki Ml’den M7’ye kadar bütün olgular dahildir.

Erişkinlerde remisyon indüksiyonunda ilk basamak tedavide veya tekrarlanmış veya inatçı olguların remisyon indüksiyonunda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Zavedos tedavisi uygulanırken hastanın hematolojik durumu; diğer sitotoksikler ile birlikte kullanıldığında, bu ilaçların dozları göz önüne alınmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Akut miyeloid lösemi-AML (Akut non-lenfositik lösemi-ANLL):

AML / ANLL için önerilen doz sitarabin ile kombine olarak 3 gün süre ile günde 12 mg/m2,dir (IV).

AML /ANLL’de tek başına veya kombine olarak kullanıldığında önerilen başka bir doz tablosu ise 5 gün süre ile günde 8 mg/m2,dir (IV).

Akut lenfositik lösemi (ALL)

Erişkinlerde

Tek başına kullanıldığında ALL’de önerilen doz 3 gün süre ile günde 12 mg/m (IV);

İkinci kürün uygulanması, şiddetli mukozit durumunda bu toksisite geçene kadar ertelenmelidir ve % 25 doz azaltılması önerilir.

Uygulama şekli:

Sadece intravenöz kullanım içindir.

Solüsyonu hazırlamak için 10 mg flakonun içeriği 10 mİ enjeksiyonluk suda çözülmelidir. Hazırlanan solüsyon iğnenin damara iyice girdiğinden emin olunduktan sonra serbest akışlı bir intravenöz infüzyon tüpünden 5-10 dakikalık bir sürede verilmelidir. Bu metod, ağır selülit ve nekroza yol açabilecek perivenöz ekstravazasyon veya tromboz riskini minimuma indirir. Aynı venaya tekrarlanan enjeksiyonlar veya ufak damarlara uygulanan enjeksiyonlar venöz skleroza yol açabilir. Doz, genellikle vücut yüzey alanına göre hesaplanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda mevcut verilerin sınırlı olması nedeniyle spesifik doz önerisi yapılamadığından, bilirubin ve/veya kreatinin serum düzeyleri 2.0 mg’dan daha büyük olan hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarulan ve önlemleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

Pediyatrik popülasyon:

Tek başına kullanıldığında 3 gün süre ile 10 mg/m2,dir (IV).

Geriyatrik popülasyon:

60 yaşın üzerindeki hastalarda indüksiyon tedavisinde konjestif kalp yetermezliği, şiddetli aritmiler, göğüs ağrısı, miyokard enfarktüsü ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) asemptomatik düşüşler genç hastalara kıyasla daha sık görülmüştür (bkz bölüm

4.8. İstenmeyen etkiler

• İdarubisine veya ZAVEDOS’un diğer herhangi bir bileşenine, diğer antrasiklinlere veya antrasenedionlara karşı bilinen aşırı duyarlılık

• Ağır karaciğer yetmezliği

• Ağır böbrek yetmezliği

• Tedavi edilmemiş enfeksiyon

• Ağır miyokart yetmezliği

• Son zamanlarda geçirilmiş miyokard enfarktüsü

• Ciddi aritmi

• Süreklilik gösteren miyelosüpresyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARILAR

1. ZAVEDOS serbestçe akan intravenöz infüzyon şeklinde hastaya enjekte edilmelidir. Asla kas içine veya subkütan olarak verilmemelidir. Beyin zarı içine (intratekal) uygulanmaz. Kullanım esnasında ekstravazasyon varsa ağır lokal doku nekrozu oluşabilir.

2. ZAVEDOS diğer antrasiklinler ile birlikte kullanıldığında konjestif kalp yetmezliğine varan miyokardiyal toksisiteye neden olabilir. Kardiyotoksisite önceden antrasiklin kullanmış veya önceden kalp hastalığı olan kişilerde daha yaygındır.

3. Genellikle antilösemik ajanlarda olduğu gibi, ZAVEDOS etkin terapötik dozlarda kullanıldığında ağır miyolosupresyon oluşur.

