TIROPREST 12.5 mg/50 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan ve kan yapıcı organlar - antitrombotik ajanlar -antitrombotik ajanlar - Heparin hariç plateletagregasyon inhibitörleri ATC Kodu:B01A Cİ7

Tirofıban hidroklorür trombosit agregasyonunda rol oynayan majör trombosit yüzey reseptörü olan GP Ilb/IIIa reseptörünün peptid yapıda olmayan bir antagonistidir. Tirofıban hidroklorür fıbrinojenin GP Ilb/IIIa reseptörüne bağlanmasını engelleyerek trombositlerin agregasyonunu bloke eder.

Tirofıban hidroklorür trombosit fonksiyonunda inhibisyona yol açar; bu exvivo ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunu inhibe etme ve kanama zamanını (BT) uzatma becerisiyle gösterilmiştir. Trombosit fonksiyonu ilaç kesildikten sonraki 8 saat içerisinde başlangıç düzeyine geri döner.

Bu inhibisyonun derecesi, tirofiban hidroklorürün plazmadaki konsantrasyonuyla paraleldir.

Tirofiban;0.4 mikrogram/kg/dk infüzyonuyla, fraksiyonlanmamış heparin ve ASA ile birlikte, hastaların %93’ünde ex vivo ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunda %70’den fazla (medyan %89) inhibisyon sağlamış ve kanama süresini infüzyon sırasında

2.9 kat uzatmıştır. İnhibisyon 30 dakikalık yükleme infıizyonuyla hızla sağlanmış ve infüzyon süresince devam etmiştir.

Tirofıban’ın 25 mikrogram/kg bolus dozu (sonrasında 18-24 saat boyunca 0.15 mikrogram/kg/dk verilen idame infüzyonu), fraksiyonlanmamış heparin ve oral antiplatelet tedavisinin varlığında, ışık transmisyon agregometri (LTA) ile ölçüldüğü üzere, tedavinin başlangıcından 15 ila 60 dakika sonra %92 ila %95 oranlarında ortalama bir azami agregasyonun ADP ile indüklenen inhibisyonunu sağlamıştır.

PRISM-PLUS Çalışması

Çift kör, çok merkezli, kontrollü PRISM-PLUS çalışması; kararsız anjina (UA) veya yeni geçici veya kalıcı ST-T dalgası değişikliklerinin veya yükselmiş kardiyak enzimlerin eşlik ettiği, uzamış tekrarlayan anjinal ağrı veya infarktüs sonrası anjinası olan akut Q dalgası oluşturmayan miyokard infarktüsü (NQWMI) hastalarında; tirofıban ve fraksiyonlanmamış heparinin (n=773) etkinliğini, fraksiyonlanmamış heparin (n=797) ile karşılaştırmıştır.

Hastalar aşağıdaki tedavilere randomize edilmiştir:

- Tirofıban ( 30 dakika yükleme infüzyonu 0.4 mikrogram /kg/dk, ardından dakikada 0.10 mikrogram /kg/dk idame infüzyonu)

-veya tek başına heparin

Kontrendike olmadığı sürece tüm hastalar ASA aldılar. Çalışına ilacına, son anjina atağından sonraki 12 saatte başlanmıştır. Hastalar 48 saat tedavi edildikten sonra anjiografi ve endike ise anjioplasti/aterektomi yapılmış ve bu sırada tirofibana devam edilmiştir. Tirofıban ortalama 71.3 saat boyunca infüzyonla verilmiştir.

Kombine primer çalışma sonlanım noktası, tirofibana başlandıktan sonra 7. günde refrakter iskemi, miyokard enfarktüsü veya ölüm olayının gerçekleşmesidir.

7. günde, primer sonlanım noktası , tirofıban grubunda kombine sonlanım noktası için %32’lik bir risk azalmasıdır (RR) (%12.9’a karşı %17.9) (p=0.004). Bu tedavi edilen

