VELCADE 3.5 mg 1 vial Kısa Ürün Bilgisi

Bortazomib }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Diğer Kanser İlaçları > Bortezomib
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti. | 14 February  2020

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VELCADE 3.5 mg IV enjeksiyonluk solüsyon için toz

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Velcade 3.5 mg :

Etkin madde : Her flakon 3.5 mg bortezomib (boronik manitol ester olarak) içerir.

Sulandırılan VELCADE enjeksiyonluk solüsyon 1 mg/ml bortezomib içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk solüsyon için toz.

VELCADE (bortezomib) beyaz ile kirli beyaz arası toz şeklinde, ayrı ayrı kartonlanmış 3.5 mg bortezomib içeren 10 ml’lik tek dozluk flakonlarda sunulmuştur.


4.1. Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13.delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla VELCADE(bortezomib) eklenebilir.

Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde talidomid veya VELCADE(bortezomib) tedavileri başlanabilir.

Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir.
VELCADE (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Monoterapi

Önerilen dozaj

VELCADE’nin iki hafta süreyle, 3 ila 5 gün aralıklarla haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. günler) olmak üzere bolus intravenöz enjeksiyon şeklinde 1.3 mg/m2/doz olarak uygulanması ve bunun ardından 10 günlük bir dinlenme dönemi (12-21. günler) bırakılması önerilmektedir. Sekiz siklustan daha uzun süreli tedavi için VELCADE, standart tedavi şeması kullanılarak ya da 4 hafta süreyle haftada bir kez (1, 8, 15 ve 22. günler) uygulama ve bunun ardından 13 günlük bir dinlenme dönemini (23 ila 35. günler) kapsayan idame tedavisi şeması kullanılarak uygulanabilir.
Birbirini izleyen VELCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Dozun değiştirilmesi ve tedavinin yeniden başlatılması

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda VELCADE tedavisi bırakılmalıdır (bkz. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri). Toksisite semptomları düzeldikten sonra, VELCADE tedavisi %25 oranında azaltılmış bir doz (1.3 mg/m2/doz, 1.0 mg/m2/doz’a düşürülür; 1.0 mg/m2/doz 0.7 mg/m2/doz’a düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. Aşağıdaki tablo, VELCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisine yönelik olarak önerilen doz değişikliklerini içermektedir (Tablo 1). Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra VELCADE ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: VELCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik duyusal veya motor

nöropati için önerilen doz değişiklikleri

Periferik nöropati işaret ve belirtinin derecesi

Doz ve şema değişikliği

Ağrı ya da fonksiyon kaybı olmayan Evre 1 (paresteziler, güçsüzlük ve/veya reflekslerin kaybı)

Değişiklik yok

Ağrılı Evre 1 ya da Evre 2 (fonksiyonu etkileyen, ancak gündelik yaşam aktivitelerini etkilemeyen)

VELCADE dozu 1.0 mg/m ’ye düşürülür

Ağrılı Evre 2 ya da Evre 3 (gündelik yaşam aktivitelerini etkileyen)

Toksisite düzelinceye kadar VELCADE tedavisi kesilir. Toksisite düzeldiğinde, VELCADE’in 0.7 mg/m2’ye düşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır ve uygulama şeması haftada 1 kez olarak değiştirilir.

Evre 4 (fonksiyon bozukluğuna yol açan duyusal veya yaşamı tehdit eden veya paralizi ile sonuçlanan motor nöropati)

VELCADE tedavisi kesilir

NCI Ortak Toksisite Kriterleri1

Uygulama şekli :

VELCADE, periferik veya santral intravenöz bir kateterden 3-5 gün aralıklarla bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk %0.9’luk sodyum klorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır.

Kombinasyon terapisi

Önerilen dozaj

VELCADE (bortezomib) Tablo 2’de gösterildiği gibi, 6 haftalık dokuz tedavi siklusu boyunca oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde 3-5 saniyelik bir IV bolüs enjeksiyon şeklinde uygulanır. Siklus 1-4’te VELCADE haftada iki defa uygulanır (gün 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). Siklus 5-9’da VELCADE haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29).

