3.   FARMASÖTİK FORMU

Dağılabilir tablet

Beyaz ila hafif sarımsı renkte, yuvarlak, kenarları eğimli, çentiksiz, yassı tabletlerin bir tarafına “D2â€� diğer tarafına “NVRâ€� harfleri kazınmıştır.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tuberoz skleroz kompleks (TSC) ile ilişkili refrakter nöbetler

VOTUBIA, sekonder jeneralizasyonun eşlik ettiği veya etmediği refrakter parsiyel başlangıçlı nöbetleri tuberoz skleroz kompleks ile ilişkili olan 2 yaş ve üzeri hastalarda ek tedavi olarak endikedir.

Tuberoz skleroz kompleks (TSC) ile ilişkili subependimal dev hücreli astrositom (SEGA) Cerrahi tedaviye uygun olmayan ancak tedavi ihtiyacı olan TSC ilintili subependimal dev

hücreli astrositom (SEGA) hastalarının tedavisinde endikedir.

Kanıtlar SEGA hacmindeki değişiklik analizine dayanmaktadır. Hastalığa bağlı semptomlarda düzelme gibi daha ileri bir klinik yarar kanıtlanmamıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VOTUBIA ile tedavi, TSC'li hastaları tedavi etme konusunda ve terapötik ilaç izlemi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Optimal terapötik etkinin elde edilmesi için dikkatli titrasyon gerekli olabilir. Tolere edilen ve etkili dozlar hastalar arasında değişkenlik gösterir. Eşzamanlı antiepileptik tedavi, everolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve bu değişkenliğe katkısı olabilir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Doz bireysel olarak Vücut Yüzey Alanı (VYA – m)'na göre, Dubois formülü kullanılarak (ağırlık (W) kilogram ve uzunluk (H) santimetre ile) hesaplanır.

VYA=(W x H) x 0,007184

TSC ilişkili SEGA'da başlangıç dozu ve hedef çukur konsantrasyonları

VOTUBIA'nın SEGA'lı hastalarda önerilen günlük başlama dozu, 4,5 mg/m'dir.

Farmakokinetik simülasyonları temelinde 1 ile 3 yaş arasındaki hastalar için 7 mg/m'lik daha

yüksek bir başlangıç dozu önerilmektedir (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Bu dozu elde etmek için VOTUBIA dağılabilir tabletin farklı dozları birlikte kullanılabilir.

SEGA'lı pediyatrik hastalara yönelik doz önerileri, 1 ile 3 yaş aralığındaki hastalar ve karaciğer bozukluğu olan hastalar hariç erişkin SEGA popülasyonlarına yönelik öneriler ile uyumludur (bkz. “Hepatik bozuklukâ€� ve Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Refrakter nöbetli TSC'de başlangıç dozu ve hedef çukur konsantrasyonları

Nöbetleri olan hastaların tedavisinde VOTUBIA için önerilen başlangıç dozu Tablo 1'de gösterilmektedir. Arzu edilen dozu elde etmek için VOTUBIA dağılabilir tabletlerin farklı yitilikleri kombine edilebilir.

Tablo 1 TSC ve refrakter nöbetleri olan hastalarda VOTUBIA başlangıç dozu

Yaş	CYP3A4/PgP indükleyicisinin eşzamanlı uygulaması olmadan başlangıç dozu	CYP3A4/PgP indükleyicisinin eşzamanlı uygulaması ile başlangıç dozu
<6 yaş	6 mg/m	9 mg/m
≥6 yaş	5 mg/m	8 mg/m

Nöbetleri olan pediatrik hastalara yönelik doz önerileri, 2 yaş ila 6 yaş aralığında olanlar ve karaciğer bozukluğu olan hastalar hariç erişkin popülasyona yönelik doz önerileri ile uyumludur (bkz. aşağıda “Karaciğer bozukluğuâ€� ve bölüm Farmakokinetik özellikler).

Doz monitorizasyonu

Everolimus tam kan çukur konsantrasyonları, tedaviye başlandıktan en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir. Doz, 5 ila 15 ng/ml çukur konsantrasyonları elde edilecek biçimde titre edilmelidir. Tolerabiliteye bağlı olmak üzere, optimal etkililik elde etmek için hedef aralık dahilinde daha yüksek bir çukur konsantrasyona ulaşma amacıyla doz yükseltilebilir.

Titrasyon

Bireyselleştirilmiş doz, optimal klinik yanıt için hedef çukur konsantrasyon elde etmek üzere dozu 1 ila 4 mg'lık artışlar ile yükselterek titre edilmelidir. Doz titrasyonu planlanırken etkililik, güvenlilik, eşzamanlı tedavi ve mevcut çukur konsantrasyon göz önünde bulundurulmalıdır. Bireyselleştirilmiş doz titrasyonu basit bir orana dayandırılabilir:

Yeni everolimus dozu = mevcut doz x (hedef konsantrasyon / mevcut konsantrasyon)

Örneğin, bir hastanın VYA'ya dayalı mevcut dozu, 4 ng/ml kararlı durum konsantrasyonu ile 4 mg'dır. 5 ng/ml alt Csınırının üzerinde, örneğin 8 ng/ml'lik bir hedef konsantrasyona ulaşmak için yeni everolimus dozu 8 mg olmalıdır (mevcut günlük dozda 4 mg artış).

Uzun süreli monitorizasyon

SEGA'lı TSC hastalarında, SEGA hacmi VOTUBIA tedavisi başlatıldıktan yaklaşık 3 ay sonra değerlendirilmeli ve bunu takiben SEGA hacmindeki değişiklikler, tekabül eden çukur konsantrasyonlar ve tolerabilite dikkate alınarak doz düzenlemeleri yapılmalıdır.

SEGA'lı TSC hastalarında ve TSC ve refrakter nöbetleri olan hastalarda stabil doza ulaşıldıktan sonra tedavi süresince vücut yüzey alanında değişiklik olan hastalarda her 3 ila 6 ayda bir, vücut yüzey alanı stabil olan hastalarda ise her 6 ila 12 ayda bir çukur konsantrasyonlar takip edilmelidir.

Tedavi klinik fayda gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar sürdürülmelidir.

Bir doz atlandığı takdirde hasta ek bir doz almamalı, fakat reçete edilen bir sonraki dozu her zamanki şekilde almalıdır.

Doz ayarlamaları:

Advers reaksiyonlar: Şiddetli ve/veya tolere edilemeyen şüpheli advers reaksiyonların görülmesi durumunda VOTUBIA dozu azaltılması ve/veya VOTUBIA tedavisine geçici olarak ara verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için genellikle doz ayarlaması gerekli değildir. Eğer doz azaltılması gerekliyse, daha önce uygulanan dozdan yaklaşık %50 daha düşük doz önerilir. En düşük doz gücünün altında doz gereksinimlerinde gün aşırı uygulama düşünülebilir.

VOTUBIA tedavisi sırasında, yan etkilerin yönetimi amacıyla doz düşürülmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulması ile ilgili öneriler Tablo 2'de belirtilmektedir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tablo 2 Yan etkilerin yönetimi konusunda doz değişikliği önerileri

Advers etki	Şiddeti	VOTUBIA Doz ayarlama
Bulaşıcı olmayan pnömoni	Derece 2	Semptomlar Derece 1 ve/veya altına düşene kadar tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır. Eğer 4 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavi sonlandırılır.
	Derece 3	VOTUBIA tedavisi semptomlar Derece 1 ve/veya altına düşene kadar durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer toksisite tekrar Derece 3 olursa, tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Stomatit	Derece 2	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine aynı dozda yeniden başlanabilir. Eğer Derece 2'de stomatit tekrar görülürse, Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 3	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.

