XEPLION 50mg/0.50ml IM uzun salımlı süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bugüne kadar paliperidon ya da risperidon kullanmamış hastalar için XEPLION ile tedaviye başlanmadan önce, oral paliperidon veya oral risperidonun tolerabilitesinin kanıtlanması önerilir.

XEPLION’un önerilen başlangıç dozu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılması amacıyla tedavinin birinci gününde 150 mg ve bir hafta sonra (8. gün) 100 mg’dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır) (Bkz. Bölüm 5.2). Önerilen aylık idame dozu 75 mg’dır. Önerilen 25 mg ila 150 mg’lık doz aralığında hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre bazı hastalar daha düşük ya da daha yüksek dozlardan yarar görebilir. İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veya gluteal kas içine uygulanabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

İdame dozunun ayarlanması ayda bir yapılabilir. XEPLION’un uzatılmış salım özelliği doz ayarlaması yaparken göz önüne alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2); çünkü idame dozlarının tam etkisi birkaç ay ortaya çıkmayabilir.

Uygulama şekli:

XEPLION, sadece intramüsküler kullanım için hazırlanmıştır. Kas içine yavaş ve derin olarak enjekte edilmelidir. Kan damarı içine yanlışlıkla enjeksiyondan kaçınmak için dikkat edilmelidir. Her enjeksiyon bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır. Uygulama tek bir enjeksiyon şeklinde yapılmalıdır. Doz, ayrı enjeksiyonlar şeklinde uygulanmamalıdır.
İntravasküler veya subkütan enjeksiyon uygulanmamalıdır.

XEPLION’un deltoid kas içine uygulanması için önerilen iğne boyutu hastanın vücut ağırlığı ile belirlenir. 90 kg veya daha ağır olan hastalarda merkezi gri renkli (1 2 inch 22 G) güvenlik iğnesi önerilir. 90 kg’dan hafif olan hastalarda merkezi mavi renkli (1 inch 23 G) güvenlik iğnesi önerilir. Deltoid enjeksiyonlar iki deltoid kas arasında değiştirilmelidir.

XEPLION’un gluteal kas içine uygulanması için önerilen iğne merkezi gri renkli (1 2 inch 22 G) güvenlik iğnesidir. Uygulama gluteal bölgenin üst dış kadranı içine yapılmalıdır. Gluteal enjeksiyonlar, iki gluteal kas arasında değiştirilmelidir.

Oral veya intramüsküler olarak uygulanan risperidon, değişen derecelerde paliperidona metabolize edilmektedir. Risperidon ya da oral paliperidon XEPLION ile eşzamanlı olarak kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır.

Atlanan dozlar

Dozların atlanmasının önlenmesi: XEPLION’un ikinci başlangıç dozunun ilk dozdan bir hafta sonra verilmesi önerilir. Doz atlanmasını önlemek için ikinci doz, bir haftalık (8. gün) zaman noktasından iki gün önce veya sonra verilebilir. Benzer şekilde, başlangıç rejiminden sonra üçüncü enjeksiyonun ve sonraki enjeksiyonların ayda bir verilmesi önerilir. Aylık dozun atlanmaması için enjeksiyon, aylık zaman noktasından yedi gün önce veya sonra verilebilir.

İkinci XEPLION enjeksiyonu için hedef tarih (gün 8 ± 2 gün) atlanırsa, önerilen yeniden başlangıç zamanı hastaya ilk enjeksiyonun uygulanmasından itibaren geçen süreye bağlıdır.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra <4 hafta): İlk enjeksiyondan sonra 4 haftadan daha kısa bir süre geçmişse, deltoid kas içine mümkün olan en kısa sürede 100 mg’lık ikinci enjeksiyon uygulanmalıdır. 75 mg’lık üçüncü XEPLION enjeksiyonu, ilk enjeksiyondan 5 hafta sonra deltoid ya da gluteal kas içine uygulanmalıdır (ikinci enjeksiyonun zamanlamasından bağımsız olarak). Daha sonra hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusu takip edilmelidir.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra 4-7 hafta): İlk XEPLION enjeksiyonundan sonra 4 ila 7 haftalık bir süre geçmişse, doz uygulamasına aşağıdaki şekilde 100 mg’lık iki enjeksiyonla devam edilmelidir:

1. Mümkün olan en kısa sürede deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra >7 hafta): İlk XEPLION enjeksiyonunun üzerinden yedi haftadan daha uzun bir süre geçmişse, doz uygulaması yukarıda “Pozoloji” bölümünde tarif edildiği şekilde başlatılır.

