TREST 500 mg 50 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

Her bir film tablette Levetirasetam

500 mg.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

Sarı renkli, oval, bir yüzü çentikli film tablet.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde,sekonder jeneralize olan ya da parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

olmayan

iyoklonik

12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde nöbetlerde ilave tedavi olarak,

m

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, gürlde iki kez 250 mgdık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

• İlave tedavi

Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartıls bilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg ’ m altındaki adölesanlarda (12-17yaş)

4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde TREST oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’ dır.

cj^ğişimleri

altılabilir.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’ a çıkartılabilir. Doz her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

al r

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidi Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık

Başlangıç dozu:

Günde iki kez 10 mg/kg

Maksimum doz:

Günde iki kez 30 m g/k

itt

15 kg’

Günde iki kez 150 mg (1.5ml)

Günde iki kez 450 mg

4.5ml)

ITT

20 kg’

Günde iki kez 200 mg (2 mİ)

Günde iki kez 600 mg

6ml)

25 kg

Günde iki kez 250 mg (2.5ml)

Günde iki kez 750 mg

7.5 mİ)

Günde iki kez 1500 mg (15ml)

50 kg ve üzeri1

Günde iki kez 500 mg (5ml)

(1)Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250mg,ın altındaki doz uygulamaları için TRES kullanılmalıdır.

(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg ‘ lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir

(3) Diyalizi takiben 5-lOmg/kg’lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına ger Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 n durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.

ıral çözelti

;k yoktur, yeterince ı olduğu

Pediyatrik popülasyon:

TREST film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. TREST oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg’ m altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu okn hastalar ve 250 mg’ ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda TREST oral çözelti kullanılmalıdır.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun a) önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği)

arlanması

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TREST tedavisinin kademeli bir doz ajkaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50kgTn üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kgTn altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 Haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer ; olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi öner

retmezliği

lmektedir

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bi nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izbnmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davraı ışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

TREST tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

ı olarak lmiştir ki

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

TREST’in

amotrijin,

TREST’in

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidTn (günde 4 kez 500 mg) levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösl erilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresycfnla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’ın c.iğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonalmidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Oral kontrseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetam’ın günlük 1000 mg’ lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil -östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hcfrmon ve progesteron) değiştirmemiştir.

Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidler

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe Çalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

pediyatrik

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” Mir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TREST’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. TREST çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir

Gebelik dönemi

TREST hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullamlmamalıdır.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levlbtirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TREST ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum fümeye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TREST ile tedavi sırasında anfıe sütü ile besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TREST tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TREST tedavisinin emziren anne açısından faydaşı dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve TREST ile tecavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. TREST’ in güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

^azarlama aşağıda 1
/1000
, < /erilerden

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa gör^ listelenmiştir: Çok yaygın(> 1/10 ); yaygın(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 1/100 ); seyrek (>1/10000, < 1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ), bilinmiyor (eldeki hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/iıfitabilite

Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak, duygusal labilite/ duy^judurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi
Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

TREST ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek o maktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, TREST tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmişti]

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki t( ip lam 190 hasta TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60’ ı plasebo kontrollü çalışmalarda TREST ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233’ ü plasebo kontrollü çalışmalarda TREST ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubun|a da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

arasında edilen ukları ve ila 16 yaş n, %3.4), agresyon diğer yaş 1 ay - 4 rdinasyon

TREST’ in advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonlar genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda e güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuljl psikiyatrik durumlar dışında TREST’ in güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 arasındaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygı duygudurum dalgalanmalan (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7)

İde

(yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdi] yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koc bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline gqre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda TREST alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

ilanıklığı,

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide bo‘ altılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olrıalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam içiı^ % 60 ve primer metaboliti için % 74’tür.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetkmidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca+2 düzeylerini, N tipi Ca+2 akınım kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve p-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğum inanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinapt k vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İla metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilo (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın fi profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

parsiyel ve m primer p silerdeki akolojik

aım

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmaya n parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde

uygulanan kontrollü i iaşlangıçlı hastalan n >4a, %27.7,

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırası %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

haftalık, sabit 60

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’sında ve plasebo alan hastaların %1 9.6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fada azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ü en a|g 6 ay ve %7.2’si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan vey< ı olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapi s inin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, pEralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün leveıirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz) kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

nyoklonik

idiyopatik plasebo iyoklonik l|lam 3000

m

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kö kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen to mg/gün’dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların %23.3’ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden umn süreli tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en az 1 yılı miyoklonil| nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

İener alize

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juve ıil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün’dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2’sinde ve plasebo alan hastaların PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden tedavide, hastaların %47.4’ü en az 6 ayı ve %31.5’i en az 1 yılı tonik-klonil geçirmiştir.

5. T sinde zun süreli nöbetsiz

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokint ;tik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinefik profili benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmeline gerek yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgir bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürfik/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o’al mutlak biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardım lan kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 m£ Tık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 pg/ml’dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık plarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir,

B i vo transformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabclik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti uct L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunur hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti faşnakolojik olarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sım oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izof ırmlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve IA2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve LJGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3M’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle TREST’ in diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların TREST ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

aat içinde sırasıyla,

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyuna dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon il metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

durum, 2; primer atıldığını

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin k ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin kİ alınarak TREST’ in günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 P Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

Bu

erensi ile prensi baz ızoloji ve yanlanma l saat’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerehsinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yei mezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (B\z., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanafı klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doru]: plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon jyarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg’dır.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları te klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

melindeki

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerd istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ik bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, se hipertrofi, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyu gösteren etkilerdir.

görülen ca maruz Jıtrilobuler yanıtını

i n

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi ferti Jtesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıktı hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığınd olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi s 3600 mg/kg/gün (mg/m bazında insanlarda Önerilen maksimum dozun 12 katı) için 1200 mg/kg/gün’dür.

bir artış için e fetuslar

ıç anlar

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800 mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 emb gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternd ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı a olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendİrilir. NOAEL, dişiler mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mgt rn doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-na çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ y^ yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında önerilen maksimum dozun 6 katı).

t il

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/g

’y

olan dozlarda (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekf hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi etki gözlenmemiştir.

un

riyo-fötal toksisite lomalileri in < 200

10

bazında insanlarda önerilen maksimum

gelişim vrusunun nsanlarda

’e kadar büleden) bir advers

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Nişasta Talk

Aerosil 200 PVP K-30 Magnezyum stearat HPMC E-15 PEG 4000 Sarı demir oksit OpaSpray White M 17120*

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmel dir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DAYLEP	8697936031950
EPILECURE	8699814760037
EPILEM	8699844761097
EPILEPTAL	8699889650028
EPI-NO	8699783090388
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.