Diğer hematolojik olmayan toksisiteler (metabolik olaylar hariç)	Derece 2	Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamasına gerek yoktur. Eğer toksisite tolere edilemeyecek seviyeye gelirse, Derece 1 ve/veya altına iyileşme olana kadar tedavi geçici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır. Eğer Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 3	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer toksisite tekrar Derece 3 seviyesinde görülürse, tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Metabolik olaylar (ör. Hiperglisemi, dislipidemi)	Derece 2	Doz ayarlaması gerekli değildir.
	Derece 3	Tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Trombositopeni	Derece 2 (<75, ≥50x10/l)	Derece 1 (≥75x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
	Derece 3 & 4 (<50x10/l)	Derece 1 (≥75x10/l) ve altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
Nötropeni	Derece 2 (≥1x10/l)	Doz ayarlaması gerekli değildir.
	Derece 3 (<1, ≥0,5x10/l)	Derece 2 (≥1x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
	Derece 4 (<0,5x10/l)	Derece 2 (≥1x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
Febril nötropeni	Derece 3	Derece 2 (≥1,25x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana ve ateşin geçmesine dek VOTUBIA tedavisi kesilir Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.

	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Kriterleri (CTCAE) v 3.0'a göre yapılmıştır.

Terapötik ilaç izlemi:

Everolimus kan konsantrasyonlarına ilişkin terapötik ilaç izleminin valide edilmiş bir yöntem kullanılarak yapılması gereklidir. Başlangıç konsantrasyonları ilk dozdan sonra, dozda ve farmasötik formda yapılan herhangi bir değişiklikten sonra, CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanmasına başlandıktan veya bu uygulamada bir değişiklik yapıldıktan sonra (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler) veya karaciğer durumundaki (Child-Pugh) herhangi bir değişimden en az 1 hafta sonra (bkz. aşağıda “Karaciğer bozukluğuâ€� ve Bölüm 5.2 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER) değerlendirilmelidir. İndüklenen enzimlerin doğal bozunma sürelerinin dikkate alınması gerektiği için, çukur konsantrasyonları CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımına başlandıktan ya da kullanımda herhangi bir değişiklik yapıldıktan 2 - 4 hafta sonra izlenmelidir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler). Tedavi sırasında terapötik ilaç izlemi için mümkün olduğu kadar aynı test ve laboratuvar kullanılmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

VOTUBIA, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Uygulama şekli:

VOTUBIA sadece süspansiyon olarak alınmalıdır ve bütün olarak yutulmamalı, çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir. Süspansiyon, bir oral enjektör içinde ya da küçük bir su bardağının içinde hazırlanabilir. Bütün dozu uygulamaya özen gösterilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan hemen sonra uygulanır. Eğer hazırlandıktan sonra 60 dakika içinde uygulanmazsa çözelti atılmalıdır. Çözelti sadece su ile hazırlanmalıdır.

İlacı hazırlama ile ilgili detaylı bilgi için Bölüm Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler'e bakınız.

Farmasötik formlar arasında geçiş:

VOTUBIA, tablet ve dağılabilir tablet olmak üzere iki farmasötik form şeklinde sunulmaktadır. VOTUBIA tabletler ve VOTUBIA dağılabilir tabletler birbirinin yerine kullanılamaz. İstenen dozu elde etmek için bu iki farmasötik form kombine edilmemelidir. İki farmasötik formdan sadece biri kullanılmalıdır.

Farmasötik formlar arasında geçiş yapılırken doz, yeni farmasötik formun en yakın miligram dozuna ayarlanmalıdır ve everolimus çukur konsantrasyonu en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. yukarıda “Terapötik ilaç izlemiâ€� ).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

VOTUBIA, 18 yaşın altındaki karaciğer bozukluğu ve SEGA'sı ya da refrakter nöbetleri olan hastalarda önerilmemektedir.

18 yaş ve üstü hastalarda;

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf A); önerilen doz

VYA'ya göre hesaplanan dozun % 75'idir (en yakın doza yuvarlanır).

4.3. Kontrendikasyonlar

VOTUBIA, etkin madde (everolimus), diğer rapamisin türevleri ya da yardımcı maddelerden

herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni

Bulaşıcı olmayan pnömoni, VOTUBIA da dahil olmak üzere rapamisin türevlerinin bilinen bir sınıf etkisidir. Bulaşıcı olmayan pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı da dahil), ilerlemiş renal hücreli karsinom (RHK) tablosunda everolimus kullanan hastalar arasında çok yaygın sıklıkla tarif edilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). Bazı vakalar şiddetli olup, nadir durumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon, öksürük ya da dispne gibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun tetkiklerle bulaşıcı, neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı hastalarda bulaşıcı olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoninin ayırt edici tanısında pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) gibi fırsatçı enfeksiyonlar olasılık dışı bırakılmalıdır (bkz. aşağıda Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri “enfeksiyonlarâ€�). Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer semptomlarını acilen bildirmeleri söylenmelidir.

Bulaşıcı olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişikliklerin geliştiği ve birkaç semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlaması yapmadan VOTUBIA tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse, semptomlarda iyileşme sağlanana kadar tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Kortikosteroid tedavisi uygulanabilir. Daha önce uygulanan dozdan yaklaşık %50 daha düşük günlük dozda olmak üzere VOTUBIA tedavisine yeniden başlanabilir.

Bulaşıcı olmayan pnömoni semptomlarının ciddi olduğu durumlarda VOTUBIA tedavisi durdurulmalıdır, klinik semptomlar düzelene kadar kortikosteroid kullanımı düşünülebilir. Klinik duruma bağlı olarak daha önce uygulanan dozdan yaklaşık %50 daha düşük günlük dozda olmak üzere VOTUBIA tedavisine yeniden başlanabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoninin tedavisi için kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda

pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) için profilaksi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

VOTUBIA'un immünosüpresif özellikleri olduğundan, hastaları bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona (fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar da dahil) daha yatkın hale getirebilir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi uygulanan hastalarda, pnömoni, diğer bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergilozis ya da kandidiyazis veya pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP)) ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonların bazıları şiddetlidir (örn. sepsis (septik şok da dahil), solunum veya karaciğer yetmezliğine neden olmaktadır) ve yetişkin ve pediyatrik hastalarda nadiren ölüme yol açabilmektedir.

Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski karşısında dikkatli olmalıdır. Önceden var olan enfeksiyonlar, VOTUBIA ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde tedavi edilmeli ve tam olarak iyileşmelidir. VOTUBIA kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat edilmelidir. Bir enfeksiyon tanısı konulursa derhal uygun tedaviye hızlı bir şekilde başlanmalı ve VOTUBIA ile tedaviye ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir.

İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis edildiği takdirde VOTUBIA tedavisi derhal ve

kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Everolimus kullanmış olan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) olguları bildirilmiştir. PJP/PCP, kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir. Kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı gerekli olduğunda PJP/PCP için profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus kullanımında, anafilaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızarıklık, göğüs ağrısı veya anjiyoödemi (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın hava yollarının veya dilin şişmesi) içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan semptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği, solunum yollarında veya dilde şişme) (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler)

Stomatit

VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri ve oral mukozit de dahil olmak üzere stomatit, en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). Stomatit çoğunlukla tedavinin ilk 8 haftasında oluşur. Afinitor (everolimus) artı eksemestan ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında yapılan tek kollu bir çalışma, ilk 8 hafta tedavisi sırasında gargara halinde verilen alkolsüz kortikosteroid oral solüsyonunun stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltabileceğini göstermektedir. (bkz. Bölüm Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkolsüz kortikosteroid oral solüsyonu gibi profilaktik (yetişkinlerde) ve/veya topikal tedavilerin terapötik kullanımını içerebilir. Bununla birlikte, durumu şiddetlendirdiği için alkol, hidrojen peroksit, iyot ve kekik türevleri içeren ürünlerden kaçınılmalıdır. Özellikle steroid bazlı ilaçlarla tedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi önerilmektedir. Fungal enfeksiyon tanısı konulmadıkça antifungal ajanlardan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Hemoraji

Onkolojide everolimus ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan ciddi hemoraji vakaları bildirilmiştir. TSC'de herhangi bir ciddi renal hemoraji vakası bildirilmemiştir.

VOTUBIA kullanmakta olan hastalarda, başta trombosit fonksiyonunu etkilediği bilinen ya da hemoraji riskini artırabilen etkin maddeler ile eşzamanlı tedavi sırasında ve ayrıca kanama bozuklukları öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Sağlık profesyonelleri ve hastalar, özellikle de hemoraji için risk faktörleri bir arada bulunuyorsa, tedavi periyodu boyunca kanama işaret ve semptomlarına karşı dikkatli olmalıdır.

Böbrek yetmezliği olayları

VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümcül bir sonuca sahip böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği dahil) vakaları gözlenmiştir. Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler; ayrıca bkz. Laboratuvar testleri ve takip).

Laboratuvar testleri ve takip

Böbrek fonksiyonu

Klinik çalışmalarda, serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre azotu (BUN), idrarda protein ya da serum kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu

Klinik çalışmalarda hiperglisemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. VOTUBIA, hiperglisemiye sebep olabilecek başka ilaçlarla beraber kullanıldığında özellikle takip edilmelidir. VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Kan lipidleri

VOTUBIA alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi içeren) bildirilmiştir. VOTUBIA ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kan kolesterolü ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ilaçlarla tedavi önerilir.

Hematolojik parametreler

VOTUBIA kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, nötrofil ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Etkileşimler

CYP3A4 ve/veya çoklu ilaç dışa akış pompası P-glikoprotein (PgP) inhibitörleri ve indükleyicilerinin eşzamanlı olarak uygulanmasından kaçınılmalıdır. Orta derecede kuvvetli CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisinin eşzamanlı uygulanmasından kaçınılamazsa, VOTUBIA dozunda ayarlama gerekli olabilir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlarında önemli artışa neden olur (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler). Bu durumda doz önerilerinde bulunabilmek için henüz yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle VOTUBIA ile kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

VOTUBIA, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. Eğer VOTUBIA dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları (örneğin, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin, ergot alkaloit türevleri veya karbamazepin) ile birlikte alınıyorsa, hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Karaciğer yetmezliği

Aşağıdaki hastalarda VOTUBIA'nın kullanılması önerilmez:

≥18 yaşında ve SEGA'lı veya refrakter nöbetli ve eşlik eden şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda potansiyel fayda risklerden fazla olmadığı sürece (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4'ün bir substratı ve çoklu ilaç atım pompası P-glikoproteinin (PgP) orta düzeyde bir substratı ve inhibitörüdür. Everolimusun emilim ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP'yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir. İn vitro, everolimus CYP3A4'ün kompetitif bir inhibitörü ve aynı zamanda CYP2D6'nın karma bir inhibitörüdür.

Seçilmiş CYP3A4 ve PgP inhibitörleri ve indükleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda Tablo 3'te listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını yükselten CYP3A4 ve PgP inhibitörleri

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler, everolimusun intestinal hücrelerden dışa akışını ya da metabolizmasını azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını yükseltebilirler.

Everolimus konsantrasyonlarını düşüren CYP3A4 ve PgP indükleyicileri

CYP3A4 or PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun intestinal hücrelerden dışa akışını ya da metabolizmasını artırarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını düşürebilirler.

Tablo 3 Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkin madde	Etkileşim –Everolimus EAA/Cdeğerinde değişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık)	Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler
Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibitörleri
Ketokonazol	EAA ↑15,3 kat	VOTUBIA ve kuvvetli
	(aralık 11,2-22,5)	inhibitörlerin eşzamanlı
	C↑4,1 kat	uygulanması önerilmez.
	(aralık 2,6-7,0)
İtrakonazol,	İncelenmemiştir. Everolimus
posakonazol,	konsantrasyonunda büyük bir
vorikonazol	artış beklenir.
Telitromisin,
klaritromisin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sakuinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Orta düzey CYP3A4/PgP inhibitörleri
Eritromisin	EAA ↑4,4 kat (aralık 2,0-12,6) C↑2,0 kat (aralık 0,9-3,5)	Orta düzey CYP3A4 inhibitörleri ya da PgP inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılamadığında dikkatli olunmalıdır.
İmatinib	EAA ↑ 3,7 kat C↑ 2,2 kat	Eğer hastalar orta düzey bir

Verapamil	EAA ↑3,5 kat (aralık 2,2-6,3) C↑2,3 kat (aralık1,3-3,8)	CYP3A4 ya da PgP inhibitörü ile eşzamanlı uygulama gerektiriyorsa, günlük doz yaklaşık %50 oranında azaltılır. Advers reaksiyonların kontrol edilmesi için dozda ek azaltma gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları). Orta düzey bir CYP3A4 ya da PgP inhibitörü eklendikten en az 1 hafta sonra everolimus çukur konsantrasyonları değerlendirilmelidir. Eğer orta kuvvetli inhibitör tedavisi kesiliyorsa, eşzamanlı uygulamaya başlanmadan önce kullanılan VOTUBIA dozuna geri dönülmeden önce en az 2 ila 3 günlük (en yaygın kullanılan orta kuvvetli inhibitörlerin ortalama eliminasyon süresi) bir arındırma süresi düşünülmelidir. Everolimus çukur konsantrasyonları en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları).
Siklosporin oral	EAA ↑2,7 kat (aralık 1,5-4,7) C↑1,8 kat (aralık 1,3-2,6)
Flukonazol	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Diltiazem
Dronedaron	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Amprenavir, fosamprenavir	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Greyfurt suyu ya da CYP3A4/PgP'yi etkileyen diğer besinler	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir (etki, geniş ölçüde değişkenlik gösterir).	Kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Kuvvetli ve orta düzey CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisin	EAA ↓%63 (aralık %0-80) C↓%58 (aralık %10-70)	Kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerini eşzamanlı kullanan SEGA hastalarında, kuvvetli indükleyiciler kullanmayan hastalar ile aynı maruziyeti sağlamak için VOTUBIA dozunun artırılması gerekebilir. Doz, 5 ila 15 ng/ml'lik çukur konsantrasyonlar elde edilecek şekilde aşağıda anlatıldığı gibi titre edilmelidir. Everolimus ile tedavinin başında eşzamanlı olarak güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. enzim indükleyici antiepileptikler karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin) almakta olan hastalar, 5 ila 15 ng/ml çukur konsantrasyonları elde etmek için daha yüksek bir başlangıç dozu gerektirir (bkz. Tablo 1). Everolimus ile tedavinin başında eşzamanlı olarak güçlü indükleyiciler almayan hastalarda, bu eşzamanlı uygulama daha yüksek bir VOTUBIA dozu gerektirebilir. Eğer konsantrasyonlar 5 ng/ml'nin altındaysa günlük doz, doz yükseltilmeden önce çukur konsantrasyona bakılarak ve tolerabilite değerlendirilerek, 1 ila 4 mg'lık artışlar ile yükseltilebilir. Başka bir eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicisinin eklenmesi ek doz ayarlaması gerektirmeyebilir. Ek indükleyiciye başlandıktan 2 hafta sonra everolimus çukur düzeyi değerlendirilir. Hedef çukur konsantrasyonu korumak için doz, 1 ila 4 mg'lık artışlarla ayarlanır. Birden fazla CYP3A4 güçlü indükleyicisinin kesilmesi ek doz ayarlaması gerektirmeyebilir. Güçlü indükleyicilerden biri kesildikten 2
Deksametazon	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
Antiepileptikler (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin)	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
Efavirenz, nevirapin	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.