Tablo 2-Önceden Tedavi Edilmemiş Multipl Miyeloma Sahip Hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında VELCADE için Önerilen Doz Rejimi

Haftada iki defa VELCADE (Siklus 1-4)

Hafta

1

2

3

4

5

6

Vc

(1,3

mg/m2)

Gün

1

Gün

4

Gün

8

Gün

11

dinlenme

periyodu

Gün

22

Gün

25

Gün

29

Gün

32

dinlenme

periyodu

M

(9 mg/m2)

P

(60 mg/m2)

Gün

1

Gün

2

Gün

3

Gün

4

dinlenme

periyodu

dinlenme

periyodu

Haftada bir defa VELCADE (Siklus 5-9)

Hafta

1

2

3

4

5

6

Vc

(1,3 mg/m2)

Gün

1

Gün

8

dinlenme

periyodu

Gün

22

Gün

29

dinlenme

periyodu

M

(9 mg/m2) P

(60 mg/m2)

Gün

1

Gün

2

Gün

3

Gün

4

dinlenme

periyodu

dinlenme

periyodu

Vc = VELCADE;

m = melfalan, p = prednizon

Kombinasyon terapisine ilişkin doz idaresi ilkeleri

VELCADE melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde uygulandığında geçerli olan doz modifikasyonu ve terapinin yeniden başlatılması uygulaması Yeni bir terapi siklusunun başlatılmasından önce:

• Trombosit sayımı >70 x 109/L, MNS >1,0 x 109/L olmalıdır

• Hematolojik olmayan toksisitelerde Derece 1’e ya da başlangıç noktasına düzelme meydana gelmiş olmalıdır.

Tablo 3-Takip eden sikluslar sırasındaki doz değişiklikleri:

Toksisite

Doz değişikliği ya da ertelemesi

Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite:

• Önceki siklusta uzun süreli Derece 4 nötropeni ya da trombositopeni veya kanamayla birlikte seyreden trombositopeni görülmesi halinde

Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 azaltmayı düşünün

• Bir VELCADE dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x 109/L ya da MNS <0,75 x 109/L olduğu takdirde

VELCADE dozu uygulaması durdurulmalıdır

• Bir siklusta birkaç VELCADE dozu verilmediği takdirde (haftada iki defa şeklindeki uygulama sırasında > 3 doz ya da haftada bir defa şeklindeki uygulama sırasında > 2 doz)

VELCADE dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m2’den 1 mg/m2’ye ya da 1 mg/m2’den 0,7 mg/m2’ye)

Derece > 3 hematolojik olmayan toksisiteler

VELCADE terapisi toksisite semptomlarında Derece 1’e ya da başlangıç noktası temelinde düzelme meydana gelene kadar kesilmelidir.
Ardından VELCADE doz seviyesinde bir azaltma yapılmasıyla tedavi yeniden başlatılabilir (1,3 mg/m2’den 1 mg/m2’ye ya da 1 mg/m2’den 0,7 mg/m2’ye) VELCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati için VELCADE terapisini Tablo 1’de özetlendiği şekilde durdurun ve/veya değiştirin.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi için üreticinin prospektüs bilgisine bakın.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

VELCADE’in farmakokinetik özellikleri renal bozukluk derecesinden etkilenmez. Bu nedenle, renal yetersizliği bulunan hastalarda VELCADE dozunun ayarlaması gerekli değildir. Diyaliz VELCADE konsantrasyonlarını azaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır (bkz. Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

VELCADE ’in çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

VELCADE, antineoplastik tedavinin kullanımında deneyim kazanmış bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Genel olarak, monoterapi şeklinde uygulanan VELCADE ile tedavi edilen hastalara ilişkin güvenilirlik profili melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde uygulanan VELCADE ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenenle benzerlik göstermiştir.

Periferik nöropati:

4.8. İstenmeyen etkiler

). Periferik

Hipotansiyon:

4.8. İstenmeyen etkiler

Kardiyak bozukluklar:

Azalmış sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu için az veya hiç risk faktörü taşımayan hastalarda bildirilen raporlar dahil, akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir. Risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir. Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasında, tedaviyle ortaya çıkan herhangi bir kardiyak bozukluk insidansı, VELCADE ve deksametazon gruplarında sırasıyla %15 ve %13 olarak saptanmıştır. VELCADE ve deksametazon gruplarındaki kalp yetmezliği olaylarının (akut pulmoner ödem, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok, pulmoner ödem) insidansı, sırasıyla %5 ve %4 olmak üzere benzer bulunmuştur. Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek akut karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler VELCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir. Bu hastaların takip bilgileri sınırlıdır.

