3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Açık pembe, bir yüzünde “Lillyâ€� ve diğer yüzünde “2â€� baskısı bulunan, 9,0 x 7,5 mm oblong tablet.

Tabletlerin her bir yanında girintili bir alan vardır.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

UNAMITY bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan yetişkin hastalarda orta ila şiddetli aktif romatoid artrit tedavisinde endikedir. UNAMITY monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

UNAMITY kullanımı sırasında diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar veya azatiyoprin ve siklosporin gibi potent immünosüpresifler ile kombine edilmemelidir (farklı kombinasyonlarla ilgili mevcut veriler için bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

Atopik dermatit

UNAMITY sistemik tedaviye aday olan yetişkin hastalarda orta ila şiddetli atopik dermatit tedavisinde endikedir.

Alopesi areata

UNAMITY yetişkin hastalarda şiddetli alopesi areata tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, UNAMITY'nin endike olduğu durumların, tanısında ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit

UNAMITY'nin başlangıç dozu günde bir kez 4 mg'dır. 75 yaş ve üzerindeki hastalar için günde bir kez 2 mg'lık doz uygundur; bu doz, kronik veya rekürren enfeksiyon öyküsü bulunan hastalar için de uygun olabilir. Günde bir kez 4 mg'lık dozla hastalık aktivitesinde kalıcı kontrol elde eden ve doz azaltmaya uygun hastalar için de günde bir kez 2 mg'lık doz düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.1).

Atopik dermatit

UNAMITY'nin başlangıç dozu günde bir kez 4 mg'dır. 75 yaş ve üzerindeki hastalar için günde bir kez 2 mg'lık doz uygundur; bu doz, kronik veya rekürren enfeksiyon öyküsü bulunan hastalar için de uygun olabilir. Günde bir kez 4 mg'lık dozla hastalık aktivitesinde kalıcı kontrol elde eden ve doz azaltmaya uygun hastalar için de günde bir kez 2 mg'lık doz düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.1).

UNAMITY topikal steroidlerle ve topikal kalsinörin inhibitörleri ile birlikte veya tek başına kullanılabilir. Birlikte kullanım tedavi etkinliğini artırabilir.

8 haftalık tedavinin ardından terapötik faydaya dair kanıt göstermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Alopesi areata

Önerilen UNAMITY dozu günde bir kez 4 mg'dır. Bazı hastalar için günde bir kez 2 mg'lık bir doz uygun olabilir.

Tedavi başlangıcı

Mutlak lenfosit sayısı (ALC) 0.5 x 109 hücre/L altında, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 1 x 109 hücre/L altında veya hemoglobin değeri 8 g/dL'den düşük olan hastalarda tedaviye başlanmamalıdır. Değerler bu sınırların üzerine çıktıktan sonra tedaviye başlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

UNAMITY günde bir kez yemekle veya yemekten ayrı olarak alınır ve günün herhangi bir saatinde alınabilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi 30 ile 60 mL/dak arasında olan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg'dır. UNAMITY'nin kreatinin klirensi 30 mL/dak altında olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. UNAMITY'nin şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

UNAMITY'nin 0-18 yaş grubu çocuklarda ve adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yetmiş beş yaş ve üzeri hastalardaki klinik deneyim son derece sınırlıdır ve bu hastalarda tedaviye 2 mg'lık dozla başlanması uygundur.

Diğer

OAT3 inhibitörleriyle birlikte uygulama

Probenesid gibi güçlü inhibisyon potansiyeline sahip Organik Anyon Taşıyıcı 3 (OAT3) inhibitörleri kullanan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg'dır (bkz. Bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Gebelik (bkz. Bölüm 4.6).

UNAMITY lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soya alerjisi olan hastalarda bu tıbbi ürün kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar

Barisitinib üst solunum yolu enfeksiyonu gibi enfeksiyonlar bakımından plaseboya kıyasla daha yüksek bir riskle ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8). Romatoid artrit klinik çalışmalarında, önceden tedavi almamış hastalarda metotreksat ile kombinasyon, barisitinib monoterapisine kıyasla daha yüksek enfeksiyon sıklığıyla sonuçlanmıştır.

Aktif, kronik veya rekürren enfeksiyon bulunan hastalarda tedaviye başlanmadan önce UNAMITY tedavisinin riskleri ve yararları dikkatle ele alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Enfeksiyon geliştiği takdirde, hasta dikkatle izlenmeli ve hastanın standart tedaviye yanıt vermemesi halinde UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Enfeksiyon geçene kadar UNAMITY tedavisine devam edilmemelidir.

Tüberküloz

Hastalar UNAMITY tedavisine başlamadan önce tüberküloz (TB) taramasından geçmelidir. Aktif TB bulunan hastalara UNAMITY verilmemelidir. Önceden tedavi uygulanmamış latent TB bulunan hastalarda UNAMITY tedavisine başlamadan önce anti-TB tedavisi düşünülmelidir.

Hematolojik anormallikler

Klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1'inden azında mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1 x 109 hücre/L, mutlak lenfosit sayısı (ALC) <0,5 x 109 hücre/L ve hemoglobin <8 g/dL bildirilmiştir.

Rutin hasta yönetimi sırasında ANC <1 x 109 hücre/L, ALC <0,5 x 109 hücre/L veya hemoglobin <8 g/dL saptanan hastalarda tedaviye başlanmamalı veya tedaviye geçici olarak ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Lenfositoz riski romatoid artritli yaşlı hastalarda daha yüksektir. Nadir lenfoproliferatif bozukluk vakaları bildirilmiştir.