		hafta sonra everolimus çukur düzeyi değerlendirilir. Eğer tüm kuvvetli indükleyici tedavileri kesiliyorsa, eşzamanlı uygulamaya başlanmadan önce kullanılan VOTUBIA dozuna, geri dönülmeden önce en az 3 ila 5 günlük (enzim indüksiyonu etkisinin anlamlı düzeyde tersine çevrilmesi için makul süre) bir arındırma süresi düşünülmelidir. İndüklenen enzimlerin doğal bozunma sürelerinin hesaba katılması gerektiğinden everolimus çukur konsantrasyonları 2 ila 4 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları).
Sarı kantaron (Hypericum perforatum)	İncelenmemiştir. Maruziyette büyük bir düşüş beklenir.	Everolimus ile tedavi sırasında Sarı kantaron içeren preparatlar kullanılmamalıdır.

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ajanlar

İn vitro sonuçlara dayalı olarak, 10 mg'lık günlük oral dozların alınmasından sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olasılık dışı bırakmaktadır. Diğer yandan bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir.

Sağlıklı gönüllülerdeki bir etkileşim çalışması, duyarlı bir CYP3A substrat probu olan midazolamın oral dozunun everolimus ile eşzamanlı uygulanmasının, midazolamın Cdeğerinde %25'lik bir artışa ve midazolamın EAAdeğerinde %30'luk bir yükselmeye yol açtığı göstermiştir. Bu etki olasılıkla intestinal CYP3A4'ün everolimus tarafından inhibe edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral yolla eşzamanlı uygulanan CYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulanan CYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde anlamlı bir etki beklenmez (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

EXIST-3 çalışmasında (Çalışma CRAD001M2304) everolimus, antiepileptikler olan karbamazepin ve klobazamın ve klobazamın metaboliti N-desmetilklobazamın doz öncesi konsantrasyonlarını yaklaşık %10 yükseltmiştir. Bu antiepileptiklerin doz öncesi konsantrasyonlarındaki artış klinik olarak anlamlı olmayabilir fakat karbamazepin gibi dar terapötik indekse sahip antiepileptikler için doz ayarlamaları düşünülebilir. Everolimusun, CYP3A4'ün substratları olan antiepileptiklerin (klonazepam, diazepam, felbamat ve zonisamid) doz öncesi konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Eşzamanlı ketojenik diyet

Ketojenik bir diyetin etkisine mTOR inhibisyonu aracılık edebilir. Klinik veri yokluğunda, everolimus bir ketojenik ajan ile birlikte verildiğinde advers olaylar üzerinde aditif bir etki olasılığı ekarte edilememektedir.

Aşılar

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle VOTUBIA ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. VOTUBIA ile yapılan tedavi sırasında canlı aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlar, everolimus kullanırken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, yüksek etkililiğe sahip bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (örn., oral, enjekte veya implante östrojen içermeyen hormonal doğum kontrol yöntemi, progesteron bazlı kontraseptifler, histerektomi, tübal ligasyon, tam kaçınma, bariyer yöntemleri, rahim içi araç [RIA] ve/veya kadının/erkeğin sterilizasyonu).

VOTUBIA kullanan erkek hastalar baba olma girişiminde bulunmaktan alıkonmamalıdır.

Gebelik dönemi

Everolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yürütülen çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisite dahil üreme toksisitesi etkilerini göstermiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus gebelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmez.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. VOTUBIA kullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini tedavi süresince ve son dozdan sonraki 2 hafta süresince emzirmemelidir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite

Everolimusun kadın ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kadın hastalarda adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve ilişkili lüteinizan hormon (LH)/folikül stimülan hormon (FSH) dengesizliği gözlenmiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik olmayan bulgulara göre, VOTUBIA ile yapılan tedavi dişi ve erkek fertilitesini

olumsuz yönde etkileyebilmektedir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Hastalara VOTUBIA ile tedavi sırasında yorgunluk yaşamaları halinde araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Çift kör ve açık etiketli tedavi periyotları içeren üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü pivot çalışma ve randomize olmayan açık etiketli, tek kollu bir faz II çalışma VOTUBIA'nın güvenlilik profiline katkı sağlamaktadır (n=612, <18 yaş 409 hasta dahil; medyan maruziyet süresi 27,4 ay [aralık 0,5 ila 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): 1 ila 3 antiepileptik almakta olan TSC'li ve refrakter parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan hastalarda plasebo karşısında (n=119) düşük ve yüksek everolimus maruziyeti (3-7 ng/ml düşük çukur [LT] aralığı [n=117] ve 9-15 ng/ml yüksek çukur [HT] aralığı [n=130]) ile ek tedaviyi karşılaştıran randomize, çift kör, kontrollü, faz III çalışmadır. Çift kör periyodun medyan süresi 18 haftadır. VOTUBIA'ya kümülatif medyan maruziyet süresi (361 hasta en az bir everolimus dozu almıştır) 20,8 aydır (aralık 0,5 ila 37,9).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg'a kadar tekli dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Şüpheli doz aşımı durumlarında everolimusun kan düzeylerinin ölçülmesi esastır. Tüm doz aşımı vakalarında genel destekleyici önlemler başlatılmalıdır. Everolimusun diyaliz ile önemli ölçüde uzaklaştırılmadığı kabul edilmektedir (6 saatlik hemodiyaliz ile %10'dan azı uzaklaştırılmıştır).