4. ZAVEDOS lösemi kemoterapisinde deneyimli bir doktor gözetimi altında, ilacın toleransının izlenebileceği, ilacın toksisite riskine karşı hastayı koruyacak ve bu durumun sürekliliğini sağlayabilecek laboratuvarı ve destekleyici olanakları yeterli olan merkezlerde hastaya uygulanmalıdır. Doktor ağır kanama koşullarında ve/veya çok şiddetli enfeksiyon durumunda tam ve hızlı davranma yeteneğine sahip olmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ZAVEDOS sitotoksik kemoterapide uzmanlaşmış deneyimli doktorların denetimi altında uygulanmalıdır.

Hastalığın ve/veya tedavisinin ağır komplikasyonlarının (kanama, çok şiddetli enfeksiyon gibi) etkin ve acil tedavisinin gerçekleştirildiğinden emin olunmalıdır.

İdarubisin ile tedaviye başlamadan önce hastaların, önceki sitotoksik tedaviye bağlı akut toksi sitelerinin (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yaygın enfeksiyon gibi) ortadan kaldırılması gerekir.

Hematolojik toksisite

İdarubisin kemik iliği aktivitesini güçlü bir biçimde baskılar. Terapötik dozlarda bütün hastalarda, ciddi miyelosüpresyon görülür.

İdarubisinle her bir tedavi siklusu öncesinde ve sırasında detaylı beyaz kan hücre sayımları dahil hematolojik profil değerlendirilmelidir.

Doza bağlı, geri dönüşümü olan lökopeni ve/veya granülositopeni (nötropeni) idarubisinin belirgin olarak hematolojik toksisite belirtisidir ve bu ilacın en yaygın akut doz kısıtlayıcı toksi sitesidir. Lökopeni ve nötropeni genellikle şiddetlidir; trombositopeni ve anemi de görülebilir. Nötrofıl ve trombosit sayıları genellikle ilacın verilmesinden 10 ila 14 gün sonra en düşük düzeylerine ulaşır; ancak üçüncü hafta esnasında normale döner. Ciddi miyelosüpresyon klinik olarak ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, kanama, dokuda hipoksi veya ölümle sonuçlanır.

Sekonder Lösemi

İdarubisin dahil antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda, prelösemik faz ile veya olmaksızın sekonder lösemi bildirilmiştir. Bu tür ilaçlar DNA’ya hasar veren antineoplastik ajanlarla kombinasyon olarak verildiğinde, hastalar daha önce sitotoksik ilaçlarla yoğun tedavi edildiğinde veya antrasiklin dozları yükseltildiğinde sekonder lösemi oluşumu daha yaygındır. Bu lösemilerde 1 ila 3 yıllık gecikme periyodu olabilir.

Kardiyak Fonksiyon

Kardiyotoksisite antrasiklin tedavisinin bir riski olup, erken (akut) veya geç (gecikmiş) olaylar olarak belirtilebilir.

Erken (akut) Olaylar: İdarubisinin erken kardiyotoksisitesi, başlıca sinüs taşikardisi ve/veya non-spesifık ST-T dalga değişiklikleri gibi elektrokardiyogram (EKG) anomalileridir. Prematüre ventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler taşikardiyi içeren taşiaritmiler, bradikardi, bunun yanında atriyoventriküler ve dal bloğu da rapor edilmiştir. Bu etkiler, sonradan gelişecek olan gecikmiş kardiyotoksisitenin genellikle habercisi değildir, klinik önemi nadirdir ve idarubisin tedavisinin kesilmesi için genellikle bir neden değildir.

Geç (gecikmiş) olaylar: Gecikmiş kardiyotoksisite genellikle tedavinin geç döneminde

veya tedavinin sonlandırılmasından sonra 2 ila 3 ay içinde gelişir. Ancak daha geç olaylar

tedavinin tamamlanmasından sonraki aylarda/yıllarda da rapor edilmiştir. Gecikmiş kardiyomiyopati sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) azalma ve/veya dispne, pulmoner ödem, ödem, kardiyomegali, hepatomegali, oligüri, asit, plevral efüzyon ve gallop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliğinin belirti ve semptomları ile ortaya çıkar. Perikardit/miyokardit gibi subakut etkileri de rapor edilmiştir. Hayatı tehdit eden konjestif kalp yetmezliği antrasikline bağlı kardiyomiyopatinin en ağır şeklidir ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesidir.