1.000 hastada kaçınılan yaklaşık 50 vakayı temsil etmektedir. 30 gün sonra ölümün, Ml’nin, refrakter iskemik durumların karma sonlanım noktasının veya UA için hastaneye yeniden yatışın RR’sı %22 idi (%18.5’e karşı %22.3; p~0.029). 6 ay sonra, ölümün, MLnın, refrakter iskemik durumların karmasının veya UA için yeniden hastaneye yatışın göreceli riski %19 oranında azalmıştır (%27.7’ye karşı %32.1; p=0.024). Ölümün veya MLnın karması ile ilgili olarak, 7. gün, 30. gün ve 6. aydaki sonuçlar aşağıdaki gibidir: 7. günde tirofıban grubu için %43’lük bir (RR) vardı (%4.9’a karşı %1.3; p=0.006); 30. günde (RR) %30 (%8.7’ye karşı %11.9; p=0.027) ve 6. ayda RR %23 (%12.3’e karşı %15.3; p= 0.063) idi. Tirofıban alan hastalarda MLnın azalması tedavinin erken döneminde ortaya çıkmış (ilk 48 saat içerisinde) ve mortalite üzerine belirgin bir etkisi olmaksızın 6 ay boyunca devam etmiştir.

Hastaneye ilk yatışta anjiyoplasti / aterektomi uygulanan hastaların %30’unda, 30. günde primer karma sonlanım noktası için ölüm veya MI için %43’lük bir RR (%5.9’ a karşı %10.2) yanı sıra %46’lık bir (RR) dir (%8.8’e karşı %15.2).

Bir güvenlilik çalışmasına dayanarak, UA (kararsız anjina) ve NQWMI (Q dalgası oluşturmayan miyokard infarktüsü) hastalarında tirofıbanın (0.4 mikrogram /kg/dk olacak şekilde 30 dakikalık yükleme dozunu takiben 108 saate kadar 0.1 mikrogram /kg/dk’Iık bir idame dozu) enoksapariıı ile eşzamanlı verilmesi (n=315); tirofibanın fraksiyonlanmamış heparin ile eşzamanlı verilmesiyle (n=210) karşılaştırılmıştır. Enoksaparin grubundaki hastalara en az 24 saatlik ve azami 96 saatlik bir süre boyunca 12 saatte bir 1.0 mg/kg cilt altı enjeksiyonu yapılmıştır. Fraksiyonlanmamış heparin grubuna randomize edilen hastalara 5000 ünitelik bir intravenöz bolus ve sonrasında en az 24 saat ve azami 108 saatlik bir süre boyunca saat başına 1000 ünitelik idame infüzyonu verilmiştir. Toplam TİMİ kanama oranı ,tirofiban/enoksaparin grubu için %3.5 ve tirofiban/ fraksiyonlanmamış heparin grubu için %4.8 dir.

İki grup arasında cilt altı kanama oranlan açısından belirgin bir fark olsa da (fraksiyonlanmamış heparine dönüşen enoksaparin grubunda %29.2 ve fraksiyonlanmamış heparin grubunda %15.2), her iki grupta da TİMİ majör kanamaları yoktur (Bkz.Bölüm 4.4). Enoksaparin ile beraber verilen tirofibanın etkinliği belirlenmemiştir.

ADVANCE çalışması

ADVANCE çalışması, en az bir koroner damarda %70’den fazla daralmanın ve diyabetin, NSTE-AKS’nin varlığı, çok damarlı girişimin gerekliliği dahil yüksek risk özellikleri gösteren, isteğe bağlı veya acil PKG yapılan hastalarda plasebo ile karşılaştırarak tirofiban 25 mikrogram /kg bolus dozunun güvenlilik ve etkililiğini belirlemiştir.Tüm hastalar fraksiyonlanmamış heparin, asetil salisilik asit (ASA) ve tienopiridin’in, sonrasında idame dozunun verildiği bir yükleme dozunu almıştır. Toplam 202 hasta, PKG ’nin hemen öncesinde verilen tirofiban (3 dakikanın üzerinde 25 mikrogram /kg bolus IV sonrasında 24-48 saat boyunca 0.15 mikrogram /kg/dk sürekli IV infüzyon) veya plasebo grubuna randomize edilmiştir.

Primer sonlanım noktası; ölüm, ölümcül olmayan MI, acil hedef damarın yeniden vaskülarizasyonunun (uTVR) bir karması veya indeks işlem sonrası ortalama 180 günlük bir takibi olan trombotik kurtarma GP Ilb/IIIa inhibitörü tedavisidir. Büyük ve küçük kanamaların güvenlilik sonlanım noktalan, TİMİ kriterlerine göre tanımlanmıştır.