Viral reaktivasyon

Klinik çalışmalarda herpes virüsü reaktivasyonu (örn. herpes zoster, herpes simpleks) dahil viral reaktivasyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Romatoid artrit klinik çalışmalarında herpes

zoster önceden hem biyolojik hem de konvansiyonel DMARD tedavisi almış olan 65 yaş ve üzeri hastalarda daha yaygın bildirilmiştir. Bir hastada herpes zoster gelişmesi halinde, epizod geçene kadar UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.

UNAMITY tedavisine başlanmadan önce klinik kılavuza uygun şekilde viral hepatit taraması yapılmalıdır. Aktif hepatit B veya C enfeksiyonuna ilişkin kanıt bulunan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Hepatit C antikoru pozitif ancak hepatit C virüs RNA'sı negatif olan hastaların katılmasına izin verilmiştir. Hepatit B yüzey antikoru ve hepatit B çekirdek antikoru bulunan, hepatit B yüzey antijeni bulunmayan hastaların da katılmasına izin verilmiş ancak bu hastaların hepatit B virüsü (HBV) DNA ekspresyonu bakımından izlenmeleri gerekmiştir. HBV DNA saptandığı takdirde, tedaviye ara vermenin gerekli olup olmadığı konusunda bir karaciğer uzmanına danışılmalıdır.

Aşı

Barisitinib kullanan hastalarda canlı aşılara yanıtla ilgili veri yoktur. UNAMITY tedavisi sırasında veya tedaviden hemen önce canlı, zayıflatılmış aşılar yapılması tavsiye edilmemektedir. UNAMITY tedavisine başlamadan önce güncel aşı uygulama rehberi doğrultusunda tüm immünizasyonların tamamlanması önerilir.

Lipidler

Barisitinib tedavisi alan hastalarda kan lipid parametrelerinde plaseboya kıyasla doza bağlı artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). LDL kolesterol yükselmeleri, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere gerilemiştir. UNAMITY tedavisine başladıktan yaklaşık 12 hafta sonra lipid parametreleri değerlendirilmeli ve sonrasında hastalar hiperlipidemiye ilişkin uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda yönetilmelidir. Lipid parametrelerindeki yükselmelerin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkisi belirlenmemiştir.

Hepatik transaminazlarda yükselme

Barisitinib ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla kan alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) aktivitesinde doza bağlı artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1'inden azında ALT ve AST düzeylerinde normal üst sınır (ULN) x ≥5 ve ≥10 artış kaydedilmiştir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında önceden tedavi almamış hastalarda; barisitinibin metotreksat ile kombine kullanımı, barisitinib monoterapisi ile karşılaştırıldığında, hepatik transaminaz yükselmelerinin sıklığında artışla sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Rutin hasta yönetimi sırasında ALT veya AST artışı gözlendiği ve ilaçla indüklenen karaciğer hasarından şüphelenildiği takdirde, bu tanı dışlanana kadar UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.

Malignite

Romatoid artritli hastalar lenfoma dahil maligniteler bakımından daha yüksek risk altındadır. İmmünomodülatör tıbbi ürünler lenfomanın da dahil olduğu malignitelere ilişkin riski arttırır.

Barisitinib maruziyetinden sonra malignitelerin potansiyel insidansını değerlendirmek için yeterli klinik veri yoktur. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir.

Venöz Tromboembolizm

Barisitinib uygulanan hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) olayları bildirilmiştir. İleri yaş, obezite, DVT/PE öyküsü gibi DVT/PE risk faktörleri bulunan veya ameliyat olan ve hareketsiz kalan hastalarda UNAMITY dikkatle kullanılmalıdır. DVT/PE'nin klinik özellikleri ortaya çıktığı takdirde, UNAMITY tedavisi kesilmelidir ve hasta hemen değerlendirilerek, gereken tedavi uygulanmalıdır.

Laboratuvar izlemi

Tablo 1. Laboratuvar ölçütleri ve izlem kılavuzu

Laboratuvar Ölçütü	Etki	İzlem Kılavuzu
Lipid parametreleri	Hastalar hiperlipidemiye ilişkin uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda yönetilmelidir.	Tedavi başladıktan 12 hafta sonra ve sonrasında hiperlipidemiye ilişkin uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda
Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC)	ANC <1 x 10 hücre/L olduğu takdirde tedaviye ara verilmelidir. ANC bu değerin üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.	Tedaviye başlamadan önce ve sonrasında rutin hasta yönetimine göre
Mutlak Lenfosit Sayısı (ALC)	ALC <0.5 x 10 hücre/L olduğu takdirde tedaviye ara verilmelidir. ALC bu değerin üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.
Hemoglobin (Hb)	Hb <8 g/dL olduğu takdirde tedaviye ara verilmelidir. Hb bu değerin üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.
Hepatik transaminazlar	İlaçla indüklenen karaciğer hasarından şüphelenilmesi halinde, tedaviye geçici olarak ara verilmelidir.

İmmünosüpresif tıbbi ürünler

Aditif immünosüpresyon riski dışlanamadığı için, biyolojik DMARD'lar, biyolojik immünomodülatörler veya diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleriyle kombinasyon tavsiye edilmemektedir.