ZAVEDOS için kümülatif doz limiti henüz belirlenememişse de, 150-290 mg/m kümülatif intravenöz doz alan hastalann % 5’inde idarubisinle ilişkili kardiyomiyopati bildirilmiştir. ZAVEDOS ile tedaviye başlamadan önce ciddi kardiyak yetmezliğe yakalanma riskini minimize etmek için hastaların kardiyak fonksiyonlan değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında LVEF’nin düzenli olarak izlenmesi ve fonksiyon bozukluğuna dair ilk belirtide ZAVEDOS’un hemen kesilmesi riski azaltabilir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF değerlendirilmesi) tekrarlayan değerlendirilmesi için uygun kantitatif metod, MUGA taraması veya ekokardiyografıdir (ECHO). Özellikle artmış kardiyotoksisite risk faktörleri olan hastalarda, başlangıçta kardiyak değerlendirme yapılması, EKG ve MUGA taraması ya da ECHO ile önerilir. Özellikle daha yüksek, kümülatif antrasiklin dozlan ile MUGA veya ECHO tekrarlanarak LVEF tayinleri yapılmalıdır. Değerlendirme için kullanılan teknik, takip boyunca tutarlı olmalıdır.

Kardiyak toksisite risk faktörlerine, aktif veya gizli kardiyovasküler hastalık, perikardiyal/mediyastinal bölgeye eşzamanlı uygulanan veya daha önceden uygulanmış radyoterapi, daha önceden diğer antrasiklinlerle veya antrasenedionlarla tedavi ve kardiyak kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçlann veya kardiyotoksik ilaçlann (trastuzumab gibi) eşzamanlı kullanımı dahildir. İdarubisini içeren antrasiklinler, hastanın kardiyak fonksiyonları yakından izlenmedikçe diğer kardiyotoksik ajanlar ile birlikte kullanılmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarı ömrü olan diğer kardiyotoksik ajanlar ile tedavinin durdurulmasından sonra, antrasiklin kullanan hastalarda kardiyotoksisiste gelişme riski daha yüksektir. Trastuzumabın yaklaşık yarı ömrü 28,5 gündür ve dolaşımda 24 haftaya kadar kalabilir. Bu sebeple, doktorlar mümkün olduğunda trastuzumab kesildikten sonra 24 haftaya kadar antrasiklin temelli tedaviden kaçınmalıdır. Eğer bu zamandan önce antrasiklin kullanıldıysa, kardiyak fonksiyonlann dikkatli takibi önerilmektedir.

Yüksek kümülatif dozları alan ve risk faktörleri olan hastalarda kardiyak fonksiyonlar dikkatle izlenmelidir. Ancak, kardiyak risk faktörleri olsun veya olmasın daha düşük kümülatif dozlarda idarubisinle kardiyotoksisite görülebilir.

Bebeklerde ve çocuklarda antrasikline bağlı kardiyak toksisiteye hassasiyet daha yüksektir ve kardiyak fonksiyonlar uzun süreli olarak değerlendirilmelidir.

İdarubisin ve diğer antrasiklinler veya antrasenedionların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları

Karaciğer ve/veya böbrek fonksiyon bozuklukları idarubisinin itrahını etkileyebileceğinden, tedaviden önce ve tedavi sırasında karaciğer ve böbrek fonksiyonlan alışılmış klinik laboratuvar testleri ile (serum bilirubin ve serum kreatinin esas alınarak) tayin edilmelidir. Birçok faz III klinik çalışmada biliribun ve/veya kreatinin serum düzeyi % 2 mg’ı aştığında tedavi kontrendike olmuştur. Diğer antrasiklinlerle tedavi sırasında bilirubin düzeyi % 1.2 -

2.0 mg arasında bulunduğunda doz genellikle %50 oranında azaltılır.

Gastrointestinal

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). Akut lösemisi olan veya diğer patolojik hikayesi olan veya gastrointestinal komplikasyona neden olabilecek ilaç öyküsü olan, oral idarubisin alan hastalarda, bazen ciddi gastrointestinal yan etkiler (kanama veya perforasyon) gözlemlenmiştir. Kanama ve/veya perforasyon riski taşıyan aktif gastrointestinal hastalığa sahip hastalarda doktorunuz idarubisin kullanımının faydasını riskine karşı dengelemelidir.