Tedavi amacına yönelik popülasyonda, primer sonlanım noktasının kümülatif insidansı plasebo ve tirofiban gruplarında sırasıyla %35 ve %20 dir (risk oranı [HR] 0.51 [95% güven aralığı (CI), 0.29’dan 0.88’e]; p=0.01). Plasebo ile karşılaştırıldığında, tirofiban grubunda ölüm, MI veya uTVR’nin karmasında belirgin bir azalma vardır (%31’e karşı, %20’HR, 0.57 %95 CI, 0.99-0.33]; p=0.048).

EVEREST çalışması

Randomize açık EVEREST çalışması koroner bakım ünitesinde başlatılan upstream 0.4 mikrogram /kg/dk dozu tirofiban 25 mikrogram /kg bolus doz ile veya PKG’den 10 dakika önce başlatılan 0.25 mg/kg absiksimab ile karşılaştırmıştır. . Tüm hastalara ilave olarak ASA ve tienopiridin verilmiştir. Çalışmada kayıtlı n=93 NSTE-AKS hastasına, hastaneye başvurudan sonraki 24-28 saat içerisinde uygun görüldüğü şekilde anjiyografı ve PKG uygulanmıştır.

Doku seviyesinde perfiizyonun ve troponin I saliminin primer sonlamm noktaları ile ilgili olarak, EVEREST’in sonuçlan PKG TİMİ miyokardiyal perfıizyon derecesinin (TMPG) 0/1 sonrası belirgin bir şekilde daha düşük oranlar olduğunu (sırasıyla %6.2’ye karşı %20’ye karşı %35.5; p=0.015) ve PKG miyokardiyal kontrast ekokardiyografı (MKE) sonrası puan indeksini (sırasıyla 0.88 ± 0.18’ye karşı 0.77 ± 0.32’ye karşı 0.71 ± 0.30; p<0.05) iyileştirdiğini göstermiştir.

İşlem sonrası kardiyak Troponin I (cTnl) yükselmesinin insidansı; PKG 25 mikrogram /kg bolus doz tirofiban veya absiksimab ile karşılaştırıldığında, upstream tirofıban rejimi ile tedavi edilen hastalarda belirgin bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, %30’a karşı %38.8’ye karşı %9.4; p=0.018). PKG, tirofiban (3.8 ± 4.1’e karşı 7.2 ± 12; p=0.015) ve absiksimab (3.8 ± 4.1’e karşı 9 ± 13.8; p=0.0002) ile karşılaştınldığında; PKG sonrası cTnl seviyeleri de tirofıbanın süregelen uygulaması ile belirgin bir şekilde azalmıştır. PKG, tirofiban 25 mikrogram /kg bolus doz ve absiksimab rejimlerinin karşılaştırması PKG sonrası TMPG 0/1 oranında belirgin bir farklılık olmadığını göstermiştir (%20’ye karşı %35; p=NS).

Tirofıbanın 25mg/kg bolus dozunu, absiksimab ile karşılaştıran çalışmalar yapılmış ve bunlardan n=1100 den fazla NTSC-ACE hastanın dahil olduğu çalışmada; 30. gün sonunda MACE’nin karma primer sonlamm noktalarının her iki ilaçta da farklı olmadığı (Tirofiban için %5.8’den %6.9’a ve absiksimab için %7.1’den %8.8’e) görülmüştür.

Sonrasında 0.15 mikrogram/kg /dk bir infiizyonun verildiği 10 mikrogram/kg bolus tirofiban kullanılan TARGET çalışması, tirofiban’ın absiksimab’a göre daha yetersiz olduğunu gösterememiştir: Ağırlıklı olarak 30. gündeki MI insidansında görülen belirgin bir artışa bağlı olarak tirofiban grubunda %7.6 ve absiksimab grubunda %6.0 (p=0.038) olan karma primer sonlamm noktasının insidansı (30. gündeki ölüm, MI veya uTVR), absiksimabTn klinik açıdan ilgili sonlamm noktalarında belirgin bir şekilde daha etkili olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

İntavenöz infiizyon uygulama sonrası % 90 trombosit agregasyonu hızlı bir şekilde oluşur.

Dağılım:

Tirofiban plazma proteinlerine güçlü şekilde bağlanmaz ve 0.01 - 25 mikrogram /ml sınırları içinde proteinlere bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. İnsan plazmasında serbest fraksiyon % 35’tir. Tirofiban’ın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir.

