VİCTOZA 6 mg/ml Kullanıma Hazır Dolu Enjeksiyon Kalemi içinde Enjeksiyonluk Çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Diyabette kullanılan ilaçlar, insülinler dışında kalan, kan şekerini düşüren diğer ilaçlar.

ATC kodu: A10BX07

Etki mekanizması

Liraglutid insan GLP-1’ine %97 diziliş homolojisi gösteren, GLP-1 reseptörlerine bağlanarak aktive eden bir GLP-1 analogudur. Pankreatik beta hücrelerinden glukoza-bağımlı insülin sekresyonunu uyaran endojen bir inkretin hormonu olan doğal GLP-1’in hedefi, GLP-1 reseptörüdür. Doğal GLP-1’den farklı olarak, liraglutid insanlarda günde bir kez uygulamaya uygun farmakokinetik ve farmakodinamik profile sahiptir. Subkutan uygulamayı takiben, uzamış etki profili üç mekanizmaya dayanmaktadır: yavaş emilime yol açan birbirine bağlanma, albumine bağlanma ve uzun plazma yarılanma ömrü ile sonuçlanan dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) ve nötral endopeptidaz (NEP) enzimlerine karşı daha yüksek enzimatik stabilite.

Liraglutid etkisi, GLP-1 reseptörleri ile spesifik bir etkileşim sonucu siklik adenozin monofosfat (cAMP) seviyesinde bir artışa aracılık etmektedir. Liraglutid insülin sekresyonunu glukoza-bağımlı bir şekilde artırır. Aynı zamanda, liraglutid uygunsuz artmış yüksek glukagon seviyelerini de glukoza bağımlı bir şekilde azaltır. Böylece kan glukozu yüksek olduğunda, insülin salınımı uyarılır ve glukagon salınımı inhibe edilir. Hipoglisemi sırasında ise tam tersine liraglutid insülin salınımını azaltır, glukagon salınımını baskılamaz. Kan glukozunu azaltan mekanizma, ayrıca gastrik boşalmada küçük bir gecikmeye de sebep olur. Açlığın azalması ve enerji alımının azalmasını sağlayan mekanizma ile liraglutid vücut ağırlığını ve vücut yağ kütlesini azaltır.

Farmakodinamik etkiler

Liraglutid 24-saatlik etkiye sahiptir ve tip 2 diabetes mellitus’lu hastalarda açlık ve tokluk kan şekerini azaltarak glisemik kontrolü iyileştirir.

Klinik etkinlik

VİCTOZA’nın glisemik kontrol üzerindeki etkilerini değerlendirmek üzere çift-kör, randomize, beş kontrollü klinik çalışma yürütülmüştür. VİCTOZA ile tedavi, glikozillenmiş hemoglobin A1c (HbA1c), açlık plazma glukozu ve post-prandiyal (yemek sonrası) glukoz bakımından, plaseboyla karşılaştırıldığında, klinik olarak ve istatistiksel olarak anlamlı gelişmeler sağlamıştır.

Bu çalışmalarda 3.978 adet tip 2 diyabetli hasta tedavi almıştır (2.501 hasta VİCTOZA ile tedavi edilmiştir), bunlardan %53.7’si erkek ve %46.3’ü kadın, 797 hasta (508’i VİCTOZA ile

tedavi edilmiş) 65 yaş ve üzerinde ve 113 hasta (66’sı VİCTOZA ile tedavi edilmiş) 75 yaş ve üzerindedir.

Liraglutid ve eksenatidin karşılaştırıldığı açık-etiket randomize kontrollü ek bir çalışma daha yapılmıştır.

52 haftalık klinik çalışmada, sadece VİCTOZA ve metformin tedavisi ile hedefe ulaşamayan hastaların tedavisine insülin detemir eklenmesi, VİCTOZA 1.8 mg ve metformin kullanan kontrol grubuna kıyasla başlangıca göre daha fazla HbA1c düşüşü sağlamıştır (% 0.54’e karşılık %0.20). Kilo kaybı korunmuştur. Minör hipoglisemi oranlarında küçük bir artış (hasta başına yılda 0.23‘e 0.003 olay) gözlenmiştir. Hali hazırda insülin kullanan hastaların tedavisine liraglutid eklenmesi değerlendirilmemiştir. (bakınız bölüm 4.4).

Glisemik kontrol

26 hafta süreyle, metformin, glimepirid veya metformin ve rosiglitazon ile kombinasyon tedavisinde VİCTOZA, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında, HbAıc’de istatistiksel olarak anlamlı (p<0.0001) ve uzun süreli düşüşler sağlamıştır (Tablo 1 ve 2).

