3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “GSIâ€�, diğer yüzünde ise “3â€� baskılı, 10 mm x 20 mm boyutunda, bej renkte, kapsül şeklinde film kaplı tablet.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VOSEVI, yetişkinlerde kronik hepatit C virüsü (KHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir

(bkz. Bölüm 4.2, 4.4. ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VOSEVI tedavisi, KHC enfeksiyonu hastalarının tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Önerilen VOSEVI dozu yemekle birlikte alınan günde bir tablettir (bkz. Bölüm 5.2). Tüm KHC genotipleri için geçerli önerilen tedavi süreleri Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1: Tüm KHC genotipleri için VOSEVI ile önerilen tedavi süreleri

Hasta popülasyonu	Tedavi süresi
DEA tedavisi almamış, sirozu olmayan hastalar	8 hafta
DEA tedavisi almamış, kompanse sirozu olan hastalar	12 hafta Genotip 3 ile enfekte hastalar için 8 hafta düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.1)
DEA tedavisi almış*, sirozu olmayan veya kompanse sirozu olan hastalar	12 hafta

DEA: direkt etkili antiviral ajan

Unutulan doz

Bir VOSEVI dozu unutulduğunda ve dozun alınması gereken zamanın üzerinden en fazla 18 saat geçmişse, hastalara tableti mümkün olan en kısa sürede almaları ve daha sonraki dozu da normal zamanda almaları bilgisi verilmelidir. Eğer ilaç alma zamanı üzerinden 18 saatten daha uzun bir süre geçmişse, hastalara beklemeleri ve sonraki VOSEVI dozunu normal zamanda almaları gerektiği bilgisi verilmelidir. Hastalar iki VOSEVI dozunu birden almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Hasta, dozun alınmasından sonraki 4 saat içerisinde kustuğunda, hastaya ilave bir VOSEVI tableti alması gerektiği talimatı verilmelidir. Dozun alınmasının ardından 4 saatten daha uzun bir süre sonra kusma olursa, başka VOSEVI dozuna gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Hastalara tableti bütün halinde ve yiyecekle beraber yutmaları yönünde bilgi verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Acı tadı nedeniyle film kaplı tabletin çiğnenmemesi veya parçalanmaması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için VOSEVI doz ayarlaması gerekli değildir.

Hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR]

<30 mL/dak/1,73 m2) ve diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır. VOSEVI diyaliz gerektiren SEBH bulunan hastalarda çalışılmamıştır. Başka ilgili tedavi seçeneği yoksa, bu hastalarda doz ayarlaması yapılmadan VOSEVI kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için VOSEVI doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A Sınıfı). VOSEVI, orta veya şiddetli derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalar için önerilmez (CPT B veya C Sınıfı) (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda ve adölesanlarda VOSEVI'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Güçlü P-glikoproteini (P-gp) ve/veya güçlü sitokrom P450 (CYP) indükleyicisi olan tıbbi ürünlerle (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin and sarı kantaron) birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

Rosuvastatin veya dabigatran eteksilat ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

Kombine oral kontraseptifler ya da kontraseptif vajinal halkalar gibi etinil estradiol içeren tıbbi ürünlerle birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu

Sofosbuvir içeren tedaviler, kalp atım hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte veya ayrı şekilde amiodaronla birlikte kullanıldığında, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlenmiştir. Bunun mekanizması belirlenmemiştir.

Sofosbuvirin klinik geliştirme programı sırasında eşzamanlı amiodaron kullanımı sınırlandırılmıştır. Vakalar potansiyel olarak yaşamı tehdit edici olduğundan, VOSEVI almakta olan hastalarda amiodaron yalnızca diğer alternatif antiaritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır.

Eşzamanlı amiodaron kullanımı gerekli görüldüğü takdirde, VOSEVI tedavisine başlarken hastaların yakından takip edilmesi önerilir. Bradiaritmi açısından yüksek risk altında olduğu tespit edilen hastalar uygun bir klinik ortamda 48 saat süresince sürekli olarak izlenmelidir.

Amiodaronun yarılanma ömrü uzun olduğundan, amiodaronu önceki birkaç ay içinde bırakmış ve VOSEVI tedavisine başlayacak hastalar da uygun şekilde izlenmelidir.

Kalp atım hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte ya da tek başına uygulanan amiodaronla kombinasyon halinde VOSEVI alan tüm hastalar aynı zamanda bradikardi ve kalp bloğu semptomları konusunda uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde derhal doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

HCV/HBV (hepatit B virüsü) ko-enfeksiyonu

Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından riski altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz gerektiren SEBH ve şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] <30 mL/dak/1,73 m2) bulunan hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır. Başka ilgili tedavi seçeneği yoksa, bu hastalarda doz ayarlaması yapılmadan VOSEVI kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği (CPT Sınıf A) olan hastalarda VOSEVI dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. VOSEVI, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT Sınıf B veya C) olan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer nakli hastaları

VOSEVI'nin karaciğer nakli sonrasındaki hastalarda HCV enfeksiyonunun tedavisindeki etkililik ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Önerilen pozolojide VOSEVI ile tedavi her bir hasta için potansiyel fayda ve risklerin değerlendirilmesine dayalı olarak yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Orta düzeyde P-gp indükleyiciler veya orta düzeyde CYP indükleyiciler ile kullanım

Orta düzeyde P-gp ve/veya orta düzeyde CYP indükleyici ilaçlar (örn. efavirenz, modafinil, okskarbazepin veya rifapentin), sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek, VOSEVI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür ilaçların VOSEVI ile birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü OATP1B inhibitörleri ile kullanım

Güçlü OATP1B inhibitörleri (örn. siklosporin) olan tıbbi ürünler, güvenliliği belirlenmemiş voksilaprevir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltebilir. Güçlü OATP1B inhibitörlerinin VOSEVI ile eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Bazı HIV antiretroviral rejimler ile kullanım

VOSEVI'nin tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik güçlendirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birlikte kullanıldığında tenofovir maruziyetini artırdığı gösterilmiştir. VOSEVI ve bir farmakokinetik güçlendirici ile birlikte tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği henüz belirlenmemiştir. VOSEVI'nin elvitegravir/ kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat içeren sabit doz kombinasyon tableti veya tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte güçlendirilmiş HIV proteaz inhibitörü (örn. darunavir) eşliğinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen potansiyel risk ve faydalar özellikle yüksek renal disfonksiyon riski taşıyan hastalarda göz önüne alınmalıdır. VOSEVI ile eşzamanlı olarak elvitegravir/ kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disoproksil fumarat ve güçlendirilmiş HIV proteaz inhibitörü alan hastalar tenofovir ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir. Renal fonksiyonları izleme önerileri için tenofovir disoproksil fumarat, emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat veya elvitegravir/ kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat içeren ürünlerin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Diyabetik hastalarda kullanım

Diyabetikler, HCV doğrudan etkili antiviral tedaviye başladıktan sonra potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi ile sonuçlanan iyileşmiş glukoz kontrolü yaşayabilir. Doğrudan etkili antiviral tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukoz düzeyleri, özellikle ilk 3 ayda ve diyabetik ilaçların değiştirilmesi gerektiğinde yakından izlenmelidir. Doğrudan etkili antiviral tedavisine başlandığında, hastanın diyabet tedavisinden sorumlu olan doktor bilgilendirilmelidir.