Enjeksiyon yerindeki etkiler

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Ekstravazasyon

İdarubisinin damar dışına çıkması (ekstravazasyonu) lokal ağrıya, ciddi doku lezyonlarına (vesikasyon, ciddi selülit) ve nekroza yol açabilir.

ZAVEDOS’un intravenöz kullanımı esnasında ekstravazasyon ile ilgili belirtiler ve bulgular görüldüğünde infüzyon kesilmelidir.

Böyle bir durumda başka bir damardan yeni bir uygulamaya başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu

Neoplastik hücrelerin ilaca bağlı hızlı lizisin eşlik ettiği yaygın pürin katabolizmasının neticesi olarak idarubisin hiperürisemiyi indükleyebilir (tümör lizis sendromu). Tedaviye başladıktan sonra kan ürik asid düzeyi, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin düzeyi değerlendirilmelidir. Hiperürisemiyi önlemek için hidrasyon, idrar alkalizasyonu ve alopurinol ile profılaksi, tümör lizis sendromunun potansiyel komplikasyonlarını minimize edebilir.

İmmünosüpresan etkiler / enfeksiyonlara duyarlılığın artışı

İdarubisin dahil kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı ileri derecede azalan hastalarda canlı veya canlılığı azaltılmış aşıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlarla sonuçlanabilir. ZAVEDOS alan hastalan canlı aşı ile aşılamaktan kaçınılmalıdır. Cansız veya inaktive aşılar uygulanabilir; ancak bu tür aşılara yanıt azalabilir.

Üreme sistemi

ZAVEDOS ile tedavi edilen erkeklere tedavi esnasında kontraseptif tedbirlerin alınması tavsiye edilir. Uygun ve mevcut ise, tedavinin neden olduğu geri dönüşümsüz infertilite ihtimalinden dolayı sperm dondurulması hakkında tavsiyede bulunulmalıdır.

Diğer sitotoksik ajanlarla olduğu gibi, idarubisin kullanımıyla, pulmoner embolizm dahil trombofılebit ve tromboembolik olaylar tesadüfen bildirilmiştir.

Glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu, Lapp laktoz yetersizliği ve galaktoz intoleransı gibi nadir kalıtımsal sorunları olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Laboratuvar testleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İdarubisinin, diğer kardiyoaktif bileşiklerle (örn. Kalsiyum kanal blokörleri) eşzamanlı kullanımı, tedavi boyunca kardiyak fonksiyonun izlenmesini gerektirir.

Eşzamanlı olarak veya ZAVEDOS ile tedaviden 2-3 hafta önce radyoterapi yapıldığında miyelosüpresan etkide artış olabilir.

Alkali solüsyonlar uzun dönemde ilacın degradasyonuna yol açar.

Tortu oluşabileceğinden ZAVEDOS, heparin ile karıştırılmamalıdır.

Başka ilaçlarla karıştırılmaması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

İlaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi sırasında gebelikten kaçınmaları ve uygun kontraseptif önlemleri almaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

İdarubisinin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.Hem in vitro hem de in vivo çalışmalarda idarubisinin embriyotoksik

7

olduğu gösterilmiştir. Ancak, gebe kadınlarda yeterli ve kontrollü çalışma mevcut değildir. ZAVEDOS’un potansiyel faydası, fetüse olan potansiyel zararından fazla olmadıkça gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Böyle hallerde ilacı kullanıp kullanmamak kararını doktor ve hasta birlikte vermelidir. Gebe kadına fetüse yönelik potansiyel risklere ilişkin bilgi verilmesi gereklidir. Tedavinin tamamlanmasından sonra çocuk sahibi olmak isteyen hastalann, uygunsa ve mevcutsa ilk olarak genetik danışmanlık almalan tavsiye edilir.

ZAVEDOS’un insanda teratojenik etkiye yol açıp açmadığı ve fertilite üzerinde olumsuz etkiye sahip olup olmadığı konusunda bilgi yoktur. İkinci trimester sırasında ZAVEDOS’a maternal maruziyet sonrasında bir fetal ölüm bildirilmiştir.