Tablo 1 VİCTOZA’nın metformin veya glimepirid ile kombine edildiği 26 haftalık iki

Ortalama vücut ağırlığı (kg)

Başlangıç 83.0 80.0 81.9 80.6

Başlangıca göre değişim -0.23 0.32 -0.10 2.11

1 Rosiglitazon 4 mg/gün; 1 glimepirid 4 mg/gün; 3 metformin 2000 mg/gün.

Tablo 2 VİCTOZA’nın metformin + rosiglitazon veya glimepirid + metformin ile

HbA1c azalması sağlanan hastaların oranı

Metformin, glimepirid veya metformin ve rosiglitazon ile kombine edilen VİCTOZA tedavisi, bu ajanları tek başına kullanan hastalarla karşılaştırıldığında 26 haftada istatistiksel olarak anlamlı (p<0.0001) olarak daha büyük oranda hastanın HbA1c<%6.5 düzeyine ulaşması ile sonuçlanmıştır.

Açlık plazma glukozu

VİCTOZA ile tek başına veya bir veya iki oral antidiyabetikle kombinasyon tedavisi açlık plazma glukozunda 13-43.5 mg/dl (0.72-2.42 mmol/l) azalma ile sonuçlanmıştır. Bu azalma, tedavinin ilk iki haftası içinde gözlenmiştir.

Post-prandiyal glukoz

VİCTOZA gün boyunca alınan üç öğünde de post-prandiyal glukozu 31-49 mg/dl (1.68-2.71 mmol/l) azaltmaktadır.

Beta-hücre fonksiyonu

VİCTOZA ile yapılan klinik çalışmalar, beta-hücre fonksiyonu için homeostaz model değerlendirmesi (HOMA-B) ve proinsülin/insülin oranı gibi ölçümlere dayanarak beta-hücre fonksiyonunun arttığını göstermektedir. Tip 2 diyabetli hasta grubunda (N=29) VİCTOZA ile 52 haftalık tedavi sonrasında birinci ve ikinci faz insülin sekresyonunun arttığı gösterilmiştir.

Vücut ağırlığı

VİCTOZA’nın metformin, metformin ve glimepirid veya metformin ve rosiglitazon ile kombinasyon tedavisi, çalışmalar boyunca 1.0 kg ila 2.8 kg aralığında kalıcı kilo azalması ile ilişkilendirilmiştir.

Başlangıçta yüksek vücut kütle indeksine (VKİ) sahip hastalarda daha yüksek miktarda kilo azalması gözlenmiştir.

Kan basıncı

Çalışmalar boyunca, VİCTOZA sistolik kan basıncını başlangıç değerinden ortalama 2.3 ila 6.7 mmHg düşürmüştür ve karşılaştırılan ilaçla kıyaslandığında düşüş 1.9 ila 4.5 mmHg olmuştur.

Diğer klinik çalışma:

Metformin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda (ortalama HbA1c %8.5) VİCTOZA (1.2 mg ve 1.8 mg) ile sitagliptin (DPP-4 inhibitörü, 100 mg) etkinlik ve güvenliliğinin karşılaştırıldığı açık etiketli çalışmada, VİCTOZA ile 26 hafta sonunda HbA1c düşüşü her iki dozda istatistiksel olarak üstün bulunmuştur (-%1.24 ve -%1.50‘ye karşılık -%0.90, p<0.0001) . VİCTOZA ile, sitagliptin tedavisi alan hastalara kıyasla belirgin kilo kaybı olmuştur (-2.9 kg ve -3.4 kg’ye karşılık -1.0 kg, p<0.0001). VİCTOZA ve sitagliptin ile tedavi edilen hastalar kıyaslandığında VİCTOZA ile daha fazla oranda hasta, geçiçi bulantı deneyimlemiştir (VİCTOZA için %20.8 ve %27.1’e karşılık sitagliptin için %4.6). VİCTOZA tedavisini (1.2 mg ve 1.8 mg) takiben 26 hafta sonra HbA1c düzeyindeki düşüş ve sitagliptine kıyasla gözlenen üstünlük, 52 hafta sonrasında da korunmuştur (-%1.29 ve-%1.51’e karşılık -%0.88, p<0.0001). 52 hafta sonrasında sitagliptin tedavisi alan hastalar VİCTOZA’ya geçirilmiş ve 78. haftada bu hastalarda istatistiksel olarak belirgin ek HbA1c düşüşleri ( -%0.24 ve -%0.45, %95 GA: -0.41’den -0.07 ve -0.67’den -0.23’e) ile sonuçlanmıştır ancak kontrol grubu mevcut değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Subkutan uygulamayı takiben liraglutidin emilimi yavaştır, maksimum konsantrasyona uygulama sonrası 8-12 saatte ulaşılır. Subkutan tek doz 0.6 mg liraglutid için tahmin edilen maksimum liraglutid konsantrasyonu 9.4 nmol/l’dir. 1.8 mg liraglutid ile ortalama kararlı liraglutid konsantrasyonu (EAAx/24) yaklaşık olarak 34 nmol/l’ye ulaşmıştır. Liraglutid maruziyet oranı dozla orantılı olarak artmaktadır. Liraglutid EAA için hastalar arası varyasyon katsayısı tek doz uygulamayı takiben %11’dir.