Atlanan aylık idame dozu (1 ay - 6 hafta): Tedaviye başlandıktan sonra XEPLION’un ayda bir enjeksiyon siklusu önerilir. Son enjeksiyondan sonra altı haftadan daha kısa bir süre geçmişse, daha önce stabilize olmuş doz, mümkün olan en erken zamanda uygulanmalı ve bunu takiben ayda bir enjeksiyon yapılmalıdır.

Atlanan aylık idame dozu (>6 hafta - 6 ay): Son XEPLION enjeksiyonunun üzerinden altı haftadan daha uzun bir süre geçmişse öneriler şu şekildedir: 25 mg ila 100 mg arasındaki dozlarla stabilize olan hastalar için:

1. Mümkün olan en kısa sürede hastanın daha önce stabilize olduğu aynı dozda deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra (8. gün) bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon (aynı doz),

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

150 mg ile stabilize olan hastalar için:

1. Mümkün olan en kısa sürede 100 mg dozda deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra (8. gün) 100 mg dozda bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan aylık idame dozu (>6 ay): XEPLION’un son enjeksiyonunun üzerinden altı aydan daha uzun bir süre geçmişse, yukarıda XEPLION’un önerilen başlangıç tedavisi için tarif edildiği şekilde doz uygulaması başlatılır.

Diğer antipsikotik ilaçlardan XEPLION’a geçiş:

Hastaların diğer antipsikotik ilaçlardan XEPLION’a geçişini ele alan veya XEPLION’un diğer antipsikotiklerle birlikte eşzamanlı kullanılması ile ilgili sistematik olarak toplanmış veri bulunmamaktadır. Risperidon da dahil olmak üzere diğer antipsikotik ilaçların farmakolojik profillerindeki farklılıklar göz önüne alındığında, diğer antipsikotik ilaçlardan XEPLION’ a geçildiğinde bireysel tolerabilitede ve etkililik profilinde değişiklikler meydana gelebilir. Bugüne kadar paliperidon ya da risperidon kullanmamış hastalar için XEPLION ile tedaviye başlanmadan önce, oral paliperidon veya oral risperidonun tolerabilitesi kanıtlanmalıdır.

Oral antipsikotik ilaçlardan XEPLION’a geçiş:

XEPLION tedavisi başlanacağı zaman daha önce kullanılan oral antipsikotikler kesilebilir.
XEPLION, yukarıda Bölüm 4.2’nin başlangıcında tarif edildiği şekilde başlatılmalıdır.

Uzun etkili enjektabl antipsikotik ilaçlardan XEPLION’a geçiş:

Hastalar uzun etkili enjektabl antipsikotik ilaçlardan XEPLION’a geçerken, XEPLION tedavisi bir sonraki programlanmış enjeksiyon zamanında başlatılmalıdır. XEPLION bundan sonra ayda bir aralıklarla devam edilmelidir. Yukarıda Bölüm 4.2’nin başlangıcında tarif edilen bir haftalık doz uygulaması başlatma rejimi gerekli değildir.

RİSPERDAL® CONSTA® intramüsküler enjeksiyon için uzatılmış salımlı süspansiyonun farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar, ayda bir verilen dozlarla aşağıda tarif edildiği şekilde XEPLION ile idame tedavisi sırasında benzer paliperidon kararlı durum maruziyetine ulaşabilirler:

Kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak için gerekli RİSPERDAL® CONSTA® ve XEPLION dozları

XEPLION kullanımı sonlandırılacaksa, uzatılmış salım özelliği göz önüne alınmalıdır. Diğer antipsikotik ilaçların kullanımında önerildiği gibi devam eden ekstrapiramidal semptomlar (EPS) için ilaç gereksinimi periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

• XEPLION, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistematik olarak incelenmemiştir (Bkz.
Bölüm 5.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >50 - <80 ml/dak.), XEPLION’un önerilen başlangıç dozu, tedavinin birinci gününde 100 mg ve bir hafta sonra 75 mg’dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır). Daha sonra deltoid veya gluteal kas içine ayda bir 50 mg uygulanır.