Laktasyon dönemi

4.3. Kontrendikasyonlar

Üreme yeteneği/Fertilite

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

in sıklığı aşağıdaki gibi kategorize edilir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyonlar

Yaygm olmayan: Sepsis, septisemi

(Kistler ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygm olmayan: Sekonder lösemi (akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Anemi, ağır lökopeni ve nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek : Anafılaksi

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın : Anoreksi Yaygın olmayan: Hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek : Beyin kanaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygm : Bradikardi, sinüs taşikardisi, taşiaritmi, sol ventrikül ejeksiyon

fraksiyonunda asemptomatik azalma, konjestif kalp yetmezliği Yaygm olmayan: EKG anomalileri ( non spesifik ST segment değişiklikleri gibi) miyokardiyal enfarktüs Çok seyrek : Perikardit, miyokardit, atriyoventriküler ve dal blokları

Vasküler hastalıklar

Yaygm : Lokal fılebit, trombofılebit

Yaygm olmayan: Şok

Çok seyrek : Tromboembolizm, yüz kızarması

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Bulantı, kusma, mukozit/stomatit, diyare, karın ağrısı veya yanma hissi

Yaygm : Gastrointestinal kanama, karın ağrısı

Yaygm olmayan: Özofajit, kolit (ciddi enterokolit/perforasyonlu nötropenik enterokolit dahil)

Çok seyrek : Gastrik erozyonlar veya ülserasyonlar

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygm : Bilirubin ve karaciğer enzimlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Alopesi

Yaygm : Döküntü, kaşıntı, radyasyona maruz kalan deride hassasiyet

Yaygm olmayan: Deri ve tırnak hiperpigmentasyonu, ürtiker Çok seyrek : Akral eritem

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın : Uygulamadan sonraki 1-2 gün boyunca idrarda kırmızı renk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Ateş

Yaygm : Kanamalar

Yaygm olmayan: Dehidrasyon

Hematopoetik sistem

ZAVEDOS tedavisinin en önemli istenmeyen etkisi belirgin miyelosüpresyondur. Bununla beraber, bu tedavi lösemi hücrelerinin tamamen ortadan kaldırılması için gereklidir (bkz.

9

bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri)

Genellikle ZAVEDOS kullanımından yaklaşık 10- 14 gün sonra lökosit ve trombosit sayımlan en düşük seviyeye ulaşır. Hücre sayımları genellikle üçüncü haftada normal seviyelerine döner. Ağır miyelosüpresyon evresinde enfeksiyondan ve/veya kanamadan dolayı ölümler rapor edilmiştir.

Miyelosüpresyonun klinik sonuçları ölüme neden olabilen ateş, enfeksiyon, sepsis, septik şok, kanamalar ve doku hipoksisidir. Febril nötropeni oluşursa, IV antibiyotik ile tedavi önerilir.

Kardiyotoksisite

Yaşamı tehdit eden konjestif kalp yetmezliği (CHF) antrasiklinle indüklenmiş kardiyomiyopatinin en ağır formudur ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesini oluşturmaktadır (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklikler gözlenmiştir. Bu değişiklikler genellikle geçici niteliktedir ve sepsis durumundaki hastaların hepatotoksik ve nefrotoksik potansiyeli olan antibiyotikler ve antifungal ilaçları almaları halinde görülür. Böbrek fonksiyonlarında şiddetli değişiklikler (WHO evre 4), hastaların en fazla %1’inde görülürken, karaciğer fonksiyonlannda şiddetli değişiklikler (WHO evre 4) hastaların %5’inden daha azında görülmüştür.

Geriyatrik popülasyon

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ZAVEDOS’un çok yüksek dozlarının 24 saat içinde akut miyokard toksisitesine ve 1 - 2 hafta içinde ağır miyelosüpresyona yol açması beklenebilir.