Romatoid artritte, barisitinibin potent immünosüpresif tıbbi ürünlerle (örn. azatiyoprin, takrolimus, siklosporin) birlikte kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır ve bu tip kombinasyonlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Atopik dermatitte ve alopesi areatada, siklosporin veya diğer potent immünosupresanlar ile kombinasyonu araştırılmamıştır ve önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Divertikülit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kaynaklardan, divertikülit ve gastrointestinal perforasyon olayları bildirilmiştir. Barisitinib, divertiküler hastalığı olan hastalarda ve özellikle artan divertikülit riski ile ilişkilendirilmiş, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, kortikosteroidler ve opioidler ile kronik olarak tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Yeni gelişen abdominal bulguları ve semptomları olan hastalar, divertikülit ya da gastrointestinal perforasyonun erken teşhisi açısından hızlı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Pazarlama sonrasında, barisitinib uygulamasıyla ilişkili aşırı duyarlılık vakaları bildirilmiştir. Eğer ciddi alerjik ya da anaflaktik reaksiyon meydana gelirse, barisitinib kullanımı hemen durdurulmalıdır.

UNAMITY lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soya alerjisi olan hastalarda bu tıbbi ürün kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler İmmünosüpresif tıbbi ürünler:

Biyolojik DMARD'lar, biyolojik immünomodülatörler veya diğer JAK inhibitörleriyle

kombinasyon konusunda çalışma yoktur. Romatoid artritte, klinik çalışmalarda barisitinibin azatiyoprin, takrolimus, siklosporin gibi potent immünosüpresif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır ve aditif immünosüpresyon riski dışlanamaz. Atopik dermatitte ve alopesi areatada, siklosporin veya diğer potent immünosupresanlar ile kombinasyonu araştırılmamıştır ve önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer tıbbi ürünlerin barisitinibin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli Taşıyıcılar

Barisitinib in vitro koşullarda organik anyon taşıyıcı (OAT)3, P-glikoprotein (Pgp), meme

kanseri direnç proteini (BCRP) ve çoklu ilaç ve toksik ekstrüzyon proteini (MATE)2-K için bir substrattır. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, probenesid (güçlü inhibisyon potansiyeline sahip bir OAT3 inhibitörü) dozlaması barisitinibin EAAdeğerinde 2 kat artışa neden olurken, tveya Cdeğişmemiştir. Sonuç olarak, probenesid gibi güçlü inhibisyon potansiyeline sahip bir OAT3 inhibitörü kullanan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2). İnhibisyon potansiyeli daha düşük OAT3 inhibitörleriyle klinik farmakoloji çalışması yapılmamıştır. Bir ön ilaç olan leflunomid, zayıf bir OAT3 inhibitörü

olan teriflunomide hızlıca dönüşür ve bu nedenle barisitinib maruziyetinin artmasına neden olabilir. Bu konuya dair özel etkileşim çalışmaları yapılmadığı için, barisitinib ile eşzamanlı olarak leflunomid veya teriflunomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. OAT3 inhibitörlerinden ibuprofen ve diklofenak ile eşzamanlı kullanım barisitinib maruziyetinin artmasına yol açabilir; ancak, bu ilaçların OAT3 inhibisyon potansiyeli probeneside kıyasla düşüktür ve bu nedenle, klinik açıdan anlamlı bir etkileşim beklenmez. Barisitinibin siklosporin (Pgp/BCRP inhibitörü) veya metotreksat (OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 ve MRP4 dahil birçok taşıyıcının substratı) ile birlikte uygulanması barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye neden olmamıştır.

Sitokrom P450 enzimleri

Dozun %10'undan azı oksidasyonla metabolize olduğu halde, barisitinib in vitro koşullarda bir sitokrom P450 enzimi (CYP)3A4 substratıdır. Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib ile ketokonazolün (güçlü bir CYP3A inhibitörü) birlikte uygulanması barisitinibin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir. Barisitinibin flukonazol (orta dereceli CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 inhibitörü) veya rifampisin (güçlü bir CYP3A indükleyici) ile birlikte uygulanması barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye neden olmamıştır.

Mide pH değerini modifiye edici ajanlar

Mide pH değerinin omeprazol ile yükseltilmesi barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir.

Barisitinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli Taşıyıcılar

İn vitro koşullarda barisitinib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda OAT1, OAT2, OAT3,

organik katyon taşıyıcı (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ve MATE2-K'nin inhibitörü değildir. Barisitinib OCT1'in klinik açıdan anlamlı bir inhibitörü olabilir; ancak, günümüzde klinik açıdan anlamlı etkileşimlerin öngörülebileceği, bilinen bir seçici OCT1 substratı yoktur. Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib digoksin (Pgp substratı) veya metotreksat (birçok taşıyıcının substratı) ile birlikte uygulandığında maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etki görülmemiştir.

Sitokrom P450 enzimleri

Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib ile simvastatin, etinil östradiol veya levonorgestrel gibi CYP3A substratları birlikte uygulandığında bu tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerinde klinik açıdan anlamlı değişiklik olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, barisitinib alırken gebe kalmaktan kaçınmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın UNAMITY tedavisi sırasında hamile kalması halinde, ebeveynler fetusla ilgili potansiyel risk hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 1 hafta süreyle etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

UNAMITY gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanlarda fetal gelişime etkisi bilinmemektedir. JAK/STAT yolağının erken embriyonik gelişimi etkileyebilecek olan hücre adezyonuna ve hücre polaritesine dahil olduğu gösterilmiştir. Etki mekanizmasına, maternal ve embriyo-fetal toksisite (insanlardaki maksimum maruziyetin geçildiği dozlarda hayvanlarda görülen iskelet anomalileri dahil) bulgularına bağlı olarak, barisitinib hamilelik sırasında ancak potansiyel yararı fetüs üzerine olan potansiyel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.