• Orta derece veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) XEPLION önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

• XEPLION, karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Oral paliperidon ile yapılan çalışmaya göre hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, doz ayarlaması gerekli değildir.

• Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

XEPLION’ un çocuklarda ve 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak, böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalarda, XEPLION’un önerilen dozu, böbrek fonksiyonu normal olan genç erişkin hastalarda önerilen dozla aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, böbrek fonksiyonunun durumuna göre doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

XEPLION, inme için risk faktörüne sahip demanslı yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer

4.3. Kontrendikasyonlar

Paliperidon palmitate veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

QT Aralığı

Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT uzama öyküsü olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birlikte kullanılacağı durumlarda, XEPLION reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Nöroleptik malign sendrom

Hipertermi, kas rijiditesi, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatinin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan nöroleptik malign sendrom’un (NMS), paliperidon da dahil; antipsikotik ilaçlar ile oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobülinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS işaret eden bulgu ve semptomlar gelişirse, XEPLION da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Tardif Diskinezi

Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüksiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Eğer tardif diskinezinin bulgu ve semptomları ortaya çıkarsa, XEPLION da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçların kesilmesi değerlendirilmelidir.

Hiperglisemi

XEPLION ile yapılan klinik çalışmalarda seyrek olarak glukoza bağlı advers olaylar, örn.; kan glukoz düzeyinde artış bildirilmiştir. Diğer antipsikotik ilaçlarla olduğu gibi, diyabeti olan ve diabetes mellitus gelişmesi açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, uygun klinik izleme önerilir.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa-blokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. Oral paliperidon (INVEGA 3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12 mg) ile yapılan plasebo kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre, plasebo ile tedavi edilen deneklerin %0,8’ine karşılık oral paliperidon ile tedavi edilen deneklerin %2,5’inde ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir. XEPLION, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn.; kalp yetmezliği, miyokart infarktüsü veya iskemi, ileti anormallikleri), serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona neden olabilecek durumlarda (örn.; dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) dikkatli kullanılmalıdır.

Nöbetler

XEPLION, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi nöbet öyküsü olan hastalarda veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren diğer koşulların bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Paliperidonun plazma konsantrasyonu, böbrek yetmezliği olan hastalarda artmıştır ve bu nedenle hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir. Orta derece veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) XEPLION önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) incelenmemiştir.
Paliperidon, bu tür hastalarda kullanılıyorsa dikkatli olunması önerilir.

Demansı olan yaşlı hastalar

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

XEPLION, demansı olan yaşlı hastalarda incelenmemiştir. Paliperidon, risperidonun aktif bir metaboliti olduğu için risperidon ile deneyim göz önünde bulundurulmalıdır.

Genel mortalite

17 kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen ve demansı olan yaşlı hastalarda, mortalite riski plaseboya kıyasla artmıştır. Risperidon ile tedavi edilen hastalarda, plasebo için %3.1 olan mortalite %4 olmuştur.

Serebrovasküler advers olaylar

Randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda serebrovasküler advers olaylarda yaklaşık 3 kat artmış risk görülmüştür. Bu artmış riskin mekanizması bilinmemektedir. XEPLION, inme açısından risk faktörleri taşıyan demanslı yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Parkinson Hastalığı ve Lewy Cisimcikli Demans

Parkinson hastalığı veya Lewy cisimcikli demanslı hastalara XEPLION da dahil olmak üzere antipsikotik ilaçlar reçete edilirken doktorlar yarar risk değerlendirmesi yapmalıdır; çünkü her iki hasta grubunda da, antipsikotik ilaçlara karşı duyarlılığın artmış olması ile birlikte Nöroleptik Malign Sendrom riski artmış olabilir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri, ekstrapiramidal semptomlara ek olarak konfüzyon, obtundasyon, sık düşmeler ile birlikte postural instabilite olabilir.

Priapizm

Alfa-adrenerjik blokör etkileri olan antipsikotik ilaçların (risperidon dahil), priapizmi indüklediği bildirilmiştir. XEPLION ile yapılan klinik çalışmalarda, priapizm vakası bildirilmemiş olmasına rağmen, pazarlama sonrası gözetim esnasında oral paliperidon ile priapizm bildirilmiştir. Hastalar, priapizmin 3-4 saat içinde düzelmemesi durumunda acil tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Vücudun iç vücut ısısını düşürme yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlara bağlanmıştır.
Aşırı egzersiz yapmak, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçların eş zamanlı uygulanması veya dehidratasyon bulunması gibi iç vücut ısısında yükselmeye katkıda bulunabilecek koşulları olan hastalara XEPLION reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

Venöz tromboembolik olay

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE için tüm olası risk faktörleri, XEPLION ile tedaviden önce ve tedavi süresince tanımlanmalı ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

Antiemetik etki

Paliperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda, antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veya belli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarını maskeleyebilir.