Yardımcı maddeler

VOSEVI laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

VOSEVI sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir içerdiğinden, bu etkin maddelerle ayrı olarak tanımlanan her etkileşim, VOSEVI kullanımı sırasında ortaya çıkabilir.

Farmakokinetik etkileşimler

VOSEVI'nin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli

Velpatasvir ve voksilaprevir, ilaç taşıyıcı P-gp, meme kanseri direnç proteini (BCRP), organik anyon-taşıyıcı polipeptit (OATP) 1B1 ve OATP1B3'ün inhibitörleridir. VOSEVI'nin bu taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanımı, bu tıbbi ürünlere maruziyeti arttırabilir. Bu taşıyıcıların duyarlı substratları olan ve artmış plazma seviyelerinin ciddi olaylarla ilişkilendirildiği tıbbi ürünler kontrendikedir (bkz. Tablo 2).

Dabigatran eteksilat (P-gp substratı) ve rosuvastatin (OATP1B ve BCRP substratı) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Tablo 2).

VOSEVI'nin diğer tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir ilaç taşıyıcıları olan P-gp ve BCRP'nin substratlarıdır. Velpatasvir ve voksilaprevir ilaç taşıyıcı OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratlarıdır. İn vitro ortamda velpatasvirin ağırlıklı olarak CYP2B6, CYP2C8 ve CYP3A4; voksilaprevirin ise ağırlıklı olarak CYP3A4 ile yavaş metabolik döngüsü gözlenmiştir.

VOSEVI'nin plazma maruziyetini azaltabilen tıbbi ürünler

Güçlü P-gp indükleyiciler ve/veya güçlü CYP2B6, CYP2C8 veya CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sarı kantaron,), sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek VOSEVI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tıbbi ürünlerin VOSEVI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Tablo 2).

Orta düzeyde P-gp indükleyicileri ve/veya orta düzeyde CYP indükleyicileri (örn. efavirenz, modafinil, okskarbazepin veya rifapentin) olan ilaçlar, sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek, VOSEVI'nin terapötik etkisini azaltabilir. VOSEVI'nin bu tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 2).

VOSEVI'nin plazma maruziyetini arttırabilen tıbbi ürünler

P-gp veya BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulama sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevir plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 veya CYP3A4'ü inhibe eden tıbbi ürünler, velpatasvir veya voksilaprevirin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Güçlü OATP1B inhibitörlerinin (örn. siklosporin) VOSEVI ile birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 2). VOSEVI ile P-gp, BCRP ve CYP inhibitörlerinin aracılık ettiği klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmemektedir. VOSEVI P-gp, BCRP ve CYP inhibitörleri ile eşzamanlı olarak uygulanabilir.

Farmakodinamik etkileşimler

K vitamini antagonistleriyle tedavi edilen hastalar

VOSEVI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.

DEA tedavisinin karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçlar üzerindeki etkisi

Karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçların farmakokinetiği (örn. kalsinörin inhibitörleri gibi immünsüpresif ajanlar), HCV'nin klerensiyle ilişkili olarak DEA tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonundaki değişikliklerden etkilenebilir.

Etinil estradiol içeren tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalar

Etinil estradiol içeren tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanım alanin aminotransferaz (ALT) artış riskini yükseltebilir ve kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Tablo 2).

VOSEVI ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

VOSEVI'nin bilinen veya olası klinik olarak anlamlı ilaç etkileşim bilgileri, Tablo 2'de özetlenmiştir (geometrik en küçük kareler ortalaması oranının %90 güven aralığı, önceden belirlenmiş etkileşim sınırları dahilinde “↔â€�, üzerinde “↑â€� veya altındadır “↓â€�). Belirtilen ilaç etkileşimleri, sofosbuvir/ velpatasvir/ voksilaprevir kombinasyonu veya bileşenleri (sofosbuvir, velpatasvir ve/veya voksilaprevir) ile yürütülen çalışmalara veya VOSEVI ile meydana gelebileceği öngörülen ilaç etkileşimlerine dayanmaktadır. Bu tablo tüm olasılıkları kapsamaz.

Tablo 2: VOSEVI ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
ASİT AZALTICI AJANLAR
Antiasitler
Örn. Alüminyum veya magnezyum hidroksit; kalsiyum karbonat (Gastrik pH'da artış, velpatasvirin çözünürlüğünü azaltır)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↔Voksilaprevir				VOSEVI ile antiasit uygulaması arasında 4 saat olması önerilir.
H2-reseptör antagonistleri
Famotidin (40 mg tek doz) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg tek doz) VOSEVI ile eşzamanlı uygulanan Famotidin Simetidin Nizatidin Ranitidin (Gastrik pH'da artış, velpatasvirin çözünürlüğünü azaltır)	Gözlemlenen: Sofosbuvir	↔	↔		H reseptör antagonistleri günde iki kez famotidin 40 mg'a eşdeğer bir dozu aşmayacak şekilde VOSEVI ile eşzamanlı veya ara bırakılarak uygulanabilir.
	Velpatasvir	↔	↔
	Voksilaprevir	↔	↔
Famotidin (40 mg tek doz) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400/100/100 mg tek doz) VOSEVI'den 12 saat önce uygulanan Famotidin (Gastrik pH'ta artış, velpatasvirin çözünürlüğünü azaltır)	Gözlemlenen: Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔
	Voksilaprevir	↔	↔