JAK/STAT yolağının, erken embriyonik gelişimi etkileyebilen hücre adezyonu ve hücre polaritesinde rol aldığı gösterilmiştir. Gebe kadınlarda barisitinib kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Barisitinibin tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik olduğu bulunmuştur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar barisitinibin in utero dönemde daha yüksek dozajlarla kemik gelişimi üzerinde advers etki oluşturabileceğini göstermektedir.

Laktasyon dönemi

Barisitinibin/metabolitlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler barisitinibin anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Yeni doğan/bebek ile ilgili riskin dışlanması mümkün değildir ve UNAMITY emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Emzirmenin çocuğa getireceği yararlar ve tedavinin kadına sağlayacağı yararlar dikkate alınarak, emzirmeye veya barisitinib tedavisine devam etmeme konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar barisitinibin, tedavi süresince kadınlarda fertiliteyi azaltma potansiyeline sahip olduğunu düşündürmektedir ancak erkeklerde spermatogenez üzerinde etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

UNAMITY araç ve makine kullanımı üzerinde etki göstermez veya ihmal edilebilir etki gösterir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

UNAMITY ile ortaya çıktığı bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar, LDL kolesterol düzeyinde yükselme, üst solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı, herpes simplex ve idrar yolu enfeksiyonudur. Romatoid artritli hastalarda ciddi pnömoni ve ciddi herpes zoster yaygın olmayan olarak ortaya çıkmıştır.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ve < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ve < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 2'deki sıklıklar, aksi belirtilmedikçe, romatoid artrit, atopik dermatit ve alopesi areata endikasyonlarındaki klinik araştırmalardan ve/veya pazarlama sonrası elde edilen entegre verilere dayanmaktadır; endikasyonlar arasında sıklıklarda dikkate değer farklılıklar mevcutsa, bunlar tablonun altındaki dipnotlarda sunulmuştur.

Tablo 2. Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonları	Herpes zoster Herpes simpleks Gastroenterit İdrar yolu enfeksiyonu Pnömoni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Trombositoz > 600 x 10 hücre/L	Nötropeni < 1 x 10 hücre/L
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Yüzün şişmesi Ürtiker
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperkolesterolemi		Hipertrigliseridemi
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar			Derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar			Pulmoner emboli
Gastrointestinal hastalıklar		Bulantı Karın ağrısı	Divertikülit
Hepato-bilier hastalıklar		ALT artışı ≥3 x ULN	AST artışı ≥3 x ULN
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü Akne
Araştırmalar		Kreatin fosfokinaz düzeyinde >5 x ULN artış	Kilo alma

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Gastrointestinal hastalıklar

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, önceden tedavi almamış hastalarda 52 haftalık süredeki bulantı sıklığının metotreksat ve UNAMITY kombinasyon tedavisinin (%9,3), tek başına metotreksat (%6,2) veya tek başına UNAMITY (%4,4) tedavisinden daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Romatoid artrit (RA), atopik dermatit (AD) ve alopesi areata (AA) klinik

çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, bulantı en sık olarak tedavinin ilk 2 haftası içinde ortaya çıkmıştır.

Karın ağrısı vakaları genellikle hafif, geçici, enfeksiyöz veya enflamatuar gastrointestinal hastalıklarla ilişkili değildir ve tedavinin kesilmesine neden olmamıştır.

Enfeksiyonlar

RA, AD ve AA klinik çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, enfeksiyonların çoğu hafif ila orta şiddette olmuştur. Herpes zoster sıklığı RA'da yaygın, AD'de çok seyrek ve AA'da yaygın olmayan olmuştur. Atopik dermatit klinik çalışmalarında, UNAMITY ile plaseboya kıyasla antibiyotik tedavisi gerektiren daha az cilt enfeksiyonu olmuştur.

Ciddi enfeksiyon insidansının UNAMITY ve plasebo için benzer olduğu görülmüştür. Uzun süreli maruz kalma sırasında ciddi enfeksiyonların insidansı sabit kalmıştır. Klinik çalışma programında ciddi enfeksiyonlara ilişkin genel insidans oranı 100 hasta yılı için, RA'da 3,2; AD'de 2,1 ve AA'da 0,6 olarak kaydedilmiştir. Romatoid artritli hastalarda ciddi pnömoni ve ciddi herpes zoster yaygın olmayan olarak ortaya çıkmıştır.

Hepatik transaminazlarda yükselme

16 haftayı aşan çalışmalarda kan ALT ve AST aktivitesinde doza bağlı artışlar bildirilmiştir. Ortalama ALT/AST'deki yükselmeler zamanla sabit kalmıştır. Çoğu hepatik transaminaz yükselmesi ≥ 3 x ULN vakası asemptomatik ve geçici olmuştur.

RA hastalarında UNAMITY ile metotreksat gibi potansiyel hepatotoksik tıbbi ürünlerin kombinasyonu bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır.

Lipid düzeylerinde yükselme

RA, AD ve AA klinik çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, barisitinib tedavisi trigliseridlerde artışlarla ve total kolesterol, LDL kolesterol ve HDL kolesterolünde doza bağlı artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL/HDL oranında değişiklik olmamıştır. Yükselmeler 12. haftada gözlemlenmiş ve sonrasında RA'da uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere başlangıca göre daha yüksek değerlerde stabil kalmıştır. AD ve AA'lı hastalarda ortalama toplam ve LDL kolesterol 52 hafta boyunca artmıştır.

LDL kolesterol yükselmeleri, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere gerilemiştir.