Uygulama

XEPLION’un kan damarı içine kaza ile enjekte edilmesinin önlenmesi için dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

XEPLION’un QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf IA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı diğer antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederken dikkatli olunması önerilir.

Paliperidon palmitat, paliperidona hidroliz olduğu için (Bkz. Bölüm 5.2), ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli değerlendirilirken oral paliperidon ile yapılan çalışmaların bulguları göz önünde bulundurulmalıdır.

XEPLION’ un diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olması beklenmemektedir. İnsan karaciğer

mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar, paliperidonun, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5 de dahil olmak üzere sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını önemli derecede baskılamadığını göstermiştir. Bu nedenle, paliperidonun, bu metabolik yolaklarla metabolize edilen ilaçların klerensini klinik açıdan belirgin bir biçimde baskılaması beklenmemektedir.
Paliperidonun, ayrıca enzim indükleyici özelliklerinin olması beklenmemektedir.

Paliperidon, yüksek konsantrasyonlarda P-glikoproteinin (P-gp) zayıf bir inhibitörüdür. In vivo veri mevcut değildir ve klinik açıdan ilişki bilinmemektedir.

Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkileri ele alındığında (Bkz. Bölüm 4.8), XEPLION diğer santral etkili ilaçlar, örn.; anksiyolitikler, antipsikotiklerin çoğu, hipnotikler, opiatlar, vb. veya alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonun gerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında her bir tedaviye ilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeni ile (Bkz. Bölüm 4.4), XEPLION bu potansiyele sahip olan diğer terapötik ilaçlar, örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ile birlikte uygulandığı zaman aditif etki gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya SSRI’lar, tramadol, meflokin, vb.).

Kararlı durumdaki oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletlerin (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) eşzamanlı olarak uygulanması, valproatın kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir.

XEPLION ve lityum arasında farmakokinetik etkileşim olası değildir.

Diğer ilaçların XEPLION’ u etkileme potansiyelleri

Paliperidon, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A5’in bir substratı değildir.
Bu durum, bu izoenzimlerin inhibitörleri veya indükleyicileri ile bir etkileşimin olası olmadığını düşündürmektedir. In vitro çalışmalar, CYP2D6 ve CYP3A4’ün paliperidon metabolizmasında minimal olarak görev aldığını gösterse de, bu izoenzimlerin, paliperidon metabolizmasında önemli bir rol oynadığına ilişkin in vitro veya in vivo bulgular yoktur. In vitro çalışmalar, paliperidonun bir P-gp substratı olduğunu göstermiştir.

Paliperidon, CYP2D6 ile kısıtlı derecede metabolize edilir (Bkz. Bölüm 5.2). Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir etkileşme çalışmasında, oral paliperidonun güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinle birlikte uygulanması sonucu paliperidonun farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Günde bir kere uygulanan uzatılmış salımlı oral paliperidonun günde iki kere 200 mg karbamazepin ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmax ve EAA değerlerinde yaklaşık olarak %37 oranında bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş, büyük ölçüde, karbamazepin tarafından renal P-gp’nin indüklenmesinin bir sonucu olarak paliperidonun renal klerensinde %35 oranında artışa bağlıdır. Karbamazepinin eş zamanlı olarak uygulanması esnasında, idrarla değişmeden atılan ilaç miktarında minör bir azalma, paliperidonun CYP metabolizması veya biyoyararlanımı üzerinde düşük derecede etki olduğunu düşündürmektedir. Karbamazepin kullanımına başlandığında XEPLION dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse arttırılmalıdır. Bu durumun tersine, karbamazepin kullanımı kesildiğinde XEPLION dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır.

Fizyolojik pH koşullarında bir katyon olan paliperidon, yaklaşık olarak yarısı filtrasyon, yarısı aktif sekresyon yolu ile primer olarak değişmeden böbreklerden atılır. Böbrekte katyonik ilaçların aktif taşınmasını baskıladığı bilinen bir ilaç olan trimetroprimin eş zamanlı olarak uygulanması, paliperidonun farmakokinetiğini etkilememiştir.