ZAVEDOS ile tedavi edilen hastalar muhtemel gastrointestinal kanama ve ciddi mukozal hasar için gözlenmelidir. ZAVEDOS ile doz aşımının şiddetli ve uzun süreli bir miyelosüpresyon ile sonuçlanacağı ve muhtemelen gastrointestinal toksisite şiddetinin artacağı öngörülebilir. Trombosit transfüzyonunu, antibiyotikleri ve mukozitin semptomatik tedavisini de içeren yeterli destekleyici bakım gereklidir.

Antrasiklinlerin aşırı dozda alınmasından sonraki birkaç ay içinde gecikmiş kalp yetmezliği görülmüştür. ZAVEDOS’un çok yüksek dozlarının akut kardiyak toksisiteye neden olabileceği ve bu durumun daha yüksek oranlarda gecikmiş kalp yetersizliği ile ilgili olabileceği öngörülebilir. Akut doz aşımının kardiyak fonksiyonlar üzerine etkisi tam olarak bilinmemektedir, ancak bildirilen iki hastanın birinde şiddetli aritmiler görülmüştür. Diyalize girecek hastalarda ZAVEDOS’un atılımı incelenmemiştir. Vücut kompartmanlanndaki dağılım özellikleri, yaygın damar dışı dağılımı, dokulara bağlanması ve plazmada bağlanmamış fraksiyonlar halinde az bulunabilmesi nedeniyle; ZAVEDOS’un terapötik etkinliği ve toksisitesi geleneksel peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz ile

değişikliğe uğramayacakmış gibi görünmektedir.

ZAVEDOS’un bilinen bir antidotu yoktur. AML nedeniyle tedavi gören iki fatal doz aşımı

vakası bildirilmiştir. Bu olgularda, 3 günün üzerinde 135 mg/m2 idarubisin ve 3 günün 2 2 üzerinde 45 mg/m idarubisin ile 90 mg/m daunorubisin dozları kullanılmıştır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antrasiklinler ve ilgili bileşikler ATCkodu: L01DB06

Etki mekanizması

İdarubisin topoizomeraz II enzimi ile etkileşen ve nükleik asit sentezi üzerinde inhibe edici bir etkisi olan, DNA’ya nüfuz eden bir antrasiklindir. Antrasiklin yapısının 4. pozisyonundaki modifikasyon ile bileşiğin yüksek lipofıl özellik kazanması sağlanmıştır. Bu özelliği nedeni ile idarubisin, doksorubisine ve daunorubisine oranla hücre içine daha yüksek oranda alınır.

Etkililik ve güvenlilik

İdarubisinin daunorubisine kıyasla daha etkili olduğu ve fare lösemi ve lenfomalarında hem IV hem oral yoldan etkili bir ajan olduğu kanıtlanmıştır. Antrasiklinlere dirençli insan ve fare hücreleri üzerindeki in-vitro çalışmalar idarubisin ile doksorubisin ve daunorubisine kıyasla daha düşük düzeyde çapraz dirençle karşılaşıldığını göstermiştir. Hayvanlardaki kardiyotoksisite çalışmaları, idarubisinin dunorubisin ve doksorubisinden daha iyi bir terapötik indeksi olduğunu göstermiştir. Ana metaboliti, idarubisinol de hem in vitro hem de in vivo deneysel modellerde antitümoral aktivite sergilemiştir. İdarubisinolün ana ilaç olan idarubisinle aynı dozlarda sıçanlara uygulandığında belirgin olarak daha az kardiyotoksik olduğu görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lösemi hastalarındaki hücresel ilaç konsantrasyonu çalışmalarında (çekirdekli kan ve kemik iliği hücreleri) pik hücresel idarubisin konsantrasyonlarına enjeksiyondan birkaç dakika sonra ulaşıldığı gösterilmiştir. İdarubisin ve idarubisinol çekirdekli kan ve kemik iliği hücrelerinde plazma konsantrasyonlarının 100 katından daha yüksek konsantrasyonlara erişirler.

Dağılım:

İdarubisinin farmakokinetik özellikleri, lösemi tanısı konmuş, böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal olan erişkin hastalara, tek başına veya sitarabin ile kombine olarak,

11

günde 10 - 12 mg/m intravenöz dozlarının, 3-4 gün boyunca uygulanması ile incelenmiştir. İdarubisinin plazma konsantrasyonlan, en iyi iki veya üç kompartımanlı açık modelde tanımlanabilir.