Kreatin fosfokinaz (CPK)

Barisitinib tedavisi, doza bağlı CPK artışları ile ilişkilendirilmiştir. Ortalama CPK yükselmeleri 4 haftada gözlemlenmiştir ve daha sonra başlangıçtan daha yüksek bir değerde sabit kalmıştır. Endikasyonlar arasında, çoğu vakada CPK yükselmeleri > 5 x ULN geçici olup,

tedaviyi bırakmaya neden olmamıştır. Klinik çalışmalarda, doğrulanmış rabdomiyoliz vakası olmamıştır.

Nötropeni

Ortalama nötrofil sayısı 4 haftada azalmıştır ve zaman içinde başlangıçtan daha düşük bir değerde sabit kalmıştır. Nötropeni ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkışı arasında net bir ilişki belirlenmemesine rağmen, çalışmalarda ANC <1 x 109 hücre/L olduğunda tedaviye ara verilmiştir.

Trombositoz

Ortalama platelet sayısındaki artışlar başlangıca göre daha yüksek değerlerde gözlemlenmiştir ve stabil kalmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 10 gün süreyle günlük en fazla 20 mg şeklindeki çoklu dozlar ve maksimum 40 mg tek dozlar doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın uygulanmıştır. Advers olayların daha düşük dozlarda görülen olaylara benzer olduğu ve spesifik toksisite gözlenmediği belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz 40 mg'lık tek doza ilişkin farmakokinetik veriler, uygulanan dozun %90'ından büyük bir kısmının 24 saat içinde eliminasyona uğramasının bekleneceğini göstermiştir. Doz aşımı olması halinde, hastanın advers reaksiyonlarla ilgili bulgu ve semptomlar bakımından izlenmesi önerilir. Advers reaksiyon gelişen hastalara uygun tedavi uygulanmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, immünosupresanlar, selektif immünosüpresanlar

ATC kodu: L04AA37

Etki mekanizması

Barisitinib Janus kinaz (JAK)1 ve JAK2'nin seçici ve geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. İzole

enzim çalışmalarında barisitinib; JAK1, JAK2, Tirozin Kinaz 2 ve JAK3 aktivitesini sırasıyla 5,9, 5,7, 53 ve >400 nM'lik ICdeğerleriyle inhibe etmiştir.

JAK'lar; hematopoezde, inflamasyonda ve immün fonksiyonda rol alan çeşitli sitokinler ve büyüme faktörlerinin hücre yüzeyi reseptörlerinden gelen intraselüler sinyalleri dönüştüren enzimlerdir. İntraselüler sinyal yolağında JAK'lar, sinyal ileticisi ve transkripsiyon aktivatörlerini (STAT'lar) fosforiller ve aktifleştirir, STAT'lar da hücre içi gen ekspresyonunu aktive eder.

Barisitinib JAK1 ve JAK2 enzimatik aktivitesini kısmen inhibe ederek bu sinyal yolaklarını modüle eder, böylece STAT'ların fosforillemesini ve aktivasyonunu azaltır.

Farmakodinamik etkiler

IL-6 ile indüklenen STAT3 fosforilasyonunun inhibisyonu

Barisitinib uygulaması sağlıklı bireylerin tam kanında IL-6 ile indüklenen STAT3 fosforilasyonunda doza bağlı inhibisyonla sonuçlanmış, maksimum inhibisyon dozlamadan 2 saat sonra gözlemlenmiş ve 24 saat içinde başlangıca yakın değerlere dönüş kaydedilmiştir.

İmmünoglobulinler

Ortalama serum IgG, IgM ve IgA değerleri UNAMITY tedavisine başlandıktan 12 hafta sonra azalmış ve en az 104 hafta süresince başlangıçtan düşük değerlerde stabil kalmıştır. Çoğu hastada, immünoglobulinlerdeki değişiklikler normal referans aralık dahilinde gerçekleşmiştir.

Lenfositler

Ortalama mutlak lenfosit sayısı UNAMITY tedavisi başlandıktan sonra 1 hafta içinde artmış, 24 hafta içinde başlangıç değerine dönmüş ve sonrasında en az 104 hafta süreyle stabil kalmıştır. Çoğu hastada, lenfosit sayısındaki değişiklikler normal referans aralık dahilinde gerçekleşmiştir.

C reaktif protein

Romatoid artritli hastaların serum C reaktif protein (CRP) düzeylerinde azalma UNAMITY tedavisine başlandıktan sonra 1 hafta gibi erken bir dönemde görülmüş ve dozlama süresince korunmuştur.

Kreatinin

Romatoid artritte barisitinib, 2 haftalık tedaviden sonra kreatinin düzeyinde plaseboya kıyasa 3,8 mikromol/L artışa sebep olmuştur, bu artış tedavinin 104 haftası boyunca stabil kalmıştır. Bu durum, barisitinibin renal tübüllerdeki kreatinin sekresyonunu inhibe etmesinden kaynaklanıyor olabilir. Sonuç olarak, böbrek fonksiyonununda gerçek bir kayıp ya da renal advers olaylar olmaksızın serum kreatinin değerine dayanan glomerüler filtrasyon hızı

tahminlerinde hafif azalma olabilir. Atopik dermatitte de benzer gözlemler yapılmıştır. Alopesi areatada, ortalama serum kreatinini zamanla artmaya devam etmiştir. Atopik dermatitte ve alopesi areatada barisitinib, 4. haftada sistatin C (glomerüler filtrasyon hızını tahmin etmek için de kullanılır) düşüşü ile ilişkilendirilmiştir, daha sonra daha fazla düşüş kaydedilmemiştir.