Subkutan uygulamayı takiben liraglutidin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %55’tir. Dağılım:

Subkutan uygulama sonrası görünür dağılım hacmi 11-17 l’dir. Liraglutidin intravenöz uygulaması sonrası ortalama hacimsel dağılımı 0.07 l/kg’dır. Liraglutid büyük oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır (>%98).

Biyotransformasyon:

o

Sağlıklı olgulara tek bir radyoetiketli [ H]-liraglutid dozu uygulamasını takip eden 24 saat boyunca, plazmadaki majör komponent bozulmamış liraglutid olmuştur. İki minör plazma metaboliti saptanmıştır (toplam plazma radyoaktivite maruziyetinin <%9 ve <%5’i). Liraglutid, major eliminasyon yolu olarak belirlenen spesifik bir organ olmaksızın büyük proteinlere benzer bir mekanizma ile metabolize olur.

Eliminasyon:

o

[ H]-liraglutid dozu uygulamasını takiben, idrar veya dışkıda bozulmamış liraglutide rastlanmamıştır. Uygulanan radyoaktivitenin sadece küçük bir kısmı liraglutid ile ilişkili metabolitler olarak idrar veya dışkıya salgılanmıştır (sırasıyla %6 ve %5). İdrar ve dışkı radyoaktivitesi temel olarak ilk 6-8 gün boyunca devam etmiştir ve sırasıyla üç minör metabolite uygunluk teşkil etmektedir.

Subkutan uygulanan tek doz liraglutidi takiben ortalama klerens yaklaşık olarak 1.2 l/saat, eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 13 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı olgulardaki farmakokinetik çalışma sonuçları ve hasta popülasyonunun (18 ila 80 yaş) farmakokinetik veri analizine göre yaş, liraglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik anlamlılıkta etkiye sahip değildir.

Cinsiyet:

Sağlıklı olgulardaki farmakokinetik çalışma ile, kadın ve erkek hastaların popülasyon farmakokinetik veri analizinin sonuçlarına göre cinsiyet, liraglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik anlamlılıkta etkiye sahip değildir.

Etnik köken:

Beyaz, Siyah, Asyalı ve Hispanik gruplardan olguların dahil edildiği popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre etnik köken, liraglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik anlamlılıkta etkiye sahip değildir.

Obezite:

Popülasyon farmakokinetik analizi, vücut kütle indeksinin (VKİ) liraglutidin farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisinin olmadığını düşündürmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Bir tek-doz çalışmasında, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan olgularda liraglutidin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında hafif-orta derece karaciğer yetmezliği olan olgularda liraglutid maruziyeti %13-23 oranında azalmıştır.

Ağır karaciğer yetmezliği olan (Child Pugh skoru >9) hastalarda maruziyet anlamlı derecede daha düşüktür (%44).

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi veya genotoksisite üzerine yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler insana özel zararların olmadığını göstermiştir.

Sıçan ve farelerdeki 2-yıllık karsinojenisite çalışmalarında ölümcül olmayan tiroid C-hücreli tümörler görülmüştür. Sıçanlarda gözlemlenemeyen advers etki seviyesi (NOAEL) izlenmemiştir. Bu tümörler 20 ay boyunca tedavi alan maymunlarda görülmemiştir.

15

Kemirgenlerdeki bu bulgulara, kemirgenlerin özellikle duyarlı olduğu, genotoksik olmayan, spesifik GLP-1 reseptörünün aracılık ettiği bir mekanizma sebep olmaktadır. İnsanlar için ilişki muhtemelen düşüktür ancak tamamen dışlanamaz. Tedaviyle ilişkili başka tümörler bulunmamıştır.

Hayvan çalışmaları doğurganlığa doğrudan zararlı etkiler işaret etmemektedir, ancak yüksek dozda erken embriyonik ölümler hafifçe artmıştır. Gebeliğin orta döneminde VİCTOZA dozunun alınması maternal kilo ve fetal büyümede azalmayla birlikte benzer etkilerle sıçanların kaburgalarında ve tavşanlarda iskelet değişikliklerine sebep olmaktadır. Sıçanlar VİCTOZA’ya maruz kaldıklarında neonatal büyüme azalmakta ve bu, yüksek doz grubunda sütten kesme sonrası dönemde de sürmektedir. Yenidoğan büyüme azalmasının, direkt GLP-1 etkisi olan azalmış yavru sütü alımından mı, yoksa azalmış kalori alımından kaynaklanan azalmış maternal süt üretiminden mi kaynaklandığı bilinmemektedir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.