Pediyatrik popülasyon

Sınırlı sayıda pediyatrik hastaya 10 mg/m/gün dozunun üzerindeki dozlar uygulanmıştır. Bu olgularda herhangi bir akut toksisite belirtisi bildirilmemiştir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz

inhibitörleri

ATC kodu: L01XE10

Etki mekanizması

Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır. Everolimus, intraselüler protein FKBP-12'ye bağlanıp, mTOR kompleksi-1 (mTORC1)

aktivitesini inhibe eden bir kompleks oluşturur. mTORC1 sinyal yolağının inhibisyonu, S6 ribozomal protein kinazın (S6K1) ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikolize dahil olan proteinleri düzenleyen ökaryotik uzatma faktörü 4E bağlayıcı proteinin (4EBP-1) aktivitesini azaltarak proteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, tümörün antijenik süreçlerini potansiyelize eden vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus, tümör hücreleri, endotelyal hücreler, fibroblastlar ve kan damarı ile ilişkili düz kas hücrelerinin büyümesi ve proliferasyonunun potent bir inhibitörüdür ve solid tümörlerde in vitro ve in vivo glikolizi azalttığı gösterilmiştir.

mTORC1 sinyalinin iki başlıca düzenleyicisi onkogen supresörleri tuberin-skleroz kompleksleri 1 ve 2'dir (TSC1, TSC2). TSC1 veya TSC2 kaybı, bir ras GTPaz ailesi olan mTORC1 kompleksi ile etkileşime girerek aktive eden rheb-GTP düzeylerinde artışa yol açar. mTORC1 aktivasyonu S6K1'in aktivasyonu dahil aşağı akış kinaz sinyal kaskadına yol açar. Genetik bir bozukluk olan tuberoz skleroz kompleksi sendromunda TSC1 veya TSC2 geninde inatkive edici mutasyonlar vücutta hemartom oluşumuna yol açar. TSC'de epilepsi patojenezinde, beyin dokusunda, nöbetlere yol açabilecek patolojik değişikliklerin (kortikal yumrular gibi) yanında mTOR yolağının da yer aldığı düşünülmektedir. mTOR, protein sentezini ve nöronal eksitabilite ve epileptogenezi etkileyebilecek çoklu downstream hücresel fonksiyonları regüle eder. mTOR'un aşırı aktivasyonu nöronal displaziye, aberan aksonogenez ve dendrit formasyonuna, artan eksitatuvar sinaptik akımlara, azalan miyelinasyona ve nöronal gelişim ve fonksiyonda anormalliklere neden olan kortikal laminal yapıda bozulmaya yol açar. Beyinde mTOR disregülasyonunun modelleri ile yürütülen klinik öncesi çalışmalar, everolimus gibi mTOR inhibitörleri ile tedavinin sağkalımı uzatabileceği, nöbetleri baskılayabileceği, yeni başlangıçlı nöbetleri önleyebileceği ve erken ölümü önleyebileceğini göstermiştir. Özetle, everolimus, bu TSC modelinde yüksek derecede aktif olup görünüşe göre faydası, mTORC1 inhibisyonunun etkilerine atfedilebilmektedir. Bununla birlikte, TSC ile ilişkili nöbetlerin azaltılmasındaki etki mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

TSC ve refrakter nöbetleri olan hastalarda Faz III çalışma

EXIST-3 (Çalışma CRAD001M2304), ek tedavi olarak plasebo karşısında VOTUBIA ile refrakter, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan TSC hastalarında gerçekleştirilmiş randomize, çift kör, çok merkezli, üç kollu, paralel gruplu bir faz III çalışmadır. Çalışmada parsiyel başlangıçlı nöbetler, geçmiş bir elektroensefalogramda (EEG) jeneralize başlangıcın gösterilmemiş olduğu, EEG ile doğrulanan tüm sensoriyel nöbetler veya motor nöbetler olarak tanımlanmıştır. Hastalar, çalışmaya dahil olmadan önce 1 ila 3 eşzamanlı ve stabil doz antiepileptik ile tedavi edilmiştir. Çalışma 3 fazdan oluşmuştur: 8 haftalık bir başlangıç gözlem fazı; 18 haftalık çift kör, plasebo kontrollü ana tedavi fazı (titrasyon ve idame dönemlerinden oluşmuştur) ve tüm hastaların VOTUBIA aldığı bir uzatma fazı.

Çalışmada iki farklı birincil sonlanım noktası bağımsız olarak test edilmiştir: 1) ana çalışma fazının idame dönemi sırasında parsiyel başlangıçlı nöbetlerin sıklığında başlangıca göre en az %50 azalma olarak tanımlanan yanıt oranı; ve 2) ana fazın idame dönemi sırasında parsiyel başlangıçlı nöbetlerin sıklığında başlangıca göre yüzde azalma.

İkincil sonlanım noktaları nöbetsizlik, başlangıca göre nöbet sıklığında ≥%25 azalma olan

hastaların oranı, nöbet sıklığında başlangıca göre azalma dağılımı (≤-%25, >-%25 ila <%25;

≥%25 ila <%50; ≥%50 ila <%75; ≥%75 ila <%100%; %100), nöbet sıklığının uzun vadeli değerlendirmesi ve genel yaşam kalitesini içermiştir.

Toplam 366 hasta 1:1,09:1 oranında VOTUBIA (n=117) düşük çukur (LT) aralığı (3 ila

7 ng/ml), VOTUBIA (n=130) yüksek çukur (HT) aralığı (9 ila 15 ng/ml) veya plaseboya (n=119) randomize edilmiştir. Toplam popülasyonun medyan yaşı 10,1 yıldır (aralık: 2,2-56,3; %28,4'ü <6 yaş, %30,9'u 6 ila <12 yaş, %22,4'ü 12 ila <18 yaş ve %18,3'ü

>18 yaş). Medyan tedavi süresi ana fazdaki üç kol için 18 hafta, ana ve uzatma fazları birlikte değerlendirildiğinde 90 haftadır (21 ay).

Başlangıçta hastaların %19,4'ünde bilincin korunduğu fokal nöbetler (önceden EEG'de doğrulanmış sensoriyel veya motor), %45,1'inde bilincin bozulduğu fokal nöbetler (ağırlıklı olarak motor harici), %69,1'inde fokal motor nöbetler (yani, bilincin bozulduğu fokal motor nöbetler ve/veya sekonder jeneralize nöbetler) söz konusudur. Tüm tedavi kollarında medyan başlangıç nöbet sıklığı VOTUBIA LT, VOTUBIA HT ve plasebo gruplarında sırasıyla 35, 38 ve 42 nöbet/gün şeklinde olmuştur. Hastaların çoğu (%67) bu çalışmadan önce 5 veya daha fazla antiepileptik ile tedavi başarısızlığı yaşamıştır ve hastaların %41'i ve %47,8'si çalışma sırasında 2 ve ≥3 antiepileptik almıştır. Başlangıç verileri, 6-18 yaş hastalarda hafif ila orta dereceli mental retardasyon göstermiştir (Adaptif Davranış Kompozit ve İletişim, Günlük Yaşam Becerileri ve Sosyalleşme Alanı Skorlarında 60-70 puan).

Birincil sonlanım noktasının etkililik sonuçları Tablo 4'te özetlenmektedir.

Tablo 4 EXIST-3 – Nöbet sıklığı yanıt oranı (birincil sonlanım noktası)

	VOTUBIA		Plasebo
İstatistik	LT hedefi 3-7 ng/ml N=117	HT hedefi 9-15 ng/ml N=130	N=119
Yanıt verenler– n (%)	33 (28,2)	52 (40)	18 (15,1)
Yanıt oranı %95 GA 20,3; 37,3 31,5; 49 9,2; 22,8
Olasılık oranı (plasebo karşısında)	2,21	3,93
%95 GA	1,16; 4,2	2,1; 7,32
p değeri (plasebo karşısında)	0,008	<0,001
Bonferroni-Holm prosedürüne göre istatistiksel anlamlı	Evet	Evet
Yanıt vermeyenler– n (%)	84 (71,8)	78 (60)	101 (84,9)
edilmiştir

Nöbet sıklığında başlangıca göre medyan yüzde azalmanın destekleyici analizi için tutarlı sonuçlar bulunmuştur (diğer sonlanım noktası): VOTUBIA LT kolunda %29,3 (%95 GA: 18,8, 41,9), VOTUBIA HT kolunda %39,6 (%95 GA: 35, 48,7) ve plasebo kolunda %14,9

(%95 GA: 0,1, 21,7). Plasebo karşısında üstünlük için p değerleri 0,003 (LT) ve <0,001 (HT)

olmuştur.