İn vitro deri modelleri

Pro-enflamatuar sitokinler (örneğin IL-4, IL-13, IL-31) ile tedavi edilen bir in vitro insan deri modelinde, barisitinib, epidermal keratinosit pSTAT3 ekspresyonunu azaltmıştır ve derinin bariyer fonksiyonunda ve atopik dermatitin patogenezinde rol oynayan bir protein olan filaggrin ekspresyonunu arttırmıştır.

Aşı çalışması

Barisitinibin cansız aşılara karşı hümöral yanıt üzerindeki etkisi 2 veya 4 mg stabil barisitinib tedavisi alan ve inaktifleştirilmiş pnömokok ya da tetanoz aşısı olan RA tanılı 106 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastaların büyük bölümünde (n = 94) eşzamanlı metotreksat tedavisi almıştır. Toplam popülasyon için, pnömokok aşısı hastaların %68'inde tatmin edici bir IgG immün yanıtıyla sonuçlanmıştır (%95 GA: %58,4, %76,2). Hastaların %43,1'inde (%95 GA:

%34,0, %52,8) tetanoz aşısına karşı tatmin edici bir IgG immün yanıtı elde edilmiştir. Klinik etkililik

Romatoid artrit

Günde bir kez UNAMITY'nin etkililik ve güvenliliği, ACR/EULAR 2010 kriterlerine göre orta ila şiddetli aktif romatoid artrit tanısı bulunan hastaların yer aldığı 4 faz III, randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 3). 18 yaş ve üzeri hastalar katılım için uygun bulunmuştur. Başlangıçta en az 6 hassas ve 6 şiş eklem bulunması şartı aranmıştır. Bu çalışmaları tamamlayan tüm hastalar 4 yıla kadar sürekli tedaviye ilişkin uzun süreli uzatma çalışmasına alınmak için uygun olarak değerlendirilmiştir.

MTX kullanmamış hastaların yer aldığı RA-BEGIN çalışması, diğer DMARD'lara yetersiz yanıt veren veya intolerans gösteren hedef hasta popülasyonunu destekler niteliktedir (bkz. Bölüm 4.1)

Tablo 3. Klinik Çalışma Özeti

Çalışmanın adı (Süre)

Popülasyon (Sayı)

Tedavi kolları

Önemli sonuç ölçütlerinin özeti

RA-BEGIN (52 hafta)	MTX kullanmamış (584)
RA-BEAM (52 hafta)	MTX-IR (1305)	Tüm hastalarda arka planda MTX tedavisi
RA-BUILD (24 hafta)	cDMARD- IR (684)	Çalışmaya girişte stabil cDMARD kullanılıyorsa arka planda cDMARD'lar
RA- BEACON (24 hafta)	TNF-IR (527)	Arka planda cDMARD'ler

UNAMITY 4 mg QD

UNAMITY 4 mg QD + MTX

MTX

Primer sonlanım noktası: 24. Haftada ACR20

Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI)

Radyografik progresyon (mTSS)

Düşük hastalık aktivitesi ve Remisyon (SDAI)

UNAMITY 4 mg QD

Adalimumab 40 mg SK Q2W

Plasebo

Primer sonlanım noktası: 12. haftada ACR20

Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI)

Radyografik progresyon (mTSS)

Düşük hastalık aktivitesi ve Remisyon (SDAI)

Sabah Eklem Sertliği

UNAMITY 4 mg QD

UNAMITY 2 mg QD

Plasebo

Primer sonlanım noktası: 12. Haftada ACR20

Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI)

Düşük hastalık aktivitesi ve remisyon (SDAI)

Radyografik progresyon (mTSS)

Sabah Eklem Sertliği

UNAMITY 4 mg QD

UNAMITY 2 mg QD

Plasebo

Primer sonlanım noktası: 12. Haftada ACR20

Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI)

Düşük hastalık aktivitesi ve Remisyon (SDAI)

Kısaltmalar: QD = günde bir kez; Q2W = 2 haftada bir; SK = subkütan yoldan; ACR = Amerikan Romatoloji Derneği; SDAI = Basitleştirilmiş Hastalık Aktivitesi İndeksi; HAQ-DI = Sağlık Değerlendirmesi

Anketi-Engellilik İndeksi; mTSS = modifiye Toplam Sharp Skoru

Klinik Yanıt:

Yapılan çalışmalarda, günde bir kez 4 mg UNAMITY tedavisi alan hastalarda 12 hafta itibarıyla, ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtlarının plasebo, MTX veya adalimumab alanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu belirlenmiştir (bkz. Tablo 4). Etkililik başlangıcına kadar geçen sürenin ölçütler genelinde hızlı olduğu, 1. hafta gibi erken bir dönemde anlamlı derecede daha büyük yanıtlar alındığı görülmüştür. Sürekli, kalıcı yanıt oranları gözlemlenmiş, ACR20/50/70 yanıtlarının uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere en az 2 yıl korunduğu kaydedilmiştir.

Tek başına veya cDMARD'lar ile kombinasyon halinde 4 mg UNAMITY tedavisi, hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve CRP dahil olmak üzere ayrı ACR bileşenlerinin tamamında plasebo veya MTX monoterapisine kıyasla anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır. RA-BEAM çalışmasında, UNAMITY tedavisi 12, 24 ve 52. haftalarda hasta ve hekimin genel değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve CRP bakımından adalimumaba kıyasla anlamlı iyileşme sağlamıştır.