12 mg oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletin tekli bir dozunun, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez iki 500 mg’lık tablet) eşzamanlı olarak uygulanması muhtemelen artmış oral absorpsiyonun bir sonucu olarak paliperidonun Cmax ve EAA’sında yaklaşık %50’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sistemik klerenste herhangi bir etki gözlenmediğinden, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler ve XEPLION’un intramüsküler enjeksiyonu arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir. Bu etkileşim XEPLION ile çalışılmamıştır.

XEPLION ve lityum arasında farmakokinetik etkileşim olası değildir.

XEPLION’un Risperidon ile birlikte kullanımı

XEPLION’un risperidon ile birlikte kullanımı incelenmemiştir. Paliperidon, risperidonun aktif bir metaboliti olduğu için risperidon XEPLION ile birlikte kullanılacaksa, aditif paliperidon maruziyeti göz önüne alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

(Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

XEPLION’ un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. XEPLION, kesin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Yüksek doz oral paliperidon ile tedavi edilen laboratuar hayvanlarında fetal ölümlerde hafif bir artış görülmüştür. İntramüsküler enjeksiyonla paliperidon palmitat uygulanan sıçanlarda, gebelik parametreleri etkilenmemiştir. Yüksek dozlar, anneler için toksik olmuştur.
Maksimum insan maruziyetinin 20-22 katı daha yüksek olan oral dozlar veya maksimum insan maruziyetinin 6 katı daha yüksek intramüsküler dozlar, fetüsü etkilememiştir.
XEPLION’un insanda doğum sancısı ve doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir.

Laktasyon dönemi

Paliperidon anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). XEPLION emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR’ler) insomnia, baş ağrısı, kilo alımı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, ajitasyon, somnolans, akatizi, bulantı, konstipasyon, sersemlik, tremor, kusma, üst solum yolu enfeksiyonu, diyare ve taşikardidir.
Bu advers ilaç reaksiyonları arasından akatizi dozla ilişkili olarak ortaya çıkmaktadır.

Aşağıda verilen tüm ADR’ler klinik çalışmalarda XEPLION ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bu bölümde tarif edilen veriler, 25 mg ile 150 mg arasındaki önerilen doz aralığında en az bir doz XEPLION almış olan toplam 3817 şizofreni hastasından ve tüm çalışma boyunca plasebo almış olan toplam 510 şizofreni hastasından ve RISPERDAL CONSTA almış olan 1199 hastadan oluşan klinik çalışma veri tabanından (dokuz adet faz 2/3 çalışması ve bir adet uzun süreli faz 1 güvenlilik çalışması) elde edilmiştir. XEPLION ile tedavi edilen 3817 hastanın 1293’ü, sabit dozlu, çift-kör, plasebo kontrollü dört çalışmada XEPLION kullanmış (biri 9 haftalık ve üçü 13 haftalık çalışma), 849’u idame çalışmasında XEPLION kullanmış (bunların 205’i bu çalışmanın çift-kör, plasebo kontrollü fazında XEPLION almaya devam etmişlerdir) ve 1675’i plasebo kontrollü olmayan beş çalışmada (üçü eşit etkinlik [non-inferiority] aktif karşılaştırıcı çalışması, biri açık etiketli farmakokinetik ve güvenlilik çalışması ve biri enjeksiyon bölgesi [deltoid-gluteal] çapraz çalışması) XEPLION kullanmıştır. 13 haftalık çalışmalardan birisi 150 mg’lık XEPLION başlangıç dozu ve bunu takiben aylık 25 mg, 100 mg veya 150 mg’lık dozla tedaviyi içermiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperprolaktinemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo alımı, kan glukoz düzeyinde yükselme, kan trigliserit düzeyinde yükselme

Yaygın olmayan: Hiperglisemi, hiperinsülinemi, iştah artışı, iştah azalması, kan kolesterol düzeyinde yükselme

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: İnsomnia Yaygın: Ajitasyon

Yaygın olmayan: Huzursuzluk, kabus Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluklar, akatizi, tremor, diskinezi, sersemlik, somnolans