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
Proton pompası inhibitörleri
Omeprazol	Gözlemlenen:				Omeprazol 20 mg'a eşdeğer
(Günde bir kez 20 mg ) +	Sofosbuvir	↓	↓		dozları aşmayan proton
sofosbuvir/velpatasvir/		0,77	0,73		pompası inhibitörü dozları
voksilaprevir		(0,65,	(0,67,		VOSEVI ile eşzamanlı olarak
(400/100/100 mg tek		0,91)	0,79)		uygulanabilir.
doz)	Velpatasvir	↓	↓
		0,43	0,46
VOSEVI'den 2 saat önce		(0,38,	(0,41,
uygulanan Omeprazol		0,49)	0,52)
Lansoprazol
Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol
	Voksilaprevir	↓ 0,76 (0,69,	↔
(Gastrik pH'da artış,		0,85)
velpatasvirin çözünürlüğünü
Omeprazol	Gözlemlenen:
(Günde bir kez 20 mg ) +	Sofosbuvir	↔	↔
sofosbuvir/velpatasvir/
voksilaprevir
(400/100/100 mg tek
doz)
	Velpatasvir	↓	↓
VOSEVI'den 4 saat sonra uygulanan Omeprazol		0,49 (0,43, 0,55)	0,49 (0,43, 0,55)
(Gastrik pH'da artış,	Voksilaprevir	↔	↔
velpatasvirin çözünürlüğünü
ANTİARİTMİK İLAÇLAR
Amiodaron	Etkileşim araştırılmamıştır. Amiodaron, voksilaprevir, velpatasvir ve sofosbuvir konsantrasyonları üzerine etkisi bilinmemektedir.				Yalnızca başka alternatif yoksa kullanılmalıdır. Bu ilaçlar VOSEVI ile birlikte verildiği takdirde yakın takip önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
Digoksin	Yalnızca velpatasvir ile etkileşim araştırılmıştır.				VOSEVI ile eşzamanlı uygulama digoksin konsantrasyonunu arttırabilir. Dikkatli olunmalıdır ve digoksinin terapötik konsantrasyonu takip edilmelidir.
	Beklenen:
	↔ Sofosbuvir
	↔ Voksilaprevir
Digoksin (0,25 mg tek	Velpatasvir üzerindeki etki araştırılmamıştır.
doz) + velpatasvir (100	Beklenen:
mg tek doz)	↔ Velpatasvir
	Gözlemlenen:
(P-gp inhibisyonu)	Digoksin	↑	↑
		1,88	1,34
		(1,71	(1,13
		2,08)	1,60)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
ANTİKOAGÜLANLAR
Dabigatran eteksilat (75 mg	Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir				VOSEVI'nin, dabigatran
tek doz) +	konsantrasyonları üzerindeki etkisi				eteksilat ile birlikte kullanımı
sofosbuvir/velpatasvir/	araştırılmamıştır				kontrendikedir (bkz. Bölüm
voksilaprevir (400/100/	Beklenen:				4.3).
100 mg tek doz) +	↔ Sofosbuvir
voksilaprevir (100 mg tek	↔ Velpatasvir
doz)	↔ Voksilaprevir
	Gözlemlenen:
(P-gp inhibisyonu)	Dabigatran	↑	↑
		2,87	2,61
		(2,61,	(2,41,
		3,15)	2,82)
Edoksaban (OATP1B1 inhibisyonu)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↑ Edoksaban (aktif metabolit) ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voksilaprevir				VOSEVI'nin edoksabanla birlikte uygulanması önerilmez. Direkt Xa inhibitör kullanımı gerekli görüldüğü takdirde apiksaban veya rivaroksaban düşünülebilir.
K Vitamini antagonistleri	Etkileşim araştırılmamıştır.				Tüm K vitamini antagonistleriyle INR'nin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, VOSEVI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir.
ANTİKONVÜLSANLAR
Fenitoin Fenobarbital (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voksilaprevir				VOSEVI'nin, fenobarbital ve fenitoin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Karbamazepin	Etkileşim araştırılmamıştır.				VOSEVI'nin, karbamazepin ile
	Beklenen:				birlikte kullanımı kontrendikedir
(P-gp ve CYP'lerin	↓ Velpatasvir				(bkz. Bölüm 4.3).
indüksiyonu)	↓ Voksilaprevir
	Gözlemlenen:
	Sofosbuvir	↓	↓
		0,52 (0,43, 0,62)	0,52 (0,46, 0,59)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
ANTİFUNGALLER
Ketokonazol (P-gp ve CYP3A inhibisyonu)	Yalnızca velpatasvir ile etkileşim araştırılmıştır. Beklenen: ↔ Sofosbuvir ↑ Voksilaprevir				VOSEVI veya ketokonazol dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
Ketokonazol (günde iki kez 200 mg) + velpatasvir (100 mg tek doz)	Ketokonazol maruziyeti üzerindeki etki araştırılmamıştır Beklenen: ↔ Ketokonazol
İtrakonazol Posakonazol Isavukonazol (P-gp ve CYP3A inhibisyonu)	Gözlemlenen: Velpatasvir	↑ 1,29 (1,02, 1,64)	↑ 1,71 (1,35, 2,18)
Vorikonazol (CYP3A	Yalnızca voksilaprevir ile etkileşim araştırılmıştır.				VOSEVI veya vorikonazol dozunun ayarlanmasına
inhibisyonu)	Beklenen:				gerek yoktur.
	↔ Sofosbuvir
	↑ Velpatasvir
Vorikonazol (günde iki kez	Gözlemlenen:
200 mg) + voksilaprevir	Voksilaprevir	↔	↑
(100 mg tek doz)			1,84
			(1,66,
			2,03)
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin (tek doz)	Yalnızca velpatasvir ve voksilaprevir ile				VOSEVI'nin rifampisin ile
	etkileşim araştırılmıştır.				birlikte kullanımı
(OATP1B inhibisyonu)					kontrendikedir (bkz. Bölüm
	Beklenen:				4.3).
	↔ Rifampisin
	↔ Sofosbuvir
Rifampisin (600 mg tek	Gözlemlenen:
doz) + velpatasvir (100 mg	Velpatasvir	↑	↑
tek doz)		1,28	1,46
		(1,05,	(1,17,
		1,56)	1,83)
Rifampisin (600 mg tek	Voksilaprevir	↑	↑
doz) + voksilaprevir		11,10	7,91
(100 mg tek doz)		(8,23,	(6,20,
		14,98)	10,09)
Rifampisin (çoklu doz)	Rifampisin maruziyeti üzerindeki etki
	araştırılmamıştır
(P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)	Beklenen: ↔ Rifampisin
Rifampisin (günde bir kez	Gözlemlenen:
600 mg) + sofosbuvir (400	Sofosbuvir	↓	↓
mg tek doz)		0,23	0,28
		(0,19,	(0,24,
		0,29)	0,32)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
Rifampisin (günde bir kez	Velpatasvir	↓	↓
600 mg) + sofosbuvir (100		0,29	0,18
mg tek doz)		(0,23,	(0,15,
		0,37)	0,22)
Rifampisin (günde bir	Voksilaprevir	↔	↓
kez 600 mg) +			0,27
voksilaprevir (100 mg			(0,23,
tek doz)			0,31)
Rifabutin	Etkileşim araştırılmamıştır.				VOSEVI, rifabutin ile
	Beklenen:				kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
	↓ Velpatasvir
	↓ Voksilaprevir
(P-gp ve CYP'lerin	Gözlemlenen:
indüksiyonu)	Sofosbuvir		↓	↓
			0,64 (0,53, 0,77)	0,76 (0,63, 0,91)
Rifapentin (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voksilaprevir				VOSEVI'nin rifapentinle birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4)
HIV ANTİVİRAL AJANLAR: TERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Tenofovir disoproksil fumarat (P-gp inhibisyonu)	VOSEVI'nin tenofovir maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir (P-gp inhibisyonu). VOSEVI ve darunavir + ritonavir + tenofovir disoproksil fumarat/emtrisitabin ile eşzamanlı tedavi sırasında tenofovir maruziyetinde (EAA ve C) yaklaşık %40 oranında bir artış meydana gelmiştir. Eşzamanlı olarak tenofovir disoproksil fumarat ve VOSEVI kullanan hastalar, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından takip edilmelidir. Böbrek takibi için tenofovir disoproksil fumarat içeren ürünün Kısa Ürün Bilgisine bakınız (bkz. Bölüm 4.4).
Efavirenz/ emtrisitabin/	Yalnızca sofosbuvir/velpatasvir ile etkileşim				VOSEVI'nin
tenofovir disoproksil	araştırılmıştır.				efavirenz/emtrisitabin/tenofovir
fumarat (günde bir kez 600/200/300 mg) +	Beklenen: ↓ Voksilaprevir				disoproksil fumaratla birlikte uygulanması önerilmez (bkz.
sofosbuvir/velpatasvir	Gözlemlenen:		↔	↔	↔	Bölüm 4.4)
(günde bir kez 400/100 mg)	Efavirenz
	Sofosbuvir		↑	↔
			1,38
(CYP'lerin indüksiyonu)			(1,14,
			1,67)
	Velpatasvir		↓	↓	↓
			0,53	0,47	0,43
			(0,43,	(0,39,	(0,36,
			0,64)	0,57)	0,52)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