MTX kullanımının gerekmediği plasebo kontrollü çalışmalarda, 2 mg veya 4 mg barisitinib almak üzere randomize edilen 501 hasta arka plan tedavisi olarak MTX almış ve 303 hasta MTX dışındaki konvansiyonel DMARD'larla tedavi almıştır (yaklaşık olarak yarısında MTX kullanılmış, yarısında kullanılmamıştır). Bu hastalarda en yaygın kullanılan eşzamanlı DMARD'lar MTX (hastaların %79'u), hidroksiklorokin (%19), leflunomid (%11) ve sülfasalazin (%9) olmuştur. Barisitinib ile kombinasyon halinde kullanılan eşzamanlı DMARD tipine göre tanımlanan alt gruplarda etkililik ve güvenlilik bakımından anlamlı fark saptanmamıştır.

Remisyon ve düşük hastalık aktivitesi

UNAMITY 4 mg tedavisi alan hastalarda 12. ve 24. haftalarda SDAI ≤ 3,3 ve CDAI ≤ 2,8 olarak tanımlanan remisyona ulaşan hastaların oranı, plasebo veya MTX alanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (bkz. Tablo 4).

Bu 4 çalışmanın tamamında, plasebo veya MTX alanlara kıyasla UNAMITY 4 mg tedavisi alan hastaların anlamlı derecede yüksek bir oranında 12. ve 24. haftalarda düşük hastalık aktivitesi ya da remisyon elde edilmiştir (DAS28-ESR veya DAS28-hsCRP ≤ 3,2 ve DAS28-ESR veya DAS28-hsCRP < 2,6).

Plaseboya kıyasla daha yüksek remisyon oranları 4. hafta gibi erken bir dönemde gözlemlenmiştir. Uzun dönem bir uzatma çalışmasında elde edilen veriler dahil olmak üzere, remisyon ve düşük hastalık aktivitesi oranlarının en az 2 yıl korunduğu belirlenmiştir.

Tablo 4: Yanıt, Remisyon ve Fiziksel Fonksiyon

Not: Her bir zaman noktasında yanıt verenlerin oranı, başlangıçta tedaviye randomize edilenlere (N) dayalıdır. Tedaviyi bırakan veya kurtarma tedavisi alan hastalar, o noktadan itibaren yanıt vermeyenler olarak değerlendirilmiştir.

Kısaltmalar: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; UNA = UNAMITY; PBO = Plasebo

Plaseboya kıyasla p ≤0,05; ** p ≤0,01; *** p ≤0,001 (RA-BEGIN çalışmasında MTX'e kıyasla)

† Adalimumaba kıyasla p ≤ 0,05; †† p ≤ 0.01; ††† p ≤ 0,001

Radyografik yanıt

UNAMITY'nin yapısal eklem hasarının progresyonu üzerindeki etkisi RA-BEGIN, RA-BEAM ve RA-BUILD çalışmalarında radyografik olarak incelenmiş ve modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) ile bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru kullanılarak değerlendirilmiştir.

UNAMITY 4 mg tedavisi, yapısal eklem hasarının progresyonu üzerinde istatistiksel olarak anlamlı inhibisyonla sonuçlanmıştır (Tablo 5). Erozyon ve eklem boşluğu daralma skorlarının analizleri genel skorlarla tutarlı bulunmuştur. UNAMITY 4 mg tedavisinin 24. ve 52. haftalarında radyografik progresyon olmayan hastaların (mTSS değişikliği ≤0) oranı, plaseboya kıyasla anlamlı derecede yüksek olmuştur.

Tablo 5. Radyografik Değişiklikler

Kısaltmalar: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; UNA = UNAMITY; PBO = Plasebo

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Oral barisitinib uygulamasını takiben, terapötik doz aralığında olmak üzere, sistemik maruziyette dozla orantılı bir artış olduğu gözlemlenmiştir. Barisitinibin farmakokinetiği zaman bakımından doğrusaldır.

Emilim:

Oral uygulama sonrasında barisitinib hızla emilime uğrar, medyan tyaklaşık 1 saat (aralık: 0.5-3 sa) ve mutlak biyoyararlanım da yaklaşık %79'dur (CV = %3,94). Yiyecek alımı maruziyette %14'e kadar azalmaya, Cdeğerinde %18'e kadar düşüşe ve tsüresinin 0,5 saat uzamasına yol açmıştır. Yemeklerle birlikte uygulama maruziyet üzerinde klinik açıdan önemli bir etkiyle ilişkilendirilmemiştir.

Dağılım:

İntravenöz infüzyon uygulamasını takiben ortalama dağılım hacmi 76 L olup barisitinibin dokulara dağıldığını göstermektedir. Barisitinibin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %50'dir.

Biyotransformasyon:

Barisitinib metabolizması CYP3A4 aracılığı ile gerçekleşir dozun %10'undan azının biyotransformasyona uğradığı belirlenmiştir. Plazmada metabolit saptanmamıştır. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, barisitinib idrarda (%69) ve feçeste (%15) ağırlıklı olarak değişmemiş etkin madde şeklinde atılmış, dozun sırasıyla yaklaşık %5'ini ve %1'ini oluşturan 4 minör oksidatif metaboliti (3'i idrarda, 1'i feçeste) tespit edilmiştir. Barisitinib in vitro koşullarda CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP ve MATE2-K için substrattır ve OCT1'in klinik açıdan anlamlı bir inhibitörü olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Barisitinib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ve MATE2-K taşıyıcıları için inhibitör değildir.