Pulmoner bozukluklar:

VELCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Bu olayların büyük bir kısmı Japonya’dan bildirilmiştir. Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için VELCADE ve daunorubisinin devamlı infüzyonu ile birlikte yüksek doz sitarabin (günde 2 g/m2) verilen iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüşlerdir.

Laboratuvar testleri:

VELCADE tedavisi boyunca tam kan sayımları sık sık takip edilmelidir.

Trombositopeni:

VELCADE trombositopeni ile ilişkilidir (bkn. İstenmeyen Etkiler). Trombositlerin her bir VELCADE tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu ve tipik olarak bir sonraki siklusa kadar başlangıca geri döndüğü saptanmıştır. Trombosit sayısındaki azalma ve düzelme modeli haftada iki kez uygulanan dozları kapsayan 8 siklus boyunca sabit kalmış ve kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama taban trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40’ı düzeyinde olmuştur. Tedavi öncesi trombosit sayısıyla bağlantılı trombositopeni derecesi Tablo 4’de gösterilmiştir. Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasında anlamlı kanama olayları (> Evre 3) insidansının, VELCADE (%4) ve deksametazon (%5) kollarının her ikisinde de benzer düzeyde olduğu saptanmıştır. Trombosit sayımları her bir VELCADE dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı < 25.000/^L

olduğunda VELCADE tedavisi durdurulmalı ve azaltılmış bir dozda tekrar başlatılmalıdır.
VELCADE ile ilişkili gastrointestinal ve intraserebral hemorajilere ilişkin bildirimler mevcuttur.
Transfüzyon düşünülebilir.

Tablo 4: Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasında tedaviden önceki trombosit sayısı ile ilişkili trombositopeni derecesi

Tedaviden önceki Trombosit sayısı*

Hastaların

sayısı

(n=331)**

Trombosit sayısı <10.000/^l olan hastaların sayısı (%)

Trombosit sayısı 10.000- 25.000/p.l olan hastaların sayısı (%)

> 75.000/^L

309

8 (%3)

36 (%12)

> 50.000/^L- <75.000/^L

14

2 (%14)

11 (%79)

> 10.000/ (iL-<50.000/ (iL

7

1 (%14)

5 (%71)

* Araştırmaya dahil edilebilmek için başlangıçtaki trombosit sayısının 50.000/^l olması koşulu aranmıştır.

** Bir hastaya ait başlangıç verileri kayıptır.

Gastrointestinal advers olaylar:

VELCADE tedavisi, zaman zaman antiemetik ve antidiyareik ilaçların kullanımını gerektiren bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Dehidratasyonu önlemek için sıvı ve elektrolit replasmanı uygulanmalıdır. VELCADE tedavisi gören hastalarda kusma ve/veya diyare görülebileceğinden, hastalar dehidrasyondan kaçınmaları için uygun önlemler konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar baş dönmesi, sersemlik veya aralıklı bayılma semptomları yaşadıklarında bir doktor yardımı aramaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Tümör lizis sendromu:

VELCADE’in sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmalar ve ex vivo hayvan çalışmaları bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4’ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6’nın bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

Güçlü bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin AUC değerinde %35’lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun VELCADE üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama AUC değerinde %17’lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda hipoglisemi ve hiperglisemi bildirilmiştir. VELCADE tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Periferik nöropati veya kan basıncında düşme ile ilişkili olan ilaçlarla (amiodaron, anti-viraller, izoniazid, nitrofurantoin veya statinler gibi) birlikte kullanım konusunda hastalar uyarılmalıdır.

İlaç ve laboratuvar testleri arasındaki etkileşimler:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir.
Bortezomib, sıçan ve tavşanlardaki klinik olmayan gelişme toksisitesi çalışmalarında, organogenez sırasında sıçanlarda 0.075 mg/kg (0.5 mg/m2) ve tavşanlarda 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) denenen en yüksek dozlarda uygulandıklarında teratojenik bulunmamıştır. Bu dozlar vücut yüzey alanına dayanan 1.3 mg/m2’lık klinik dozun yaklaşık yarısıdır.