Nöbetsizlik oranı (ana fazın idame döneminde nöbetsiz olan hastaların oranı), plasebo

kolundaki hastalardaki %0,8 (%95 GA: 0, 4,6) karşısında VOTUBIA LT ve HT kollarında

sırasıyla %5,1 (%95 GA: 1,9, 10,8) ve %3,8 (%95 GA: 1,3, 8,7) bulunmuştur.

Tüm yanıt kategorilerinde plaseboya oranla VOTUBIA LT ve HT ile yanıt veren hasta oranlarının daha yüksek olduğu açıkça görülmüştür (Şekil 1). Ayrıca, VOTUBIA LT ve HT ile karşılaştırıldığında plasebo kolunda neredeyse iki kat daha fazla hasta, nöbet kötüleşmesi deneyimlemiştir.

Şekil 1 EXIST-3 – Nöbet sıklığında başlangıca göre azalma dağılımı



VOTUBIA 3-7 ng/ml

VOTUBIA 9-15 ng/ml Plasebo

50

40

Hastaların oranı (%)

30

20

10

0

Şiddetlenme

≤-25

>-25 ila <25

%25 yanıt

25 ila <50

%50 yanıt

50 ila <75

%75 yanıt

75 ila <100

Nöbetsiz 100

Eksik

Başlangıca göre nöbet sıklığında düşüş (%)

Birincil sonlanım noktaları için değerlendirilen tüm alt gruplarda homojen ve tutarlı bir everolimus etkisi gözlenmiştir: yaş kategorileri (Tablo 5), cinsiyet, ırk ve etnik köken, nöbet tipleri, başlangıçta nöbet sıklığı, eşzamanlı antiepileptiklerin sayısı ve adları ve TSC özellikleri (anjiyomiyolipom, SEGA, kortikal yumru durumu). Everolimusun infantil/epileptik spazmlar ya da Lennox-Gastaut sendromu ile ilişkili nöbetler üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve jeneralize başlangıçlı nöbetleri ve kortikal yumruları olan hastalar için saptanmamıştır.

Tablo 5 EXIST-3 – Yaşa göre nöbet sıklığı yanıtı

	VOTUBIA		Plasebo
Yaş kategorisi	LT hedefi 3-7 ng/ml	HT hedefi 9-15 ng/ml	N=119
	N=117	N=130
<6 yaş	n=33	n=37	n=34
Yanıt oranı (%95 GA)	30,3 (15,6, 48,7)	59,5 (42,1, 75,2)	17,6 (6,8, 34,5)
6 ila <12 yaş	n=37	n=39	n=37
Yanıt oranı (%95 GA)	29,7 (15,9, 47)	28,2 (15, 44,9)	10,8 (3, 25,4)
12 ila <18 yaş	n=26	n=31	n=25
Yanıt oranı (%95 GA)	23,1 (9, 43,6)	32,3 (16,7, 51,4)	16 (4,5, 36,1)
≥18 yaş	n=21	n=23	n=23
Yanıt oranı (%95 GA)	28,6 (11,3, 52,2)	39,1 (19,7, 61,5)	17,4 (5, 38,8)

Ana fazın sonunda 2 ila <11 yaş hastalarda genel yaşam kalitesi (Çocukluk Çağı Epilepsi Anketinde [QOLCE] genel Yaşam Kalitesi skorunda [toplam skor] başlangıca göre ortalama

değişiklik şeklinde ölçülür) her iki VOTUBIA kolunda ve ayrıca plasebo kolunda da korunmuştur.

Yaklaşık 2 yıllık bir değerlendirme periyodu süresince nöbet sıklığında azalma devam etmiştir. Everolimus tedavisine yanıt vermemeleri sebebiyle tedavileri erken durdurulan hastaların duyarlılık analizi dikkata alındığında, yanıt oranlarının 54. ve 102. haftalarda sırasıyla %38,8 (%95 GA: 33,7, 44,1) ve %41 (%95 GA: 34,6, 47,7) olduğu gözlenmiştir.

SEGA görülen TSC'li hastalarda Faz III çalışma

Plaseboya karşı everolimusa ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli bir faz III çalışma olan EXIST-1 (Çalışma CRAD001M2301) yaştan bağımsız olarak SEGA görülen TSC'li hastalarda yürütülmüştür. Hastalar 2:1 oranında VOTUBIA veya denk plasebo kullanımına randomize edilmiştir. Çalışmaya giriş için MRG ile (lokal radyoloji değerlendirmesine dayalı olarak) en uzun çapta ≥1 cm olan en az bir SEGA lezyonu varlığı gerekli olmuştur. Ayrıca, giriş için seri radyolojik SEGA büyümesi kanıtı, en uzun çapta ≥1 cm olan yeni SEGA lezyonu veya yeni ya da kötüleşen hidrosefali varlığı gerekli olmuştur.

Birincil etkililik sonlanım noktası bağımsız merkezi radyoloji incelemesine dayalı SEGA yanıt oranıdır. Analiz randomizasyonda enzimle indüklenen antiepileptik kullanımına göre (evet/hayır) sınıflandırılmıştır.

Hiyerarşik test düzeninde kritik ikincil sonlanım noktaları, başlangıçtan Hafta 24'e kadar 24 saatlik EEG'de toplam nöbet olaylarının sıklığında meydana gelen mutlak değişiklik, SEGA progresyonuna kadar geçen süre ve deri lezyonu yanıt oranını içermiştir.

Toplamda 117 hastanın 78'i VOTUBIA ve 39'u plaseboya randomize edilmiştir. İki tedavi kolu, demografik ve başlangıç hastalık özellikleri ve daha önce anti-SEGA tedavisi öyküsü açısından genel olarak iyi dengelenmiştir. Ortanca yaş 9,5 olup (VOTUBIA kolu için aralık 1 ila 23,9; plasebo kolu için aralık: 0,8 ila 26,6; %69,2 kayıtta 3 ila <18 yaşında ve %17,1 kayıtta <3 yaşındadır), %57,3'ü erkek ve %93,2'si beyazdır.

Çalışmaya katılan hastalardan %79,5'inde bilateral SEGA, %42,7'sinde ≥2 hedef SEGA lezyonu, %25,6'sında aşağıya büyüme, %9,4'ünde derin parenkimal invazyon, %6,8'inde radyografik hidrosefali kanıtı mevcuttur ve %6,8'si daha önce SEGA ile ilişkili cerrahiden geçmiş olup, %94'ünde başlangıçta deri lezyonları ve %37,6'sında hedef renal anjiyomiyolipomalar (en uzun çapında ≥1 cm olan en az bir anjiyolipoma) tespit edilmiştir.

Körlenmiş tedavi için ortanca süre everolimus kullanan hastalar için 9,6 ay (aralık: 5,5 ila

18,1) ve plasebo kullananlar için 8,3 aydır (aralık: 3,2 ila 18,3).

Bulgular VOTUBIA'nın en iyi genel SEGA yanıtı olan birincil sonlanım noktası açısından plasebodan üstün olduğunu göstermiştir (p<0,0001). Yanıt oranları plasebo kolu için %0'a kıyasla (%95 GA: 0,0; 9,0) VOTUBIA için %34,6'dır (%95 GA: 24,2; 46,2) (Tablo 6).