Eliminasyon:

Barisitinibin temel klirens mekanizması; OAT3, Pgp, BCRP ve MATE2-K üzerinden aktif sekresyon ve glomerüler filtrasyonla gerçekleşen renal eliminasyondur. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, uygulanan dozun yaklaşık %75'i idrarla eliminasyona uğrarken, dozun %20 kadarı feçesle elimine olmuştur.

Romatoid artritli hastalarda ortalama görünür klirens (CL/F) ve yarılanma ömrü sırasıyla 9,42 L/saat (CV = %34,3) ve 12,5 saat (CV = %27,4) şeklindedir. Romatoid artritli hastalarda kararlı durumdaki Cve EAA, sağlıklı bireylere kıyasla sırasıyla 1,4 ve 2 kat daha yüksektir.

Atopik dermatiti olan hastalarda ortalama görünür klirens (CL/F) ve yarılanma ömrü sırasıyla 11,2 litre/saat (CV = %33,0) ve 12,9 saattir (CV = %36,0). Atopik dermatitli hastalarda kararlı durumda Cve EAA, romatoid artritte görülenlerin 0,8 katıdır.

Alopesi areata hastalarında ortalama görünür klirens (CL/F) ve yarı ömür sırasıyla 11,0 L/saat (CV = %36,0) ve 15,8 saattir (CV = %35,0). Alopesi areatalı hastalarda kararlı durumda Cve EAA, romatoid artritte görülenlerin 0,9 katıdır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında barisitinibin oral olarak kullanımı sonrası sistemik maruziyetinde doz- orantılı artış gözlemlenmiştir. Barisinitibin farmakokinetiği zamana göre lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek fonksiyonunun barisitinib maruziyetini anlamlı derecede etkilediği saptanmıştır. Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki EAA'nın böbrek fonksiyonu normal olanlara ortalama oranları sırasıyla 1,41 (%90 GA: 1,15-1,74) ve 2,22'dir (%90 GA: 1,81-2,73). Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki C'ın böbrek fonksiyonu normal olanlara ortalama oranları sırasıyla 1,16 (%90 GA: 0,92-1,45) ve 1,46'dır (%90 GA: 1,17-1,83). Doz önerileri için bkz. Bölüm 4.2.

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda barisitinibin farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. Barisitinibin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki kullanımına ilişkin çalışma yapılmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın ≥65 veya ≥75 olması barisitinib maruziyetini (Cve EAA) etkilememiştir. Pediyatrik popülasyon

Barisitinibin pediyatrik popülasyondaki güvenlilik, etkililik ve farmakokinetik özellikleri henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler

Diğer intrinsik faktörler

Vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve etnik köken barisitinibin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir. İntrinsik faktörlerin farmakokinetik parametreler (EAA ve C) üzerindeki ortalama etkileri genellikle barisitinib ile ilgili kişiler arası farmakokinetik

değişkenliği kapsamında kalmıştır. Bu nedenle, bu tip hasta faktörleri için dozda ayarlama yapılması gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik, farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike riski göstermemektedir.

Fare, sıçan ve köpeklerde lenfosit, eozinofil ve bazofil sayılarında azalmaların yanı sıra immün sistem organlarında/dokularında lenfoid deplesyonu gözlemlenmiştir. Köpeklerde, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 7 katına denk gelen maruziyet demodikoz (uyuz) ile ilgili fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Fare, sıçan ve köpeklerde gözlenen alyuvar parametlerindeki düşüş düzeyi, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 6 ila 36 katına denk gelmektedir. Sternal büyüme plağında dejenerasyon, bazı köpeklerde düşük insidansta ve ayrıca kontrol hayvanlarında saptanmıştır ama şiddetinin doz-etki ilişkisi gösterdiği belirlenmiştir. Bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olup olmadığı henüz bilinmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında, barisitinibin fetal büyümeyi/ağırlığı azalttığı ve iskelet malformasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir (sırasıyla insanlardaki maruziyetin yaklaşık 10 ve 39 katına denk gelen düzeynde). EAA'ya göre, insanlardaki maruziyetin 2 katına denk gelen maruziyette advers fetal etki gözlenmemiştir.

Kombine bir erkek/dişi sıçan fertilite çalışmasında barisitinib, genel çiftleşme performansının azalmasına sebep olmuştur (fertilite ve konsepsiyon indislerinde azalma). Dişi sıçanlarda korpus luteum ve implantasyon bölgelerinin sayısı azalmış, implantasyon öncesi kayıplar artmış ve/veya embriyoların intrauterin sağ kalımında advers etki görülmüştür. Erkek sıçanlarda spermatogenez (histopatolojik değerlendirmeye göre) veya semen/sperm sonlanım noktaları üzerinde etki görülmediği için, genel çiftleşme performansındaki azalma dişilerdeki etkilerden kaynaklanmış olabilir.

Barisitinib emziren sıçanların sütünde saptanmıştır. Bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, insanlardaki maruziyetin 4 ve 21 katına denk gelen maruziyetlerde sırasıyla yavru ağırlığının ve postnatal sağ kalımın azaldığı gözlemlenmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyum Magnezyum stearat Mannitol

Film kaplama

Kırmızı demir oksit (E172) Lesitin (soya) (E322) Makrogol

Polivinil alkol Talk

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

7, 14, 28, 56, 84 veya 98 film kaplı tablet içeren kutularda polivinilklorür (PVC) /polietilen (PE) /poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - alüminyum blister.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikâ€�'lerine uygun olarak imha edilmedir.

İmha etmeye yönelik özel tedbirler

İmha etmeyle ilgili özel bir koşul yoktur.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.
	Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.
	Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.