Organogenez sırasında 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) dozda bortezomib verilen gebe tavşanlarda anlamlı implantasyon sonrası kayıp ve canlı fötüs sayısında azalma görülmüştür. Bu yavruların canlı fötüslerinde, fötal ağırlıkta da anlamlı azalma görülmüştür. Doz vücut yüzey alanına dayanan 1.3 mg/m2’lık klinik dozun yaklaşık 0.5 katıdır.

Gebelik dönemi

Bortezomib ile plasentaya geçiş araştırmaları yapılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü araştırmalar mevcut değildir. VELCADE’in gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir. Gebelerde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Relaps yapmış/dirençli multipl myelomlu hastalarda yapılan klinik araştırmaların özeti :

VELCADE’in güvenliliği ve etkililiği, önerilen 1.3 mg/m2 dozda gerçekleştirilen 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Bunlar: önceden 1-3 tertip terapi almış, relaps gösteren veya refrakter multipl myelomlu 669 hastada deksametazona karşı yapılmış randomize, karşılaştırmalı faz 3 çalışması (M34101-039); önceden en az 2 terapi almış ve en son terapilerinde hastalığın ilerleme gösterdiği 202 hastada tek kollu, açık etiketli, çok merkezli faz 2 çalışması (M34100025); ve 1.0 mg/m2 yada 1.3 mg/m2 VELCADE ile ilk tertip tedavi sırasında veya sonrasında ilerleme veya relaps göstermiş hastalar için relaps göstermiş hastalar için relapse olmuş multipl myelomda faz 2 doz- cevap klinik çalışması (M34100-024).

Tablo 5: Faz 2 ve Faz 3 relaps yapmış/dirençli multipl myelom çalışmalarında VELCADE < Advers ilaç reaksiyonları

Vücut sistemi

Çalışma no

039

024/025

N=331

N=228^

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Trombositopeni

115 (%35)

97 (%43)

Anemi

87 (%26)

74 (%32)

Nötropeni

62 (%19)

55 (%24)

Lökopeni

24 (%7)

15 (%7)

Lenfopeni

15 (%5)

11 (%5)

Pansitopeni

2 (<%1)

6 ( %3)

Febril Nötropeni

1 (<%1)

1 (<%1)

Kardiyak bozukluklar

Aritmiler

4 (%1)

2 (<%1)

Taşikardi

9 (%3)

17 (<%7)

Atriyel Fibrilasyon

6 (%2)

2 (<%1)

Palpitasyon

5 (%2)

4 (%2)

Konjestif kalp yetmezliği dahil, akut gelişen veya kötüleşen kalp yetmezliği

7 (%2)

8 (%4)

Pulmoner Ödem

6 (%2)

3 (%1)

Kardijenik Şok*

1 (<%1)

-

Yeni sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda azalma

1 (<%1)

Atriyel flatter

1 (<%1)

-

Bradikardi

3 (<%1)

1 (<%1)

Kulak & labirent bozuklukları

Duyma bozukluğu

1 (<%1)

1 (<%1)

Göz bozuklukları

Bulanık Görme

9 (%3)

24 (%11)

Konjuntival enfeksiyon ve irritasyon

14 (%4)

7 (%3)

Gastrointestinal (GI) bozukluklar

Konstipasyon

140 (%42)

97 (%43)

Diyare

190 (%57)

116 (%51)

Bulantı

190 (%57)

154 (%64)

Kusma

117 (%35)

82 (%36)

Gastrointestinal ve abdominal ağrı; oral ve boğaz hariç

80 (%24 )

48 (%21)

Dispepsi

32 (%10)

30 (%13)

Faringolaringeal ağrı

25 (%8)

19 (%8)

Gastroözefegal ağrı

10 (%3)

1 (<%1)

Erüktasyon (Geğirme)

2 (<%1)

4 (%2)

Abdominal gerginlik

14 (%4)

13 (%6)

Stomatit ve ağız ülseri

24 (%7)

10 (%4)

Disfaji

4 (%1)

5 (%2)

GI Hemoraji (üst ve alt GI kanal) *

7 (%2)

3 (%1)

Rektal Hemoraji (hemorajik diyare dahil)

7 (%2)

3 (%1)

Dil ülseri

2 (< %1)

1 (< %1)

Öğürme

3 (< %1)

2 (< %1)

Üst GI hemoraji

1 (< %1)

-

Hematemez

1 (< %1)