Emtrisitabin/rilpivirin/tenofo vir alafenamid (günde bir kez 200/25/25 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (günde bir kez 400/100/100) + voksilaprevir (günde bir kez 100 mg)	Gözlemlenen: Rilpivirin		↔	↔	↔	VOSEVI veya emtrisitabin/rilpivirin/ tenofovir alafenamid dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
	Sofosbuvir		↔	↔
	Velpatasvir		↔	↔	↔
	Voksilaprevir		↔	↔	↔
HIV ANTİVİRAL AJANLAR: HIV PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Ritonavir ile güçlendirilmiş	Atazanavir ve ritonavir maruziyeti				Atazanavirin VOSEVI ile eşzamanlı uygulanması voksilaprevir konsantrasyonunu arttırabilir. VOSEVI'nin atazanavir içeren rejimlerle birlikte uygulanması önerilmez.
atazanavir (300 + 100 mg	üzerindeki etki araştırılmamıştır
tek doz) + sofosbuvir/
velpatasvir/ voksilaprevir	Beklenen:
(400/100/100 mg tek doz)	↔ Atazanavir
	↔ Ritonavir
(OATP1B, P-gp ve	Gözlemlenen:
CYP3A inhibisyonu)	Sofosbuvir	↑	↑
		1,29	1,40
		(1,09,	(1,25,
		1,52)	1,57)
	Velpatasvir	↑	↑
		1,29	1,93
		(1,07,	(1,58,
		1,56)	2,36)
	Voksilaprevir	↑	↑
		4,42	4,31
		(3,65,	(3,76,
		5,35)	4,93)
Ritonavir ile güçlendirilmiş	Gözlemlenen:				VOSEVI, darunavir (ritonavir ile
darunavir (günde bir kez	Darunavir	↔	↔	↓	güçlendirilmiş) veya emtrisitabin/
800 + 100 mg) +				0,66	tenofovir disoproksil fumarat için
emtrisitabin/tenofovir				(0,58	dozun ayarlanmasına gerek
disoproksil fumarat (günde				0,74)	yoktur.
bir kez 200/300 mg) +	Ritonavir	↑	↑	↔
sofosbuvir/ velpatasvir/		1,60	1,45
voksilaprevir (günde bir		(1,47	(1,35
kez 400/100/100 mg) +		1,75)	1,57)
voksilaprevir	Sofosbuvir	↓	↔
(günde bir kez 100 mg)		0,70
		(0,62
(OATP1B, P-gp ve CYP3A inhibisyonu)		0,78)
	Velpatasvir	↔	↔	↔
	Voksilaprevir	↑	↑	↑
		1,72	2,43	4,00
		(1,51	(2,15	(3,44
		1,97)	2,75)	4,65)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
Lopinavir (OATP1B inhibisyonu)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Lopinavir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↑ Voksilaprevir				VOSEVI'nin lopinavir içeren rejimlerle birlikte uygulanması önerilmez.
HIV ANTİVİRAL AJANLAR: İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ
Raltegravir (günde iki kez 400 mg) + emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (günde bir kez 200/300 mg) + sofosbuvir/	Yalnızca sofosbuvir/ velpatasvir ile etkileşim araştırılmıştır. Beklenen: ↔ Voksilaprevir				VOSEVI, raltegravir veya emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
velpatasvir (günde bir kez 400/100 mg)
	Gözlemlenen: Raltegravir	↔	↔	↓
				0,79
				(0,42,
				1,48)
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
Elvitegravir/kobisistat/	Gözlemlenen:				VOSEVI veya elvitegravir/
emtrisitabin/ tenofovir	Elvitegravir	↔	↔	↑	kobisistat/ emtrisitabin/ tenofovir
alafenamid fumarat				1,32	alafenamid fumarat dozunun
(günde bir kez				(1,17,	ayarlanmasına gerek yoktur.
150/150/200/10 mg) +				1,49)
sofosbuvir/ velpatasvir/	Kobisistat	↔	↑	↑
voksilaprevir (günde bir			1,50	3,50
kez 400/100/100 mg) +			(1,44,	(3,01,
voksilaprevir (günde bir			1,58)	4,07)
kez 100 mg)	Tenofovir	↓	↔
		0,79
(OATP1B, P-gp/BCRP ve		(0,68,
CYP3A inhibisyonu)		0,92)
	Sofosbuvir	↑	↔
		1,27
		(1,09,
		1,48)
	Velpatasvir	↔	↔	↑
				1,46
				(1,30,
				1,64)
	Voksilaprevir	↑	↑	↑
		1,92	2,71	4,50
		(1,63,	(2,30,	(3,68,
		2,26)	3,19)	5,50)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
Dolutegravir (günde bir kez 50 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir (günde bir kez 400/100 mg)	Yalnızca sofosbuvir/ velpatasvir ile etkileşim araştırılmıştır. ↔ Voksilaprevir				VOSEVI veya dolutegravir dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
	Gözlemlenen: Dolutegravir	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
BİTKİSEL TAKVİYELER
Sarı kantaron (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voksilaprevir				VOSEVI'nin, sarı kantaron ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
HMG-CoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Atorvastatin	Yalnızca sofosbuvir/ velpatasvir ile etkileşim				Atorvastatin, 20 mg atorvastatin'i
	araştırılmıştır.				aşmayan bir dozda VOSEVI ile
	Beklenen:				eşzamanlı olarak uygulanabilir.
	↔ Voksilaprevir
Atorvastatin (40 mg tek doz) + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg günde bir kez)	Gözlemlenen: atorvastatin	↑ 1,7 (1,5, 1,9)	↑ 1,5 (1,5, 1,6)
Rosuvastatin	Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir				VOSEVI'nin, rosuvastatin ile
	üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.				birlikte kullanımı kontrendikedir
	Beklenen:				(bkz. Bölüm 4.3).
	↔ Sofosbuvir
	↔ Velpatasvir
	↔ Voksilaprevir
Rosuvastatin (10 mg tek	Gözlemlenen:
doz) + sofosbuvir/	Rosuvastatin	↑	↑
velpatasvir/ voksilaprevir		18,9	7,4
(günde bir kez		(16,2,	(6,7,
400/100/100 mg) +		22,0)	8,2)
voksilaprevir
(günde bir kez 100 mg)
(OATP1B ve BCRP
inhibisyonu)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
Pravastatin	Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voksilaprevir				Pravastatin, 40 mg pravastatin'i aşmayan bir dozda VOSEVI ile eşzamanlı olarak uygulanabilir.
Pravastatin (40 mg tek doz) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voksilaprevir (günde bir kez 400/100/100 mg) + voksilaprevir (günde bir kez 100 mg)	Gözlemlenen: Pravastatin	↑ 1,89 (1,53, 2,34)	↑ 2,16 (1,79, 2,60)
(OATP1B inhibisyonu)
Diğer statinler (OATP1B inhibisyonu)	Fluvastatin, lovastatin, pitavastatin ve simvastatin üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.				Diğer HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimleri göz ardı edilemez. VOSEVI ile birlikte uygulanması önerilmez.
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon		Yalnızca sofosbuvir ile etkileşim araştırılmıştır. Beklenen:			VOSEVI veya metadon için dozun ayarlanmasına gerek yoktur.
		↔ Velpatasvir
		↔ Voksilaprevir
Metadon		Gözlemlenen:	↔	↔	↔
(Metadon idame terapisi		R-metadon
[günde 30 ila 130 mg]) +		S-metadon	↔	↔	↔
sofosbuvir		Sofosbuvir	↔	↑
(günde bir kez 400 mg)				1,30
				(1,00,
				1,69)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
İMMÜNOSÜPRESANLAR
Siklosporin	Gözlemlenen:				VOSEVI'nin siklosporinle birlikte
(600 mg tek doz) +	Siklosporin	↔	↔		uygulanması önerilmez (bkz.
sofosbuvir (400 mg tek	Sofosbuvir	↑	↑		Bölüm 4.4)
doz)		2,54	4,53
		(1,87,	(3,26,
(OATP1B, P-gp ve BCRP		3,45)	6,30)
inhibisyonu)
Siklosporin	Siklosporin	↔	↓
(600 mg tek doz) +			0,88
velpatasvir (100 mg tek			(0,78,
doz)			1,0)
	Velpatasvir	↑	↑
		1,56	2,03
		(1,22,	(1,51,
		2,01)	2,71)
Siklosporin	Siklosporin	↔	↔
(600 mg tek doz) +	Voksilaprevir	↑	↑
voksilaprevir (100 mg tek		19,0	9,4
doz)		(14,1,	(7,4,
		25,6)	12,0)
Takrolimus	Velpatasvir ve voksilaprevir maruziyeti üzerindeki etki araştırılmamıştır Beklenen: ↔ Velpatasvir ↔ Voksilaprevir				Birlikte uygulamanın
					başlangıcında VOSEVI veya
					takrolimus için dozun
					ayarlanmasına gerek yoktur.
					Sonrasında yakından izleme ve
Takrolimus (5 mg tek doz)	Gözlemlenen:				takrolimusun potansiyel doz
+ sofosbuvir (400 mg tek	Takrolimus	↓	↑		ayarlaması gerekebilir.
doz)		0,73	1,09
		(0,59,	(0,84,
		0,90)	1,40)
	Sofosbuvir	↓	↑
		0,97	1,13
		(0,65	(0,81
		1,43)	1,57)