Bivotransformasvon:

¹⁴C ile işaretli tirofiban ile yapılan deneyler idrar ve feçesteki radyoaktivitenin esas olarak değişmemiş tirofibandan yayıldığım göstermiştir. Dolaşımdaki plazmada radyoaktivite, genelikle değişmemiş tirofıbandan kaynaklanır (uygulamadan sonra 10 saate kadar). Bu veriler tirofıbanın sınırlı metabolizmasını gösterir.

Eliminasvon:

14C ile işaretli tirofıban sağlıklı gönüllülere uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %66’sı idrarda, %23’ü ise feçeste saptanmıştır. Toplam radyoaktivite miktarı %9Tdir. Böbrekler ve safrayla atılım tirofıbanın eliminasyonuna anlamlı katkıda bulunur. Sağlıklı gönüllülerde tirofıbanın plazma klerensi yaklaşık 250ml/dk^,dır. Renal klerens plazma klerensinin %39-69’udur. Yarılanma ömrü yaklaşık 1.5 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Koroner kalp hastalığı olan erkek ve kadın hastalarda tirofıbanın plazma klerensi benzerdir.

Yaslı hastalar:

Koroner kalp hastalığı olan yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) tirofıbanın plazma klerensi daha genç hastalara (< 65 yaş) göre yaklaşık %25 daha düşüktür.

Irk:

Farklı etnik kökenlerden hastalarda plazma klerensinde fark saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafıf-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofıbanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıtlar yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara İlişkin hiçbir veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda yürütülen klinik çalışmalar, kreatinin klerensindeki azalma derecesine bağlı olarak tirofıbanın plazma klerensinde azalma olduğunu göstermiştir. Kreatinin klerensi 30 ml/dak’nın altında olan hastalarda (hemodiyaliz hastaları dahil) tirofıbanın plazma klerensi klinik yönden önemli derecede azalır (>%50) (Bkz. Bölüm 4.2). Tirofıban hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

Koroner arter hastalığı

Kararsız anjinapektoris veya Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalarda plazma klerensi yaklaşık 200 ml/dak’dır ve renal klerens plazma klerensinin %39’udur. Yanlanma ömrü yaklaşık 2 saattir.

Diğer ilaçların etkileri

Aşağıdaki ilaçlardan birini alan hastalarda tirofıbanın plazma klerensi PRISM çalışmasında o ilacı almayan bir hasta alt grubuyla (n=762) karşılaştırılmıştır. Bu ilaçların tirofıbanın plazma klerensi üzerinde belirgin etkileri (>%15) görülmemiştir. Bu İlaçlar; asebutolol, parasetamol, alprazolam, amlodipin, aspirin preparatları, atenolol, bromozepam , kaptoril, diazepam, digoksİn, diltİazem, dokusat sodyum, enalapril, furosemid, glibenklamid, fraks iyonlanmam iş heparin, insulin, izosorbid, lorazepam,

lovastatin, metoklopramid, metoprolol, morfin, nifedipin, nitrat preparatları, oksazepam, potasyum klorür, propranolol, ranitidin, simvastatin, sukralfat ve temazepamdır.

TİROPREST’in farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri enoksaparin (1 mg/kg; 12 saatte bir subkutan yolla) ile birlikte uygulanmasında incelenmiş ve tirofiban ile fraksiyon 1 anmamış heparin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. İki grup arasında TİROPREST’in klerensi bakımından hiçbir fark yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir. Tirofiban tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçer.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Sodyum sitrat dihidrat Anhidröz sitrik asit Enjeksiyonluk su

Hidroklorik asit ve/veya sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

6.2. Geçimsizlikler

Dıazepam ile geçimsizlik saptanmıştır. Dolayısıyla TİROPREST ve diazepam aynı intravenöz hat içinde uygulanmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş infıizyon solüsyonu derhal kullanılmalıdır. Solüsyon hemen kullanılmayacaksa saklama koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmış olması kaydıyla, normalde 2-8 ‘’C’de 24 saatten uzun süre saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C^,nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Ürünü dondurmayınız. Işıktan korumak için flakonu dış kartonu içerisinde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al kapak ve klorobütil kauçuk tıpa ile kapatılmış renksiz, 50 mlTik Tip I cam flakon.

Her bir kutu 1 adet flakon içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine” uygun olarak imha edilmelidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.