-

Oral mukozal peteşi

3 (< %1)

-

Paralitik ileus

1 (< %1)

2 (< %1)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi durumları

Astenik durumlar

201 (%61)

149 (%65)

güçsüzlük

40 (%12)

44 (%19)

yorgunluk

140 (%42)

118 (%52)

letarji)

12 (%4)

9 (%4)

hasta hissetme

13 (%4)

22 (%10)

Ateş

116 (%35)

82 (%36)

Rigor

37 (%11)

27 (%12)

Alt uzuvlarda ödem

35 (%11)

27(%12)

Nöralji

21(%6)

5 (%2)

Göğüs ağrısı

26 (%8)

16 (%7)

Enjeksiyon bölgesi ağrısı ve irritasyon

1 (< %1)

1 (< %1)

Enjeksiyon bölgesi flebiti

1 (< %1)

1 (< %1)

Hepatobiliyer bozukluklar

Hiperbiluribinemi

1 (< %1)

-

Anormal karaciğer fonksiyon testleri

3 (< %1

2 (< %1)

Hepatit

çalışma M34101-040’da (< %1) *

İmmün sistem bozuklukları

İlaç aşırı duyarlılığı

1 (< %1)

1 (< %1)

Enfeksiyonlar ve infestasyonlar

Üst solunum yolu enfeksiyonu

26 (%8)

41 (%18)

Nazofaranjit

45 (%14)

17 %7)

Alt solunum yolu ve akciğer enfeksiyonları

48 (%15)

29 (%13)

Pnömoni*

21 (%6)

23 (%10)

Herpes zoster (multidermatomal veya yaygın dahil)

42 (%13)

26 (%11)

Herpes Simpleks

25(%8)

13(%6)

Bronşit

26 (%8)

6(%3)

Postherpetik nevralji

4 (%1)

1 (< %1)

Sinüzit

14 (%4)

15 (%7)

Faranjit

6 (%2)

2 (< %1)

Oral Kandidiyazis

6 (%2)

3 (%1)

İdrar yolu enfeksiyonu

13 (%4)

14 (%6)

Kateter ile ilişkili enfeksiyon

10 (%3)

6 (%3)

Sepsis ve bakteriyemi

9 (%3)

9 (%4)

Gastroenterit

7 (%2)

-

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürsel komplikasyonlar

Kateter ile ilişkili komplikasyon

7 (%2)

8 (%4)

Tetkikler

Artmış ALT

3 (< %1)

10 (%4)

Artmış AST

5 (%2)

12 (%5)

Artmış alkalin fosfataz

6 (%2)

8 (%4)

Artmış GGT

1 (< %1)

4 (%2)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Azalmış iştah ve anoreksi

112 (%34)

99 (%43)

Dehidratasyon

24 (%7)

42 (%18)

Hiperglisemi

5 (%2)

16 (%7)

Hipoglisemi

7 (%2)

4 (%2)

Hiponatremi

8 (%2)

18 (%8)

Kas-iskelet sistemi ve bağlantılı doku bozuklukları

Uzuvda ağrı

50 (%15)

59 (%26)

Miyalji

39 (%12)

32 (%14)

Artralji

45 (%14)

60 (%26)

Neoplazmlar, benin, malign, ve spesifik edilmemiş (kistler ve polipler dahil)

Tümör Lizis Sendromu

Çalışma M34101- 0402 da 2(< %1) *

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik nöropati

120 (%36)

84 (%37)

Parestezi ve dizestezi

91 (%27)

53 (%23)

Baş dönmesi, vertigo hariç

45 (%14)

48 (%21)

Baş ağrısı

85 (%26)

63 (%28)

Ağızda kötü tad

17 (%5)

29 (%13)

Polinöropati

9 (%3)

1 (< %1)

Senkop

8 (%2)

17 (%7)

Konvülzüy onlar

4 (%1)

-

Bilinç kaybı

2 (< %1)

-

Tat alamama

2 (< %1)

-

Psikiyatrik bozukluklar

Anksiyete

31 (%9)

32 (%14)

Renal ve üriner bozukluklar

Renal bozukluk ve yetmezlik

21 (%6)

21 (%9)

İşeme zorluğu

2 (%1)

3 (%1)

Hematüri

5 (%2)

4 (%2)