Terapötik alanlara göre ilaçlar/ Olası Etkileşim Mekanizması	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. Ortalama oran (%90 güven aralığı)				VOSEVI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
	Etkin madde	C	EAA	C
ORAL KONTRASEPTİFLER
Norgestimat/ etinil estradiol (norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg /etinil estradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voksilaprevir (günde bir kez 400/100/100 mg) + voksilaprevir (günde bir kez 100 mg)	Gözlemlenen: Norelgestromin	↔	↔	↔	VOSEVI'nin etinil estradiol içeren tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Alternatif gebelikten korunma yöntemleri (örn. sadece progestinle gebelikten korunma veya hormonal olmayan yöntemler) düşünülmelidir.
	Norgestrel	↔	↔	↔
	Etinil estradiol	↔	↔	↔
STİMÜLANLAR
Modafinil (P-gp ve CYP'lerin indüksiyonu)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Modafinil ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voksilaprevir				VOSEVI'nin modafinil ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4)

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların VOSEVI ile tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik Dönemi

Sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir ya da VOSEVI'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı sayıda (300'den az) veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Sofosbuvir

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etki göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlarda önerilen klinik dozda maruziyete bağlı olarak sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Velpatasvir

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesiyle olası bir ilişkiyi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Voksilaprevir

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etki göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Önleyici bir tedbir olarak, gebelik sırasında VOSEVI kullanılmaması önerilir.

Laktasyon dönemi

Sofosbuvir, sofosbuvir metabolitleri, velpatasvir veya voksilaprevirin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler, velpatasvirin ve sofosbuvir metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Voksilaprevir, emziren sıçanlara uygulandığında, emzirilen yavruların plazmasında tespit edilmiştir.

Yeni doğanlara/bebeklere ilişkin risk göz ardı edilemez. Bu nedenle VOSEVI emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

VOSEVI'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevirin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VOSEVI'nin araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi ya yoktur ya da etkileri göz ardı edilebilirdir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarında, advers reaksiyonlardan ötürü tedaviyi kalıcı olarak sonlandıran hastaların oranı, 8 hafta süreyle sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastalar için %0,1 idi. Faz 2 ve 3 pivotal klinik çalışmalarda, 12 hafta süreyle sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastaların hiçbiri tedaviyi advers reaksiyonlar nedeniyle kalıcı olarak sonlandırmadı.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

VOSEVI için advers reaksiyonların değerlendirilmesi, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo 3'de sunulmaktadır.

Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000) veya çok seyrek (<1/10.000).

Tablo 3: VOSEVI tedavisinde tanımlanan istenmeyen ilaç reaksiyonları

Sıklık	İstenmeyen ilaç reaksiyonu
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın	Baş ağrısı
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın	İshal, bulantı
Yaygın	Abdominal ağrı, iştah kaybı, kusma
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın	Döküntü
Yaygın olmayan	anjiyoödem
Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın	Miyalji
Yaygın olmayan	Kas spazmı
Araştırmalar:
Yaygın	Total bilirubin artışı

a. Sofosbuvir/velpatasvir içeren ürünler için pazarlama sonrası gözlem yoluyla tespit edilen advers reaksiyon

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kardiyak aritmiler

Sofosbuvir içeren tedaviler, amiodaron ve/veya kalp atış hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte kullanıldığında ağır bradikardi ve kalp bloğu vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Deri Hastalıkları

Sıklık bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Laboratuvar anormallikleri

Total bilirubin

Faz 3 çalışmalarda sirozu olmayan hastaların %4'ünde ve kompanse sirozlu hastaların ise

%10'unda, voksilaprevir ile OATP1B1 ve OATP1B3 inhibisyonuna bağlı olarak normal üst sınırın 1,5 katına eşit veya altında total bilirubin artışları gözlenmiştir. Total bilirubin düzeyleri VOSEVI tedavisi tamamlandıktan sonra düşmüştür.