Atılım profili çok yüksek bir dağılım hacmi ile beraber hızlı bir dağılım fazı göstermektedir ve bu durum muhtemelen çok yüksek oranda dokulara bağlanmayı yansıtmaktadır.

Lösemili hastalarda ilk dozun verilmesinden sonraki ikinci ve üçüncü gün için, ilaç ve metabolitin birikme düzeyinin, ilk doz sonrası ortalama plazma seviyeleri ve yarı ömürlerine dayanarak sırasıyla 1.7 ve 2.3 katı olduğu tahmin edilmekte ve günlük üç doz rejimi sonrası farmakokinetikte bir değişim belirlenmemektedir. İdarubisin ve İdarubisinolün plazma proteinlerine bağlanma oranı, farmakokinetik çalışmalarda saptanan en yüksek plazma konsantrasyon düzeylerine yakın konsantrasyonlarda, sırasıyla; %97 ve %94’dür. Bağlanma oranları, konsantrasyon düzeylerinden bağımsızdır. Plazma klirensinin, beklenilen hepatik plazma akımının iki katı olması, ilacın karaciğer dışında da yaygın bir şekilde metabolize olduğunu gösterir.

Biyotransformasvon:

Primer aktif metabolit idarubisinoldür. İdarubisinolün de sitotoksik aktivite göstermesi, bu maddenin idarubisinin etkisine eşlik ettiğini düşündürmektedir.

Eliminasyon:

İ.V. uygulamayı takiben, idarubisin, renal ve hepatik fonksiyonları normal olan hastalarda sistemik dolaşımla (terminal plazma T m 11-25 saat) atılır ve çoğunlukla aktif metaboliti olan idarubisinole (plazma T m 41-69 saat) metabolize olur. İdarubisin çoğunlukla idarubisinol formunda safra ve idrar yolu ile itrah edilir.

İdarubisinin hücrelerden ve plazmadan atılma hızı 15 saatlik bir terminal yarı ömür ile karşılaştınlabilir. İdarubisinolün hücrelerdeki yanlanma ömrü 72 saat civarındadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Lösemi tanısı konmuş pediyatrik hastalarda, üç gün süreyle 4.2 ila 13.3 mg/m dozlannın uygulanması ile yapılan idarubisin çalışmaları, farmakokinetiğin uygulanan dozdan bağımsız olduğunu göstermiştir. Günde üç doz veya haftada üç doz uygulamadan sonra, ilacın yarı ömründe fark gözlenmemiştir. İdarubisin ve idarubisinolün beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri, intravenöz idarubisin ile tedavi edilen pediyatrik lösemik hastalarda ölçülmüştür. Dozlamadan 18 ila 30 saat sonra, idarubisin, 21 BOS örneğinin 2’sinde (0.14 ve 1.57 ng/mL) saptanırken, idarubisinol, bu 21 BOS örneğinin 20’sinde saptanmıştır (ortalama= 0.51 ng/mL; değişim aralığı, 0.22 ila 1.05 ng /mL). Bu bulguların klinik ile alakası bilinmemektedir.

Karaciğer ve Böbrek Bozukluğu:

İdarubisinin farmakokinetik özellikleri, karaciğer bozukluğu olan lösemi hastalannda

12

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İdarubisin mutajenik özelliklere sahiptir ve sıçanlarda karsinoj eniktir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları, idarubisinin sıçanlarda embriyotoksik ve teratoj enik olduğunu ancak tavşanlarda olmadığını göstermiştir.

ZAVEDOS hayvanlar üzerinde toksik etki göstermeyen, insan dozunun onda biri olan 1.2 mg/m /gün dozunda sıçanlar üzerinde embriyotoksik ve teratoj enik etki göstermiştir. Hayvanlar üzerinde toksik etki gösteren, insan dozunun onda ikisi olan veya 2.4 mg/m2/ gün dozunda olsa bile tavşan üzerinde embriyotoksiktir fakat teratoj enik değildir.