Solunum, torasik ve mediyastinal bozukluklar

Epistaksis

21 (%6)

23 (%10)

Öksürük

70 (%21)

39 ( %17)

Dispne

65 (%20)

50 (%22)

Egzersiz dispnesi

21 (%6)

18 (%8)

Plevral effüzyon

4 (%1)

9 (%4)

Rinore

4 (%1)

14 (%6)

Hemoptizis

3 (< %1)

2 (< %1)

Cilt ve subkütan doku bozuklukları

Prirutik, eritematöz olabilen ve lökositoklastik vaskülit belirtileri içerebilen ciltte döküntü

61 (%18)

47 (%21)

Ürtiker

7 (%2)

5 (%2)

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon

20 (%6)

27 (%12)

Ortostatik/postural hipotansiyon

14 (%4)

8 (%4)

Peteşi

6 (%2)

7 (%3)

Serebral hemoraji*

1 (< %1)

-

^ 228 hastanın tamamı 1.3 mg/m2 dozda VELCADE aldılar.

* Ölümcül sonuçlar dahil

* En az önceden dört terapi aldıktan veya Protokol M34101-039’da yüksek doz deksametazon aldıktan sonra hastalığı ilerlemiş olan multipl myelomlu hastalarda önerilen 1.3 mg/m2 dozda bir VELCADE çalışması.

§ MedDRA HLT “periferal nöropati NEC” altındaki tüm tercih edilen terimleri içerir.

Daha önce tedavi uygulanmamış multipl miyelomu bulunan hastalar üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmaların özeti:

Aşağıdaki tabloda bir prospektif faz 3 çalışmada melfalan (9 mg/m2) ve prednizonla (60 mg/m2) kombinasyon halinde VELCADE (1,3 mg/m2) alan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomu olan 340 hastadan elde edilen güvenilirlik verileri açıklanmaktadır.

Tablo 6- Melfalan ve prednizonla kombine olarak VELCADE ile tedavi edilen hastaların > %10’unda bildirilen, tedavi sırasında ortaya çıkan ilaçla ilişkili advers olaylar

Vc-MP

(n=340)

MP

(n=337)

MedDRA Sistem Organ Sınıfı

Toplam

Toksisite Derecesi,

n (%)

Toplam

Toksisite Derecesi,

n (%)

Tercih Edilen Terim

n (%)

3

>4

n (%)

3

>4

Kan ve Lenfatik Sistem Bozuk

ııklaıı

Trombositopeni

164 (48)

60 (18)

57 (17)

140 (42)

48 (14)

39 (12)

Nötropeni

160 (47)

101 (30)

33 (10)

143 (42)

77 (23)

42 (12)

Anemi

109 (32)

41 (12)

4 (1)

156 (46)

61 (18)

18 (5)

Lökopeni

108 (32)

64 (19)

8 (2)

93 (28)

53 (16)

11 (3)

Lenfopeni

78 (23)

46 (14)

17 (5)

51 (15)

26 (8)

7 (2)

Gastrointestinal Bozukluklar

Bulantı

134 (39)

10 (3)

0

70 (21)

1 (<1)

0

Diyare

119 (35)

19 (6)

2 (1)

20 (6)

1 (<1)

0

Kusma

87 (26)

13 (4)

0

41 (12)

2 (1)

0

Konstipasyon

77 (23)

2 (1)

0

14 (4)

0

0

Üst Abdominal Ağrı

34 (10)

1 (<1)

0

20 (6)

0

0

Sinir Sistemi Bozuklukları

Periferik Nöropati

156 (46)

42 (12)

2 (1)

4 (1)

0

0

Nevralji

117 (34)

27 (8)

2 (1)

1 (<1)

0

0

Parestezi

42 (12)

6 (2)

0

4 (1)

0

0

Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Rahatsızlıkları

Bitkinlik

85 (25)

19 (6)

2 (1)

48 (14)

4 (1)

0

Asteni

54 (16)

18 (5)

0

23 (7)

3 (1)

0

Pireksi

53 (16)

4 (1)

0

19 (6)

1 (<1)

1 (<1)

İnfeksiyonlar ve İnfestasyonlar

Herpes Zoster

39 (11)

11 (3)

0

9 (3)

4 (1)

0

Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları

Anoreksi

64 (19)

6 (2)

0

19 (6)