Böbrek yetmezliği bulunan hastalar

Ledipasvir veya velpatasvir ile sabit doz kombinasyonunda sofosbuvirin güvenliliği diyaliz gerektiren SEBH bulunan 154 hastada çalışılmıştır (Çalışma 4062 ve Çalışma 4063). Bu ortamda, sofosbuvir metaboliti GS-331007'nin maruziyeti preklinik çalışmalarda olumsuz reaksiyonların gözlendiği seviyeleri aşarak 20 kat artmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik veri setinde, advers olayların ve ölümlerin oranı, SEBH bulunan hastalarda beklenenden anlaşılır biçimde yükselmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin kayıt edilmiş en yüksek dozları sırasıyla 1200 mg, 500 mg ve 900 mg'lık tek dozdur. Sağlıklı gönüllüler üzerinde sofosbuvir ve velpatasvir ile yürütülen çalışmalarda bu doz düzeylerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers olaylar, sıklık ve şiddet açısından plasebo gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Voksilaprevir 900 mg alan hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar ishal (%34), bulantı (%17) ve baş ağrısıdır (%9).

VOSEVI ile doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. VOSEVI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Hemodiyaliz, sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti olan GS-331007'yi %53'lük bir ekstraksiyon oranıyla etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir. Velpatasvir ve voksilaprevir yüksek oranda plazma proteinine bağlandığından, hemodiyalizin anlamlı düzeyde velpatasvir veya voksilaprevir atılımı sağlama olasılığı düşüktür.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğrudan etkili antiviraller; HCV enfeksiyonlarının tedavisi için kullanılan antiviraller

ATC kodu: J05AP56

Etki mekanizması

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, NS5B polimeraz tarafından HCV RNA'ya dahil edilebilen ve zincir sonlandırıcısı görevi gören, farmakolojik olarak aktif trifosfat üridin analogunu (GS-461203) oluşturmak için intrasellüler metabolizmaya tabi tutulan bir nükleotid ön ilaçtır. Biyokimyasal tayinde, GS-461203 HCV genotip 1b, 2a, 3a ve 4a'dan rekombinant NS5B polimeraz aktivitesini inhibe etmiştir. GS-461203, insan DNA ve RNA polimerazlarının inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü değildir.

Velpatasvir, viral replikasyon için gerekli olan HCV NS5A proteinini hedef alan, pan- genotipik bir HCV inhibitörüdür.

Voksilaprevir, HCV NS3/4A proteazının bir pan-genotipik inhibitörüdür. Voksilaprevir, NS3/4A proteazının non-kovalent, tersinir inhibitörü olarak etki gösterir.

Antiviral aktivite

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin laboratuvar suşlarından tam uzunlukta veya NS5B, NS5A ve NS3 proteaz zincirlerini kodlayan kimerik replikonlara karşı %50 etkili konsantrasyon (EC) değerleri Tablo 4'te sunulmuştur. Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin klinik izolatlara karşı EC değerleri Tablo 5'te yer almaktadır.

Tablo 4: Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin tam uzunlukta veya kimerik laboratuvar replikonlarına karşı aktivitesi

Genotip replikonları	Sofosbuvir EC, nM	Velpatasvir EC, nM	Voksilaprevir EC, nM
1a	40	0,014	3,9
1b	110	0,016	3,3
2a	50	0,005-0,016	3,7-4,5
2b	15	0,002-0,006	1,8-6,6
3a	50	0,004	6,1
4a	40	0,009	2,9
4d	33	0,004	3,2
5a	15	0,021-0,054	1,9
6a	14-25	0,006-0,009	3,0-4,0
6e	N/A	0,130	0,33
6n	N/A	N/A	2,9

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir ve voksilaprevirin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı yetişkin gönüllüler ve kronik hepatit C hastalarında değerlendirilmiştir.

Sofosbuvir

VOSEVI'nin oral yoldan uygulanmasının ardından, sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 2 saat sonra gözlenmiştir. GS-331007'nin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, sofosbuvir (n = 1038) için ortalama kararlı durum EAA ve C sırasıyla 1665 ng•saat/mL ve 678 ng/mL; GS- 331007 (n = 1593) ortalama kararlı durum EAA ve C ise sırasıyla 12834 ng•saat/mL ve 744 ng/mL'dir. Sağlıklı yetişkin gönüllüler ve HCV enfeksiyonlu hastalarda sofosbuvir ve GS-331007 EAA ve C benzerdir.

Velpatasvir

Velpatasvirin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, velpatasvir (n = 1595) için ortalama kararlı durum EAA ve C sırasıyla 4041 ng•saat/mL ve 311 ng/mL olmuştur. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında (n = 137), HCV ile enfekte hastalardaki velpatasvir EAA ve C ‘ı sırasıyla %41 ve %39 oranlarında daha düşüktür.

Voksilaprevir

Voksilaprevir medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, voksilaprevir (n = 1591) için ortalama kararlı durum EAA ve C sırasıyla 2577 ng•saat/mL ve 192 ng/mL olmuştur. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında (n = 63), HCV ile enfekte hastalardaki velpatasvir EAA ve C'ının her ikisi de %260 daha yüksektir.

Gıdanın etkileri

VOSEVI veya birlikte alınan bileşenleri gıda ile birlikte uygulandığında sofosbuvir EAA ve C, sırasıyla %64 ila %144 ve %9 ila %76 daha yüksek; velpatasvir EAA ve C sırasıyla %40 ila %166 ve %37 ila %187 daha yüksek ve voksilaprevir EAA ve C %112 ila %435 ve %147 ila %680 daha yüksek bulunmuştur. VOSEVI veya bileşenleri gıda ile birlikte uygulandığında GS-331007 EAA'si değişmemiş olup, C %19 ila %35 daha düşük bulunmuştur.

Dağılım:

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine yaklaşık %61-65 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 1 µg/mL ila 20 µg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS- 331007'nin insan plazmasında proteine bağlanması minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 400 mg [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı yaklaşık 0,7 olarak saptanmıştır.

Velpatasvir insan plazma proteinlerine >%99 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 0,09 µg/mL ila 1,8 µg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 100 mg [14C]-velpatasvir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0,5 ila 0,7 arasında saptanmıştır.

Velpatasvir insan plazma proteinlerine yaklaşık >%99 oranında bağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 100 mg [14C]-voksilaprevir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0,5 ila 0,8 arasında saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Sofosbuvir, farmakolojik olarak aktif analog trifosfat GS-461203'ü oluşturmak üzere, karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Metabolik aktivasyon yolları, insan katepsin A (CatA) veya karboksilesteraz 1 (CES1) ile katalize edilen karboksil ester parçacığının sıralı hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlanma proteini 1 (HINT1) ile fosforamidat bölünme ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyonu kapsamaktadır. Defosforilasyon, etkin şekilde yeniden fosforile edilemeyen ve in vitro anti-HCV aktivitesi olmayan nükleozit metaboliti GS-331007'nin oluşumuna yol açmaktadır. Tek bir 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında GS-331007, sistemik maruziyetin yaklaşık > %90'ına karşılık gelmiştir.

Velpatasvir, esas olarak CYP2B6, CYP2C8 ve CYP3A4'ün bir substratıdır ve yavaş bir döngüye sahiptir. Tek doz 100 mg [14C]-velpatasviri takiben plazmadaki radyoaktivitenin çoğunluğu (>%98) ana ilaçtır. Monohidroksile velpatasvir ve desmetile velpatasvir, insan plazmasında tanımlanan metabolitlerdir. Değişmemiş velpatasvir, dışkıda bulunan başlıca türdür.