Yaygın olmayan: Senkop, konvülsiyon, tardif diskinezi, disartri, oromandibüler distoni, distoni, parkinsonizm, psikomotor hiperaktivite, hipertoni, bradikinezi, postural sersemlik, ağızda sulanma, letarji

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom, serebrovasküler olay Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Okülojirik kriz, bulanık görme Seyrek: Göz kayması, göz hareket bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi

Yaygın olmayan: Sinüs taşikardisi, kondüksiyon bozukluğu, birinci derece atrioventriküler blok, bradikardi, postural ortostatik taşikardi sendromu, palpitasyonlar, elektrokardiyogramda QT uzaması, normal olmayan elektrokardiyogram

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık/üst abdominal ağrı, diyare, bulantı, konstipasyon, diş ağrısı

Yaygın olmayan: Tükrük hipersekresyonu, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker, jeneralize kaşıntı, kaşıntı Seyrek: İlaç erüpsiyonu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı, kas-iskelet sertliği, ekstremitede ağrı

Yaygın olmayan: Kas rijiditesi, kas gerginliği, kas spazmları, kas seyirmesi, miyalji, eklem sertliği

Seyrek: Ense rijiditesi

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, seksüel disfonksiyon, galaktore, amenore, düzensiz menstrüasyon, menstrüel bozukluk, gecikmiş menstrüasyon

Seyrek: Meme akıntısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, asteni, yorgunluk

Aşağıda şizofreni tedavisinde oral paliperidon ile bildirilen ek advers ilaç reaksiyonları sıralanmıştır:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaktik reaksiyon Sinir sistemi hastalıkları Grand mal konvülsiyon Kardiyak hastalıklar Sinüs aritmisi Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon, iskemi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Aspirasyon pnömonisi

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Ödem

Bu sınıfa özgü olaylar

Ekstrapiramidal Semptomlar (EPS): 13 haftalık, sabit dozlu, çift-kör, plasebo kontrollü iki şizofreni çalışmasının birleştirilmiş verileri (Bkz. Bölüm 5.1), plasebo ile XEPLION arasında acil tedavi gerektiren EPS açısından farklılık göstermemiştir. EPS’nin değerlendirilmesi, aşağıdaki EPS gruplarının toplu analizini içermektedir: diskinezi, distoni, hiperkinezi, parkinsonizm ve tremor. 150 mg’lık başlangıç dozunu içeren 13 haftalık çalışma, 9 haftalık, sabit dozlu, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma ve uzun dönemde nüksü önleme çalışmasının bütün fazları benzer bulgular göstermiştir.

Kilo alma: 150 mg’lık başlangıç dozunun kullanıldığı 13 haftalık çalışmada, vücut ağırlığının %7’si ve daha fazla kilo alma kriterini karşılayan bireylerin oranları, XEPLION gruplarında plasebo grubuna göre daha yüksek orandadır. %7 ve daha fazla anormal kilo alımı olan denek oranı, dozla ilişkili bir eğilim göstermiştir ve insidans oranı plasebo grubunda %5 iken; XEPLION 25 mg, 100 mg ve 150 mg gruplarında plasebo ile karşılaştırmalı olarak sırasıyla %6, %8 ve %13 bulunmuştur.

13 haftalık, sabit dozlu, çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada (birleştirilmiş veriler), %7 ve daha fazla kilo artışı kriterine uyan denek oranı %2 olan plasebo grubu ile karşılaştırmalı olarak 25 mg, 50 mg ve 100 mg XEPLION gruplarında sırasıyla %6, %9 ve %10 olarak bulunmuştur. 9 haftalık, sabit dozlu, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada, bu kritere plasebo grubunun %4’ü uyarken, bununla karşılaştırmalı olarak 50 mg ve 100 mg XEPLION grupları sırasıyla %8’i ve %6’sı bu kritere uymuştur.

Uzun dönemde nüksü önleme çalışmasının 33 haftalık açık etiketli geçiş/idame dönemi esnasında, XEPLION ile tedavi edilen deneklerin %12’si bu kritere uymuştur (çift-kör fazından son noktaya kadar >%7 kilo artışı); açık etiketli başlangıca göre ortalama (SD) ağırlık değişikliği +0.7 (4.79) kg olmuştur. Değişken uzunluktaki çift-kör fazda, bu kriter, plasebo ile tedavi edilen gönüllülerin %3’ünde bulunmasına (ortalama süre 105 gün [aralık 8¬ 441 gün]) kıyasla, XEPLION ile tedavi edilen deneklerin %6’sında bulunmuştur (ortalama süre 171 gün [aralık 1-407 gün]); çift-kör başlangıç düzeyine göre ortalama ağırlık değişikliği plasebo için -1.0 kg (3.08) iken, karşılaştımalı olarak XEPLION için +0.5 (3.83) kg olarak saptanmıştır. Bu çalışmanın açık etiketli uzatılmış fazında da benzer bulgular saptanmıştır.