0

0

Cilt ve Subkutanöz Doku Bozuklukları

Döküntü

38 (11)

2 (1)

0

7 (2)

0

0

Psikiyatrik Bozukluklar

İnsomnia

35 (10)

1 (<1)

0

21 (6)

0

0

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu :

Daha önce tedavi uygulanmış multipl miyelomu olan hastalar üzerinde yürütülen faz 3 çalışmada VcMP kolunda hastaların %27’si profilaktik antiviraller almıştır. Bu çalışmada herpes zoster reaktivasyonu VcMP’yle tedavi edilen hastalarda MP’yle tedavi edilenlerdekine kıyasla daha sık görülmüştür (sırasıyla %11% ve %3). VcMP tedavisi grubunda yer alan ve profilaktik antiviraller almış olan 91 hastanın üçünde (%3) herpes zoster reaktivasyonu gelişmiştir.

Mantle hücreli lenfomalı hastalar:

Mantle hücreli lenfomalı hastalar için güvenlilik verileri, önerilen doz olan 1.3 mg/m2’de VELCADE ile tedavi edilen 155 hasta içeren bir faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir. Bu hastalarda VELCADE’in güvenlilik profili, multipl myelomlu hastalarda gözlenen ile benzerdir.
İki hasta popülasyonu arasındaki dikkate değer farklılıklar trombositopeni, nötropeni, anemi, bulantı, kusma ve ateşin multipl myelomlu hastalarda daha fazla bildirilmiş olması; buna karşılık periferik nöropati, döküntü ve kaşıntının mantle hücreli hastalarda daha fazla olmasıdır.

Pazarlama sonrası deneyim :

Klinik olarak yukarıda belirtilmemiş anlamlı advers olaylar burada listelenmiştir.

Aşağıda verilmiş olan sıklıklar advers ilaç reaksiyonlarının VELCADE’e ilişkin global pazarlama sonrası deneyimdeki bildirilme oranlarını yansıtmaktadır. Aşağıda verilmiş olan sıklıklar bildirim oranlarını yansıtmaktadır ve kesin insidans hesaplamalarının yapılması mümkün değildir. Bu advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki kriterler kullanılarak sıklık açısından sıralanmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10 ), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10,000 ve < 1/1000), çok seyrek (<1/10,000, izole edilmiş raporlar dahil).

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Seyrek

Dissemine intravasküler koagülasyon

Kardiyak bozukluklar

Seyrek

Atriyoventriküler tam blok, kardiyak tamponadı

Kulak ve labirent bozuklukları

Seyrek

Bilateral sağırlık

Göz bozuklukları

Seyrek

Oftalmik herpes

Gastrointestinal bozukluklar

Seyrek

İskemik kolit

Enfeksiyon ve infestasyonlar

Seyrek

herpes meningoensefalit

İmmün sistem bozuklukları

Seyrek

Anjiyo ödem

Sinir sistemi bozuklukları

Seyrek

Ensefalopati, otonom nöropati

Solunum, torasik ve mediyastinal bozukluklar:

Seyrek

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilik farmakoloji araştırmaları, mg/m2 bazında önerilen klinik dozun yaklaşık 2 ila 3 katı IV dozlarının kalp atım hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili olduğunu göstermiştir. Kardiyak kontraktilitede azalma ve hipotansiyon, pozitif inotropik veya pressör ajanlarla akut müdahaleye cevap vermiştir. Köpek çalışmalarında, letal dozda düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir.

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçları olan akut semptomatik hipotansiyon ve trombositopeninin başlamasıyla ilişkili bulunmuştur.
VELCADE doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncını (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlar

gibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz. Özel Kullanım Uyarıları Ve Önlemleri ve Pozoloji ve Uygulama Şekli).


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan ATC kodu: Diğer antineoplastik ajanlar L01XX32

Etki mekanizması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim :

Multipl myelomlu 11 hastaya 1 mg/m2 ve 1.3 mg/m2 dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml’dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m2 dozu için 67-106 ng/ml ve 1.3 mg/m2 dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.
Bortezomibin çoklu dozlamadan sonra ortalama eliminasyon yarı-ömrü 40-193 saat arasındadır.
Bortezomib, daha sonraki dozlarıyla karşılaştırıldığında ilk dozundan sonra daha hızlı bir şekilde elimine edilir. Ortalama total vücut klerensi, 1 mg/m2 ve 1.3 mg/m2’lık ilk dozlarından sonra sırasıyla 102 ve 112 l/saat; 1 mg/m2 ve 1.3 mg/m2 dozlarının izleyen dozlarından sonra, 15-32 l/saat arasındadır.