Voksilaprevir, esas olarak CYP3A4'ün bir substratıdır ve yavaş bir döngüye sahiptir. Tek doz 100 mg [14C]-voksilapreviri takiben plazmadaki radyoaktivitenin çoğunluğu (yaklaşık %91) ana ilaçtır. Hidrolize ve dehidrojenize edilmiş voksilaprevir, insan plazmasında tanımlanan başlıca metabolitlerdir. Değişmemiş voksilaprevir, dışkıda bulunan başlıca türdür.

Eliminasyon:

Tek bir 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında [14C] radyoaktivitenin ortalama toplam geri kazanımı %92'den fazla olup, idrar, dışkı ve dışarıya solunan havadan sırasıyla yaklaşık %80, %14 ve %2,5 geri kazanıma karşılık gelmiştir. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun büyük çoğunluğu GS-331007 (%78) olup, geri kazanılan sofosbuvir %3,5 oranındadır. Bu veriler, GS-331007 için ana eliminasyon yolunun renal klerens olduğunu göstermektedir. VOSEVI uygulaması sonrasında sofosbuvir ve GS331007'nin medyan terminal yarı ömürleri sırasıyla 0,5 ve 29 saattir.

Tek bir 100 mg oral [14C]-velpatasvir dozu sonrasında [14C] radyoaktivitenin ortalama toplam geri kazanımı %95 olup, dışkı ve idrardan sırasıyla yaklaşık %94 ve %0,4'ü geri kazanıma karşılık gelmiştir. Dışkıdaki değişmemiş velpatasvir, uygulanan dozun ortalama

%77'sine karşılık gelen başlıca türü teşkil etmiş ve onu monohidroksile velpatasvir (%5,9) ve desmetile velpatasvir (%3,0) izlemiştir. Bu veriler, ana ilacın safradaki atılımının velpatasvir için önemli bir eliminasyon yolu olduğunu göstermektedir. Velpatasvirin VOSEVI uygulamasını takip eden medyan terminal yarılanma ömrü yaklaşık 17 saat idi.

Tek bir 100 mg oral [14C]-voksilaprevir dozunu takiben [14C] radyoaktivitesinin ortalama toplam geri kazanım oranı %94'tür ve tüm radyoaktivite dışkıda ölçülmüş olup, hiçbiri idrarda ölçülmemiştir. Dışkıdaki değişmemiş voksilaprevir, uygulanan dozun ortalama

%40'ına karşılık gelen başlıca türü teşkil etmiştir. Dışkıda saptanan voksilaprevir metabolitleri ayrıca, bağırsakta oluşan des-[metilsiklopropilsülfonamit]-voksilaprevir (%22,1), dehidro-voksilaprevir (%7,5) ve iki des-[metilsiklopropilsülfonamit]-oksi- voksilaprevir metaboliti (%5,4 ve %3,9) içermiştir. Voksilaprevirin başlıca eliminasyon yolu, ana ilacın safra atılımıydı. Voksilaprevirin VOSEVI uygulamasını takip eden medyan terminal yarılanma ömrü yaklaşık 33 saat idi.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sofosbuvir ve GS-331007 EAA'ları 200 mg ila 1200 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılıdır. Velpatasvirin EAA değeri, 5 ila 50 mg arasında orantısaldan daha fazla ve 50 ila 450 mg arasında orantısaldan daha az artar ve bu da, velpatasvir emiliminin çözünürlükle sınırlı olduğunu göstermektedir. Voksilaprevir (toklukta incelenmiştir) EAA'sı, 100 ila 900 mg doz aralığında doz orantısallığının üzerinde artmaktadır.

İn vitro sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir, P-gp ve BCRP ilaç taşıyıcılarının substratlarıdır; buna karşılık GS-331007 değildir. Voksilaprevir ve daha düşük oranda olmak üzere velpatasvir de aynı şekilde OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratlarıdır. İn vitro velpatasvirin ağırlıklı olarak CYP2B6, CYP2C8 ve CYP3A4 ile ve voksilaprevirin ise ağırlıklı olarak CYP3A4 ile yavaş metabolik dönüşümü gözlenmiştir.

Sofosbuvir ve GS-331007, ilaç taşıyıcıları P-gp, BCRP, çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein 2 (MRP2), safra tuzu atılım pompası (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ve organik katyon taşıyıcısı (OCT) 1'in inhibitörleri değildir ve GS-331007, OAT1, OAT3, OCT2 ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) 1'in inhibitörü değildir, Sofosbuvir ve GS-331007, CYP veya üridin glukuronosiltransferaz (UGT) 1A1 enzimlerinin inhibitörleri veya indükleyicileri değildir.

Velpatasvir, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörüdür ve bu taşıyıcılarla ilaç etkileşimlerindeki rolü ağırlıklı olarak emilim prosesi ile sınırlıdır. Velpatasvir, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hepatik taşıyıcılar BSEP, sodyum taurokolat eş taşıyıcı protein (NTCP), OATP1A2 veya OCT1, renal taşıyıcılar OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 veya MATE1 ya da CYP veya UGT1A1 enzimlerinin bir inhibitörü değildir.

Voksilaprevir, P-gp, BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3 ilaç taşıyıcılarının inhibitörüdür ve bu taşıyıcılarla ilaç etkileşimlerindeki rolü ağırlıklı olarak emilim prosesi ile sınırlıdır. Voksilaprevir, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hepatik taşıyıcılar OCT1, renal taşıyıcılar OCT2, OAT1, OAT3 veya MATE1 ya da CYP veya UGT1A1 enzimlerinin bir inhibitörü değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Aşağıdaki metinde tarif edildiği gibi, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla değişen derecelerde böbrek yetmezliğinin (BY) VOSEVI bileşenlerinin maruziyetleri üzerindeki etkisinin bir özeti Tablo 15'te verilmiştir.

Tablo 15: SOF, GS - 331007, Velpatasvir ve Voksilaprevir Maruziyetlerinde (AUC) Normal Böbrek Fonksiyonlu Bireylere Kıyasla Değişen Börek Yetmezliği Derecelerinin Etkisi

	HCV-Negatif Gönüllüler					HCV-Enfekte
						Gönüllüler
	Hafif BY	Orta BY	Şiddetli	Diyaliz gereken SEBH		Şiddetli	Diyaliz
	(eGFR ≥50	(eGFR ≥30	BY	bulunan		BY	gereken
	ve <80	ve <50	(eGFR <30	Diyalizden	Diyalizden	(eGFR <30	SEBH
	mL/dk/	mL/dk/	mL/dk/	1 saat önce	1 saat	mL/dk/	bulunan
	1.73m)	1.73m)	1.73m)	doz alan	sonra doz	1.73m)
					alan
Sofosbuvir	1.6- kat↑	2.1- kat↑	2.7- kat↑	1.3- kat↑	1.6- kat↑	~2- kat↑	1.8- kat↑
GS-331007	1.6-kat↑	1.9- kat↑	5.5- kat↑	≥10- kat↑	≥20- kat↑	~7- kat↑	18- kat↑
Velpatasvir	-	-	1.5- kat↑	-	-	-	1.4- kat↑
Voksilaprevir	-	-	1.7- kat↑	-	-	-	-

Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR ≥50 ve <80 mL/dak/1,73 m2), orta (eGFR≥30 ve <50 mL/dak/1,73 m2) ve şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1,73 m2) böbrek yetmezliği olan HCV negatif hastalarda ve normal böbrek fonksiyonu (eGFR >80 mL/dak./1,73 m2) olan hastalarla karşılaştırıldığında, 400 mg'lık tek sofosbuvir dozu sonrasında hemodiyalize ihtiyaç duyan ESRD olan hastalarda incelenmiştir. GS-331007, yaklaşık %53'lük bir ekstraksiyon katsayısıyla hemodiyalizle etkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg'lık tek bir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun

%18'i uzaklaştırılmıştır.

