VENIBA 37.5 mg XR uzatılmış salınımlı 28 sert kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup (ATC kodu): N06AX16

Venlafaksin, selektif bir noradrenerjik-serotonerjik geri alım inhibitörüdür (SNRI). Kimyasal olarak trisiklik, tetrasiklik veya diğer antidepresanlardan farklı, yeni bir antidepresandır. Preklinik çalışmalar, venlafaksinin ve başlıca metaboliti olan O-desmetilvenlafaksinin (O-DV) kuvvetli serotonin (5-HT) ve norepinefrin geri alım inhibitörü ve zayıf dopamin geri alım inhibitörü olduğunu göstermiştir. Venlafaksin ve O-DV, sadece kronik olarak bu etkiyi gösteren trisiklik ajanların aksine, hem akut (tek doz), hem de kronik uygulamadan sonra B-adrenerjik duyarlılığı azaltır. Bu özellik, venlafaksinin antidepresan etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir. Venlafaksinin muskarinik, histaminerjik ve adrenerjik reseptörler üzerinde gerçek anlamda hiçbir in-vitro afinitesi yoktur. Bu reseptörlerdeki farmakolojik aktivite diğer antidepresanlarla görülen antikolinerjik, sedatif ve kardiyovasküler etkiler gibi çeşitli yan etkiler ile ilgili olabilir. Venlafaksinin MAOI aktivitesi yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Venlafaksin iyi absorbe edilir ve yoğun bir ilk geçiş metabolizmasına uğrar. VENİBA XR uygulamasından sonra venlafaksin ve O-DV’in doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 6.0 ± 1.5 ve 8.8 ± 2.2 saatte ulaşılır. VENİBA XR kapsülden venlafaksinin absorbsiyon hızı eliminasyon oranından yavaştır. VENİBA XR’ın absorbsiyon yarı ömrü yaklaşık 15 saattir. Normal tablet ile karşılaştırıldığı zaman VENİBA XR kapsülün absorbsiyon hızı daha yavaştır ama absorbsiyonun oranı (EAA) aynıdır. Besinlerle birlikte alınmasının venlafaksinin absorbsiyonu üzerine veya O-DV oluşumu üzerine etkisi yoktur.

Dağılım:

Venlafaksin ve O-DV’in % 35’den azı plazma proteinlerine bağlanır (sırasıyla, yaklaşık % 27 ve % 30). Bu yüzden protein bağlanmasına bağlı ilaç etkileşimi beklenmez.

Biyotransformasyon:

Venlafaksin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olur; en önemli aktif metaboliti O-DV’dir. Eliminasyon:

Venlafaksinin uzatılmış salım formülasyonu, ilacı sindirim sistemine yavaşça bırakan sferoidlerden oluşur. Bu sferoidlerin çözünmeyen kısmı elimine edilir ve feçeste görülebilir.

Atılım başlıca böbrekler yolu ile gerçekleşir ve verilen dozun % 87’si 48 saat içerisinde idrarda venlafaksin veya metabolitleri halinde bulunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Venlafaksin ve O-DV her 8 saatte uygulandığında 75-450 mg/kg doz aralığında doğrusal kinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet

Yaş ve cinsiyet venlafaksin farmakokinetiğini önemli derecede etkilemez. Sağlıklı kişilerde kronik uygulama sırasında birikim gözlemlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Venlafaksin, farelere mg/m² hesabı temel alınarak tavsiye edilen maksimum insan dozunun 1.7 katı olan günlük 120 mg/kg doza kadar 18 ay süre ile oral sonda yoluyla verilmiştir. Venlafaksin ayrıca sıçanlara da 24 ay süresince günlük 120 mg/kg’a kadar dozlarda uygulanmıştır. 120 mg/kg dozunu alan sıçanların nekropsisinde plazma venlafaksin konsantrasyonları tavsiye edilen maksimum insan dozunu alan hastalardaki plazma konsantrasyonlarının 1 katı (erkek sıçanlar) ve 6 katı (dişi sıçanlar) kadardır. Sıçanlarda O-desmetilvenlafaksinin plazma düzeyleri tavsiye edilen maksimum dozu alan hastalardakinden düşüktür.

Fare ve sıçanlarda venlafaksin tedavisi ile tümörler artmamıştır.

Mutajenisite

Venlafaksin ve O-desmetilvenlafaksin Salmonella bakterisi Ames reverze mutasyon ölçümü veya Çin hamsteri ovaryum/HGPRT memeli hücreleri ileri gen mutasyon ölçümünde mutajenik değildir. Venlafaksin sadece sıçan kemik iliğinde in vivo kromazomal aberasyon ölçümünde klastojenik bir cevap ortaya çıkarmakla birlikte, ayrıca in vitro olarak BALB/c-3T3 fare hücre transformasyon ölçümünde, kültüre edilmiş Çin hamsteri ovaryum hücrelerinde kardeş kromatid değişimi ölçümü veya sıçan kemik iliğinde in vivo kromozomal aberasyon ölçümünde mutajenik ve klastojenik değildir.

Fertilitenin Bozulması

Sıçanlardaki reprodüksiyon ve fertilite çalışmaları, mg/m hesaplaması baz alınarak tavsiye edilen günlük maksimum insan dozunun 8 katına kadar veya 2 katına kadar oral dozlarda erkek ve dişi fertilitesi üzerine etkilerin olmadığını göstermiştir.

Venlafaksinin en büyük metabolitine (O-DV) maruz kalan erkek ve dişi sıçanlarda yapılan bir çalışmada fertilite de azalma gözlenmiştir. Bu O-DV maruziyeti 225 mg/gün dozunda insan venlafaksin dozunun yaklaşık olarak 2-3 katı kadardır. Bu bulgunun insanlarla ilgisi bilinmemektedir.

Teratojenisite

Venlafaksinin 375 mg/gün insan dozunun (mg/kg baz alınarak) 11 katı (sıçan) ve 12 katı (tavşan) dozlarda veya 375 mg/gün insan dozunun (mg/kg baz alınarak) 2.5 katı (sıçan) ve 4 katı (tavşan) dozlarda venlafaksin verilen sıçan ve tavşan döllerinde, venlafaksin malformasyonlara sebep olmamıştır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.