Ayrıca, VOTUBIA kolundaki başlangıçta radyografik hidrosefali kanıtına sahip 8 hastanın tümünde, ventriküler hacimde bir azalma görülmüştür.

Başlangıçta plasebo ile tedavi edilen hastaların SEGA progresyonu zamanında ve everolimus ile tedavinin plasebo ile tedaviden üstün olduğu kabul edildiğinde everolimusa çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir. En az bir doz everolimus kullanan hastaların tümü ilaç bırakılana veya çalışma tamamlanana kadar izlenmiştir. Final analiz zamanında bu tip hastaların tümünde ortanca maruziyet süresi 204,9 haftadır (aralık: 8,1 ila 253,7). En iyi genel SEGA yanıtı oranı final analizde %57,7'ye (%95 GA: 47,9, 67) artmıştır.

Çalışma süresi boyunca hiçbir hastada SEGA'ya cerrahi müdahale gerekmemiştir.

Tablo 6 EXIST-1-SEGA yanıtı

	Birincil analiz			Final analiz
	VOTUBIA N=78	Plasebo N=39	p-değeri	VOTUBIA N=111
SEGA yanıt oranı - (%)	34,6	0	<0,0001	57,7
%95 GA	24,2; 46,2	0; 9		47,9, 67
En iyi genel SEGA yanıt - (%)
Yanıt	34,6	0		57,7
Stabil hastalık	62,8	92,3		39,6
Progresyon	0	7,7		0
Değerlendirilebilir değildir	2,6	0		2,7

Birincil analizde değerlendirilen tüm gruplar arasında tutarlı tedavi etkileri gözlenmiştir (yani, enzim indükleyen antiepileptik kullanılmamasına karşı enzim indükleyen antiepileptik kullanımı, cinsiyet ve yaş.

Çift kör periyod sırasında, SEGA hacmindeki azalma VOTUBIA ile tedavinin ilk 12 haftası içinde belirgindir: hastaların %29,7'sinde (22/74) hacimde ≥%50 azalma gözlenirken,

%73'ünde (54/74) hacimde ≥%30 azalma gözlenmiştir. Kalıcı azalmalar 24. haftada belirgin olup, hastaların %41,9'unda (31/74) ≥%50 azalma ve hastaların %78,4'ünde (58/74) SEGA hacminde ≥%30 azalma gözlenmiştir.

Çalışmanın, plasebo grubunda çapraz geçiş yapanlar dahil everolimus ile tedavi edilen popülasyonunda (N=111), everolimus ile 12 hafta gibi erken bir dönemde başlayan tümör yanıtı sonraki zaman noktalarında korunmuştur. SEGA hacminde en az %50 azalma elde eden hasta oranı, everolimus tedavisinin başlatılmasından 96 ve 192 hafta sonra %45,9 (45/98) ve

%62,1'dir (41/66). Benzer şekilde SEGA hacminde en az %30 azalma elde eden hasta oranı everolimus tedavisinin başlatılmasından 96 ve 192 hafta sonra %71,4 (70/98) ve %77,3'tür (51/66).

İlk kritik ikincil sonlanım noktası olan nöbet sıklığındaki değişiklik analizi sonuçsuzdur; dolayısıyla, sonraki iki ikincil sonlanma noktası için (SEGA progresyonuna kadar geçen süre ve deri lezyonu yanıt oranı) pozitif sonuçlar gözlenmiş olmakla birlikte, bunların resmen istatistiksel olarak anlamlı olduğu beyan edilememiştir.

Merkezi radyoloji incelemesine göre her iki tedavi kolunda da SEGA progresyonuna kadar geçen ortanca süreye ulaşılamamıştır. Progresyonlar sadece plasebo kolunda gözlenmiştir (%15,4; düzeltilmemiş p=0,0002) (Şekil 2). 6. ayda hesaplanmış progresyonsuz oranları, everolimus kolu için %100 ve plasebo kolu için %85,7'dir. Everolimusa randomize edilen hastalar ve plaseboya randomize edilip, daha sonra everolimusa çapraz geçiş yapan hastaların uzun vadeli takibi kalıcı yanıtları göstermiştir.

Birincil analiz zamanında, VOTUBIA, everolimus kolu için %41,7 (%95 GA: 30,2; 53,9) ve

plasebo kolu için %10,5 (%95 GA: 2,9; 24,8) ile deri lezyonu yanıtında klinik olarak anlamlı

iyileşmeler göstermiştir (düzeltilmemiş p= 0,0004) (Tablo 5). Final analizinde, deri

lezyonuna yanıt oranı %58,1 (%95 GA:48,1; 67,7)'e yükselmiştir.

SEGA görülen TSC'li hastalarda Faz II çalışma

SEGA'lı hastalarda VOTUBIA'nın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere prospektif, açık etiketli bir faz II çalışma (CRAD001C2485) yürütülmüştür. Çalışmaya dahil edilmek için SEGA büyümesine ilişkin seri radyolojik kanıtların varlığı gerekli tutulmuştur.

Birincil etkililik sonlanım noktası, 6 aylık çekirdek tedavi fazında, bağımsız bir merkezi radyoloji incelemesi ile değerlendirilen SEGA hacmindeki değişiklik olarak belirlenmiştir. Çekirdek tedavi fazından sonra hastalar SEGA hacminin her 6 ayda bir değerlendirildiği uzatma tedavisi fazına girebilmiştir.

Toplamda, 28 hasta VOTUBIA ile tedavi edilmiştir; ortanca yaş 11 olup (aralık 3 ila 34),

%61'i erkek, %86'sı beyazdır. On üç hastada (%46) sekonder daha küçük SEGA tespit

edilmiştir, ki bu hastaların 12'sinde kontralateral ventrikülde de SEGA mevcuttur.

VOTUBIA, primer SEGA hacminde 6. ayda başlangıca kıyasla anlamlı bir azalma ile ilişkilendirilmiştir (p<0,001). (bkz. Tablo 7). Hiçbir hastada yeni lezyon gelişmemiş, hidrosefali kötüleşmesi, artmış intrakranial basınç görülmemiş ve hiçbirinde cerrahi rezeksiyon veya diğer SEGA tedavileri gerekli olmamıştır.