24 hafta boyunca ribavirin ile 200 mg sofosbuvir (n= 10) veya ribavirin ile 400 mg sofosbuvir (n = 10) veya 12 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan HCV ile enfekte hastalarda, sofosbuvir ve GS- 331007'nin farmakokinetiği, ciddi böbrek yetmezliği olan HCV negatif hastalarda gözlenenlerle tutarlıydı.

Velpatasvirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault ile eGFR <30 mL/dak.) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasında incelenmiştir. Voksilaprevir renal olarak elimine edilmez.

İlave olarak, voksilaprevirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault ile eGFR <30 mL/dak.) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz voksilaprevir sonrasında incelenmiştir. Voksilaprevir'in farmakokinetiği, diyaliz gerektiren SEBH bulunan gönüllülerde çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Sofosbuvir, GS-331007 ve velpatasvir'in farmakokinetiği, 12 hafta boyunca günde bir kez sofosbuvir / velpatasvir 400/100 mg ile tedavi edilen diyaliz gerektiren SEBH bulunan HCV ile enfekte hastalarda incelendi ve sofosbuvir/velpatasvir Faz 2/3 çalışmalarında böbrek yetmezliği bulunmayan hastalarla karşılaştırıldı.

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir ve voksilaprevir sabit dozlu kombinasyonlarının maruziyeti, VOSEVI uygulamasından sonra diyaliz gerektiren SEBH bulunan HCV enfekte hastalarda doğrudan değerlendirilmemesine rağmen, sofosbuvir, GS-331007 ve velpatasvir maruziyetlerinin diyaliz gerektiren SEBH bulunan HCV ile enfekte hastalarda sofosbuvir / velpatasvir 400/100 mg uygulandıktan sonra gözlemlenenlere benzer olması beklenmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT B ve C sınıfı) olan HCV ile enfekte hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozu uygulandıktan sonra incelenmiştir. Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAA düzeyi orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve

%143 daha yüksek, buna karşın GS-331007 EAA düzeyi ise %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (CPT sınıf A) sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Velpatasvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT sınıf B ve C) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasında incelenmiştir. Velpatasvir plazma maruziyeti (EAA), orta, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip kontrol gönüllüleriyle benzer bulunmuştur. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (CPT sınıf A) velpatasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Voksilaprevirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT sınıf B ve C) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasında incelenmiştir. Voksilaprevir EAA'si orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla

%299 ve %500 daha yüksek bulunmuştur. Bağlanmamış voksilaprevir fraksiyonu, orta şiddetli karaciğer yetmezliği veya normal hepatik fonksiyonuna kıyasla şiddetli karaciğer yetmezliğinde yaklaşık 2 kat daha yüksektir. HCV ile enfekte hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, sirozlu hastaların (CPT sınıf A) voksilaprevire sirozsuz hastalardan %73 daha yüksek oranda maruz kaldıklarını göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

VOSEVI'nin pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığında (18 ila 85 yaş) yaşın sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir veya voksilaprevir maruziyeti üzerinde klinik açıdan etkisi olmadığını göstermiştir. Farmakokinetik verisi bulunan, 75 ila 84 yaş arasındaki 13 hastada ortalama voksilaprevir maruziyeti, yaşları 18 ila 64 arasındaki hastalarda gözlemlenen ortalama maruziyetten %93 oranında daha yüksek bulunmuştur.

Irk ve cinsiyet:

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir veya voksilaprevir için ırk veya cinsiyete dayanan klinik açıdan ilgili farmakokinetik farklar belirlenmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut ağırlığının sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevir maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sofosbuvir

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır. Sofosbuvir ile yürütülen sıçan ve tavşan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Doğum öncesi ve sonrasındaki sıçan çalışmasında sıçan yavrularının davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde sofosbuvirin advers etkileri bildirilmemiştir.

Sofosbuvir, 2 yıllık fare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında sırasıyla insan maruziyetinden 17 ve 10 kat daha yüksek GS-331007 maruziyetlerinde karsinojenik bulunmamıştır.

Velpatasvir

Velpatasvir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Velpatasvir, 26 haftalık transgenik fare ve 2 yaşında sıçan karsinojenisite çalışmasında insan maruziyetinden sırasıyla 67 kat ve 5 kat daha yüksek maruziyetlerde karsinojenik bulunmamıştır.

Velpatasvir, çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamıştır. Velpatasvir ile önerilen klinik dozlarda insan maruziyetinden sırasıyla yaklaşık 23 ve 4 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde gerçekleştirilen fare ve sıçan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0,5 katına kadar EAA maruziyetine maruz kalan hayvanlarda toplam visseral malformasyonlardaki artışın görüldüğü tavşanlarda olası bir teratojenik etki gösterilmiştir. Bu bulgunun insanlarla olan ilgisi bilinmemektedir. Velpatasvirin doğum öncesi ve sonrasındaki sıçan çalışmasında, önerilen klinik dozda insan maruziyetinden yaklaşık 3 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde sıçan yavrularının davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkileri bildirilmemiştir.

Voksilaprevir

Voksilaprevir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Voksilaprevir için karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Voksilaprevir, çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamıştır. Voksilaprevir ile önerilen klinik dozlarda insan maruziyetinden sırasıyla yaklaşık 141 ve 4 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde gerçekleştirilen sıçan ve tavşan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir. Voksilaprevirin doğum öncesi ve sonrasındaki sıçan çalışmasında, önerilen klinik dozda insan maruziyetinden yaklaşık 238 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde sıçan yavrularının davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkileri bildirilmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kolloidal susuz silika Kopovidon Kroskarmelloz sodyum

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir) Magnezyum stearat

Mikrokristalin selüloz

Kaplama maddesi: Ferrosoferrik oksit (E172) Kırmızı demir oksit (E172) Sarı demir oksit (E172) Makrogol

Polivinil alkol Talk

Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ºC'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Şişeyi sıkıca kapalı olarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

VOSEVI 28 film kaplı tablet silika jel ve bir polyester dolgu malzemesi içeren polipropilen çocuk kilidi kapağı bulunan yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişelerde sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü için Düzenlemeâ€� ve “Ambalajlama ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü ile ilgili Düzenlemeâ€� uyarınca imha edilmelidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.
	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.