2 2 Erkek köpeklere 1.8 mg/m günlük dozun 13 hafta süreyle, haftada 3 kez (mg/m temelinde,

yaklaşık olarak bir haftalık insan dozunun yedide biri) veya insan dozunun üç katının

uygulanması ile, spermatogenezin inhibisyonu ve az sayıda görülebilen spermlerde matürite

azalması veya hiç matür sperme rastlanmaması ile birlikte testiküler atrofi gözlenmiştir. Bu

etkiler 8 haftalık iyileşme döneminin sonunda tam olarak geçmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Spesifik uyumluluk verileri mevcut değilse, ZAVEDOS diğer ilaçlar ile karıştırılmamalıdır. Heparin ile çökelme oluşur. Alkali pH’daki herhangi bir çözelti ile uzun süreli temas ilacın degredasyonuna neden olur.

Parenteral ilaçlar, kullanım öncesinde çözelti ve içinde bulunduğu ambalaj izin verdiği sürece renk değişimi ve asılı parçacıklar açısından görsel olarak incelenmelidir.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofılize flakon 25 C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Rekonstitüe edilmiş çözelti:

o o o

Rekonstitüe çözelti, 2-8 C’de en az 48 saat ve oda sıcaklığında (20 C - 25 C) 24 saat süresince kimyasal olarak stabildir. Bununla birlikte, iyi farmasötik uygulamalar ile paralel

o

olması açısından, çözeltinin normalde 2-8 C’de 24 saatten daha uzun süre saklanmaması

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Çözeltinin hazırlanması: ZAVEDOS 10 mg flakon 10 mİ enjeksiyonluk su ile rekonstitüe edilmelidir. Rekonstitüe solüsyon hipotoniktir ve aşağıda önerilen uygulama prosedürü takip edilmelidir.

Bu maddenin toksik doğasından dolayı koruyucu önlemler aşağıdaki gibidir:

Solüsyonun hazırlanması esnasında aerosol oluşumunu en alt düzeyde tutmak amacıyla flakonlara negatif basınç uygulanmıştır. İğne flakona sokulduğunda çok dikkatli davranılmalıdır. Solüsyon hazırlanırken oluşan aerosolü solumaktan kaçınılmalıdır. Tüm sitotoksik ilaçlar için geçerli olan koruyucu önlemler aşağıda yer almaktadır.

- Solüsyonun hazırlanması ve uygulanması konusunda personele iyi bir teknik eğitim verilmelidir.

- Hamile personelin ilaçla temas etmemesi sağlanmalıdır.

- ZAVEDOS ile temas eden personelin koruyucu giysiler, özel gözlükler, elbiseler ve tek kullanımlık maske ve eldivenler kullanması gerekir.

- Rekonstitüe çözelti hazırlanmasında, tatbikinde veya temizlenmesinde kullanılan tüm malzemeler (eldivenler dahil), yüksek ısıda yakılmak üzere yüksek riskli atık torbalarına konmalıdır.

- Rekonstitüe çözelti özel bir alanda (tercihen dik laminar akış sistemi altında) hazırlanmalıdır. Çalışma yüzeyi, arkası plastik kaplı, emici ve bir defa kullandıktan sonra atılacak kağıtla korunmalıdır.

- Dökülmesi veya akması halinde, önce dilüe sodyum hipoklorit (% 1 klor içeren) sonra su ile muamele edilmelidir. Bu işlemlerden sonra tüm temizlik malzemesi daha önce belirtildiği şekilde yok edilmelidir.

- Bütün temizleme malzemeleri daha önce belirtildiği şekilde kullanılmalıdır.

- Yanlışlıkla cilt veya göz ile teması halinde bu bölge hemen bol su, veya sabun ve su, veya sodyum bikarbonat çözeltisi ile yıkanmalı ve tıbbi yardım istenmelidir.

- İlacın gözle teması durumunda, göz kapağı yukarı kaldırılmalı ve göz 15 dakika boyunca bol su ile yıkanmalıdır. Sonrasında tıbbi kontrolden geçilmelidir.

- Eldivenler çıkarıldıktan sonra eller yıkanmalıdır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
IDARUB	8699828770541	1,532.02TL
ZADOSS	8699511770025	2,399.69TL
ZAVEDOS	8699524790232
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.
	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.