Tablo 7 Primer SEGA hacminin zaman içindeki değişimi

SEGA hacmi (cm)	Bağımsız merkezi inceleme
	Başlangıç N=28	Ay 6 N=27	Ay 12 N=26	Ay 24 N=24	Ay 36 N=23	Ay 48 N=24	Ay 60 N=23
Primer tümör hacmi
Ortalama (standart sapma)	2,45 (2,813)	1,33 (1,497)	1,26 (1,526)	1,19 (1,042)	1,26 (1,298)	1,16 (0,961)	1,24 (0,959)
Ortanca	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Aralık	0,49 – 14,23	0,31 – 7,98	0,29 – 8,18	0,2 – 4,63	0,22 – 6,52	0,18– 4,19	0,21 – 4,39
Başlangıca göre azalma
Ortalama (standart sapma)		1,19 (1,433)	1,07 (1,276)	1,25 (1,994)	1,41 (1,814)	1,43 (2,267)	1,44 (2,230)
Ortanca		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,5
Aralık		0,06 – 6,25	0,02 – 6,05	-0,55 – 9,60	0,15 – 7,71	0–10,96	-0,74 – 9,84
Başlangıca göre yüzde azalma, n (%)
≥ %50		9(33,3)	9(34,6)	12(50)	10(43,5)	14(58,3)	12(52,2)
≥ %30		21(77,8)	20(76,9)	19(79,2)	18(78,3)	19(79,2)	14(60,9)
> %0		27 (100)	26 (100)	23 (95,8)	23 (100)	23 (95,8)	21 (91,3)
Değişiklik yok		0	0	0	0	1 (4,2)	0
Artış		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

Birincil analiz aşağıdakilerle desteklenmiştir:

Yerel araştırıcı değerlendirmesine göre, sırasıyla %75 ve %39,3 hastada birincil SEGA

hacminde ≥%30 ve ≥%50'lik azalma (p<0,001)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

İlerlemiş solid tümorlü hastalarda doruk everolimus konsantrasyonlarına (C) açlık durumunda ya da hafif, yağ içermeyen bir öğün ile birlikte, günlük 5 ve 10 mg everolimus uygulamasından sonra ortanca 1 saatte ulaşılır. C, günlük ve haftalık rejimler için 5 ve 10 mg dozları arasında dozla orantılıdır. Everolimus bir PgP substratı ve orta derecede potent inhibitörüdür.

Besinlerin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı öğünler VOTUBIA 10 mg tablete sistemik maruziyeti (EAA ile ölçülen) %22 oranında ve doruk kan konsantrasyonu Cdeğerini %54 oranında azaltmıştır. Düşük yağlı öğünler EAA'yi %32 ve Cdeğerini %42 azaltmıştır.

Yüksek oranda yağ içeren öğünler, VOTUBIA süspanse haldeki dağılabilir tabletlerin 9 mg'lık (3 x 3 mg) tek dozunu alan sağlıklı gönüllülerde EAA değerini %11,7 ve pik kan konsantrasyonu Cdeğerini %59,8 oranında düşürmüştür. Düşük oranda yağ içeren öğünler ise EAA değerini %29,5, Cdeğerini %50,2 azaltmıştır.

Ancak besinler iki dozaj formundan herhangi birinin dozundan 24 saat sonra emilim sonrası

faz konsantrasyonu-zaman profili üzerinde belirgin bir etkiye sahip olmamıştır.

Bağıl biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik

Bir bağıl biyoyararlanım çalışmasında su içinde süspansiyon olarak uygulanan 5 x 1 mg everolimus tabletlerin EAA0-inf değeri, bütün tablet halinde uygulanan 5 x 1 mg everolimus tabletlere eşdeğer olmuş ve süspansiyon formundaki 5 x 1 mg everolimus tabletlerin Cdeğeri, bütün halde verilen 5 x 1 mg everolimus tabletlerin %72'si olmuştur.

Bir biyoeşdeğerlik çalışmasında su içinde süspansiyon olarak uygulanan 5 mg dağılabilir tabletin EAA0-inf değeri, bütün tablet halinde uygulanan 5 x 1 mg everolimus tabletlere eşdeğer olmuş ve süspansiyon formundaki 5 mg dağılabilir tabletin Cdeğeri, bütün halde verilen 5 x 1 mg everolimus tabletlerin %64'ü olmuştur.

Dağılım

5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan-plazma oranı %17 ile %73 arasındadır. 10 mg/gün VOTUBIA verilen kanser hastalarında, plazmada bulunan everolimus oranı, kan konsantrasyonlarının yaklaşık %20'si olmuştur. Plazma proteini bağlama oranı sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık

%74'tür. İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda Vd, görünür merkezi kompartıman için 191l ve görünür periferik kompartıman için 517 l olarak saptanmıştır.

Sıçanlarla yürütülen klinik olmayan çalışmalar aşağıdakilere işaret etmektedir:

Everolimus beyin tarafından hızla alınır, bunu yavaş bir dışa akış takip eder.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Butilhidroksitoluen

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Hidroksipropil metilselüloz Mannitol

Mikrokristalin selüloz Krospovidon Magnezyum stearat Silika koloidal susuz

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PA/AL/PVC AL-folyo blisterler

Ambalaj büyüklüğü: 10, 30 ve 100 tablet içeren blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanım ve uygulama talimatları

Oral şırınga kullanarak

Reçete edilen VOTUBIA dağılabilir tablet dozu 1 ml'lik ölçü göstergesi olan 10 ml'lik oral şırınga içerisine konulmalıdır. Şırınga başına toplam VOTUBIA dozu 10 mg'ı aşmamalıdır. Daha yüksek doz gerekiyorsa, ilave bir şırınga hazırlanmalıdır. Dağılan tabletler kırılmamalı veya ezilmemelidir. Yaklaşık 5 ml su ve 4 ml hava alınmalıdır. Şırınga içerisine yaklaşık 5 ml su ve 4 ml hava çekilmelidir. Dolu şırınga (ucu yukarı gelecek şekilde) bir kap içerisine konmalı ve VOTUBIA dağılabilir tablet süspansiyon haline gelene kadar 3 dakika bekletilmelidir. Dozu uygulamadan hemen önce şırınga beş kez yavaşça yukarı ve aşağı çevirilmelidir. Hazırlanan süspansiyonun uygulanmasından sonra, aynı şırıngaya yaklaşık 5ml su ve 4 ml hava tekrar çekilmeli, içerik kalan olası partikülleri süspansiyon haline getirmek için yavaşça döndürülmelidir. Şırınganın tüm içeriği hastaya verilmelidir.

Küçük bir bardak kullanarak

Reçete edilen VOTUBIA dağılabilir tablet dozu 25 ml su içeren küçük bir bardak (maksimum büyüklüğü 100 ml) içerisine konulmalıdır. Bardak başına toplam VOTUBIA dozu 10 mg'ı aşmamalıdır. Daha yüksek doz gerekiyorsa, ilave bir bardak hazırlanmalıdır. Dağılan tabletler kırılmamalı veya ezilmemelidir. Süspansiyon oluşması için 3 dakika beklenmelidir. İçerik bir kaşık ile yavaşça karıştırılmalı ve hemen uygulanmalıdır. Hazırlanan süspansiyonun uygulanmasından sonra, bardağa tekrar 25 ml su eklenmeli ve kalan olası partikülleri süspansiyon haline getirmek için aynı kaşık ile karıştırılmalıdır. Bardağın tüm içeriği hastaya verilmelidir.

Kullanma talimatının sonundaki “Kullanım talimatıâ€� bölümünde uygulama bilgileri grafiklerle detaylı olarak anlatılmıştır.

Bakımdan sorumlu kişiler için özel bilgi

Topikal maruziyet yoluyla everolimus emiliminin derecesi bilinmemektedir. Bu nedenle bakımdan sorumlu kişilerin süspansiyon ile temastan kaçınmaları tavsiye olunur. Süspansiyonu hazırlamadan önce ve hazırladıktan sonra ellerinizi iyice yıkayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Topikal maruziyet ile everolimusun emilim miktarı bilinmemektedir. Bu nedenle VOTUBIA dağılabilir tablet uygulamasını yapan sağlık çalışanlarının çözelti ile temas etmemesi önerilir. Çözelti hazırlanmadan önce ve sonra eller dikkatlice yıkanmalıdır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
CERTICAN	8699504070002	1,626.66TL
EVAXMUS	8699638015351	14,644.36TL
VOTUBIA	8699504011678	47,391.49TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.
	Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.