Dağılım:

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1 mg/m2 ve 1.3 mg/m2’lık tek veya tekrarlanan dozlarından sonra ortalama dağılım hacmı 1659-3294 litre (veya 489-1884 l/m2) arasındadır. Bu, bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı 100-1000 ng/ml’lik konsantrasyon aralığında ortalama %83 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan in vitro araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450 enzimleri 3A4, 2C19 ve 1A2 aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Bortezomibin CYP 2D6 ve 2C9 enzimleri ile metabolizması ikincildir. Majör metabolik yolak, daha sonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir. Doz uygulamasından sonra 1. dakikada ve 30. dakikada 8 hastadan havuzlandırılmış plazma verileri, metabolitlerin plazma düzeylerinin ana ilaca kıyasla düşük olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Bortezomibin insanlardaki eliminasyon yolakları tanımlanmamıştır.

Özel popülasyonlar :

Yaş, cinsiyet ve ırk:

Yaş, cinsiyet ve ırkın bortezomibin farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bortezomib ile farmakokinetik araştırmalar yapılmamıştır (bkz. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez, mutagenez, fertilitenin bozulması :

Bortezomib ile karsinogenez çalışmaları yapılmamıştır.

Bortezomib, Çin hamsteri over hücrelerinin kullanıldığı in vitro kromozomal bozukluk testinde klastojenik aktivite (yapısal koromozal bozukluklar) göstermiştir. Bortezomib’in in vitro mutajenisite testinde (Ames testi) ve farelerde in vivo mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, > 0.3mg/m2 dozlarında (önerilen klinik dozun dörtte biri) overlerde dejeneratif etkiler, 1.2 mg/m2’de testislerde dejeneratif değişiklikler gözlenmiştir. VELCADE’in erkek ve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VELCADE antimikrobik prezervatif içermez. Talimatına göre sulandırıldığında 25°C’de saklanabilir. Sulandırılmış VELCADE hazırlandıktan sonra ürün 8 saat içinde uygulanmalıdır.
Sulandırılmış materyal orijinal flakonunda veya bir şırınga içinde 8 saate kadar saklanabilir.
Normal oda içi ışığına maruz kaldığında sulandırmış materyalin toplam saklama süresi 8 saati geçmemelidir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Velcade 3.5 mg, on (10) ml, gri bromobutil lastik tıpa ve aluminyum kapaklı, tip 1, cam flakon.
Flakon, tepsi ve kapaktan oluşan şeffaf blister bir ambalaj içindedir. Bir flakon, 38.5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VELCADE bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlama sırasında dikkatli davranılmalıdır. Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerin kullanılması önerilmektedir. Klinik çalışmalarda, hastaların %5’inde lokal cilt irritasyonu bildirilmiştir; fakat VELCADE’in damar dışına sızması doku tahribatına neden olmamıştır.

İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama :

Kullanmadan önce, her bir flakonun içeriği 3.5 ml normal (%0.9) serum fizyolojik, Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP ile sulandırılmalıdır. Sulandırılmış ürün berrak ve renksiz bir çözelti olmalıdır.

Parenteral ilaçlar, çözelti ve kabının izin verdiği ölçüde uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaç kullanılmamalıdır.

Uygun imha işlemi :

Kullanılmamış ilaç ya da atık maddeler yerel yönetmeliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir. Doğum Sonrası Depresyonu Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
Geri Ödeme KoduA08934
Satış Fiyatı 2208.16 TL [ 14 Feb 2020 ]
Önceki Satış Fiyatı 2208.16 TL [ 7 Feb 2020 ]
Original / JenerikOriginal İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699593775017
Etkin Madde Bortazomib
ATC Kodu L01XX32
Birim Miktar 3.5
Birim Cinsi MG
Ambalaj Miktarı 1
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Diğer Kanser İlaçları > Bortezomib
İthal ( ref. ülke : Yunanistan ) ve Beşeri bir ilaçdır. 
VELCADE 3.5 mg 1 vial Barkodu