Laboratuar testleri

Serum prolaktin: 13 haftalık, sabit dozlu çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre (Bkz. Bölüm 5.1) XEPLION alan deneklerde her iki cinsiyette de, serum prolaktin düzeyinde ortalama artışlar gözlenmiştir. 150 mg’lık başlangıç dozunu kapsayan 13 haftalık çalışma, 9 haftalık, sabit dozlu, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma ve yeniden nüksü önleme çalışmasının çift kör fazı, benzer bulgular göstermiştir. 13 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmadan elde edilen verilere göre, prolaktin düzeylerinde artışı düşündürebilecek advers olaylar (örn.; amenore, galaktore, jinekomasti) genelde deneklerin %1’inden azında bildirilmiştir.

Metabolik parametreler

Hem kısa süreli hem de uzun süreli çalışmalarda metabolik parametrelerdeki (glukoz, C- peptit, insülin, HDL, LDL, trigliseritler ve kolesterol) genel değişiklikler plaseboya benzer bulunmuştur. 13 haftalık, sabit dozlu, çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmadan toplanmış verilerde metabolik laboratuar parametrelerinde başlangıçtan itibaren meydana gelen ortalama değişiklikler (birleştirilmiş plaseboya karşı toplam XEPLION): glukoz (0.1 mmol/L’ye karşı

0.1), C-peptit (0.1 nmol/L’ye karşı 0.1), insülin (9.3 pmol/L’ye karşı -7.7), LDL (-0.2 mmol/L’ye karşı -0.2), HDL (0.0 mmol/L’ye karşı 0.0), kolesterol (-0.3 mmol/L’ye karşı -0.2) ve trigliseritler (-0.2 mmol/L’ye karşı -0.1). Uzun süreli relaps önleme çalışmasında, çift kör başlangıçtan çift kör sonlanım noktasına aşağıdaki metabolik parametreler açısından meydana gelen ortalama değişiklikler (plaseboya karşı XEPLION): glukoz (0.0 mmol/L’ye karşı 0.1), C-peptit (0.1 nmol/L’ye karşı 0.0), insülin (10.7 pmol/L’ye karşı 10.0), LDL (-0.1 mmol/L’ye karşı -0.1), HDL (0.0 mmol/L’ye karşı 0.0), kolesterol (-0.1 mmol/L’ye karşı -0.1) ve trigliseritler (0.0 mmol/L’ye karşı -0.1).

Sınıf etkileri

Antipsikotik ilaçların kullanılması sonucunda QT uzaması, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), ani beklenmedik ölüm, kardiyak arrest ve Torsades de pointes görülebilir.

Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere, antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olay bildirilmiştir (Sıklık bilinmemektedir).

Risperidon ile Bildirilen Güvenlilik Bulgusu

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

XEPLION’un, sağlık personeli tarafından uygulanması gerektiğinden hastaların aşırı doz alma potansiyeli düşüktür.

Belirtiler

Genellikle, beklenen bulgu ve semptomlar paliperidonun bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Bunlar, uyuşukluk ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon, QT uzaması ve ekstrapiramidal semptomlardır. Akut doz aşımı durumunda, birden fazla ilaç ihtimali düşünülmelidir.

Tedavi gereksinimleri ve iyileşme değerlendirilirken XEPLION’ un uzatılmış salım özelliği ve paliperidonun uzun yarılanma ömrü göz önünde tutulmalıdır. Paliperidonun spesifik bir antidotu yoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı, korunmalı ve yeterli oksijenasyon, ventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeye hemen başlanmalı ve olası aritmiler için sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır.
Hipotansiyon ve dolaşım kollapsı, intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ilaçlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ciddi ekstrapiramidal semptomların varlığında antikolinerjik ilaçlar uygulanmalıdır. Hasta iyileşene kadar yakın denetim ve gözlem sürdürülmelidir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.