SYNAGİS 50 Mg/ml IM Enjeksiyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: İmmünoglobulinler ATC Kodu: J06BB16

Palivizumab, respiratuvar sinsisyal virüsün (RSV) F proteininin A antijenik bölümündeki bir epitopa yönelik olarak rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş hümanize bir IgG1 monoklonal antikordur. Bu humanize monoklonal antikor insan (%95) ve mürin (%5) amino asit sekanslarının bir bileşimidir. RSV’nin her iki alt tipi olan A ve B suşlarına karşı güçlü nötralizan ve füzyon inhibitörü aktiviteye sahiptir. Palivizumab iki ağır ve iki hafif zincirden oluşur ve ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 148,000 daltondur.

Etki Mekanizması

Palivizumab RSV’ye karşı nötralize edici ve füzyonu inhibe edici aktivite gösterir. Bu aktiviteler, laboratuvar deneylerinde RSV replikasyonunu inhibe etmektedir. Laboratuvar çalışmalarında dirençli RSV suşları izole edilebilmekle birlikte klinik RSV izolatlarından oluşan panelin tümü palivizumab tarafından nötralize edilmiştir. Yaklaşık 30 ^g/ml’lik palivizumab serum konsantrasyonlarının, pamuk sıçanı modelinde pulmoner RSV replikasyonunu %99 azalttığı gösterilmiştir.

SYNAGİS’in etkin maddesi palivizumabın in vivo nötralize edici aktivitesi, RSV hastalığı nedeni ile trakeal yoldan entübe edilmiş 35 pediyatrik hastada yapılan randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda, palivizumab, alt solunum yollarındaki RSV miktarını kontrol hastaları ile karşılaştırıldığında anlamlı ölçüde azaltmıştır.

Klinik çalışmalar

RSV hastalığı profilaksisine ilişkin plasebo kontrollü bir çalışmada (IMpact-RSV çalışması) 1502 yüksek riskli çocuk (1002 SYNAGİS; 500 plasebo), 5 ay süreyle aylık 15 mg/kg dozunda palivizumab almış ve RSV ile ilgili hospitalizasyon insidansında %55 azalma olmuştur (p<0.001). RSV hospitalizasyonu oranı plasebo grubunda %10.6 olmuştur. Buna göre, mutlak risk azalması %5.8 olup bu da bir hospitalizasyonu önlemek için gereken tedavi sayısının 17 olması anlamına gelmektedir. Palivizumab profilaksisine rağmen hospitalize edilen çocuklarda RSV hastalığının şiddeti, 100 çocuk başına YBÜ’de kalma süresi ve 100 çocuk başına mekanik ventilasyon günleri açısından etkilenmemiştir.

İkinci bir RSV sezonu için verilen palivizumabın güvenliliğini incelemek amacıyla iki ayrı çalışmaya toplam 222 çocuk alınmıştır. Yüz üç (103) çocuğa ilk kez aylık palivizumab enjeksiyonları uygulanırken 119 çocuk iki ardışık sezonda palivizumab almıştır. Her iki çalışmada da gruplar arasında immünojenisite yönünden fark gözlemlenmemiştir. Ancak, bu amaçla yapılan bir çalışmada, izleyen bir RSV sezonunda ikinci tedavi kürünü alan hastalara uygulanan palivizumabın etkinliği resmi olarak araştırılmadığından, bu verilerin etkinlik açısından anlamı bilinmemektedir.

Tek bir RSV sezonu içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonra farmakokinetik, güvenlilik ve immünojenisiteyi değerlendirmek için tasarlanan açık etiketli prospektif çalışmada farmakokinetik veriler, çalışmaya alınan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalama palivizumab düzeylerine ulaşıldığını göstermiştir. Bir çocukta ikinci palivizumab dozundan sonra geçici olarak düşük antipalivizumab antikoru düzeyleri gözlemlenmiş, bu da beşinci ve yedinci dozda saptanamayan düzeylere inmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel Özellikler

Erişkin gönüllülerde yapılan çalışmalarda Palivizumab dağılım hacmi (ortalama 57 ml/kg) ve yarılanma ömrü (ortalama 18 gün) yönünden insan IgG1 antikoruna benzeyen bir farmakokinetik profile sahiptir. Prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik popülasyonla yapılan profilaktik çalışmalarda, Palivizumab’ın ortalama yarılanma ömrü 20 gün olup; ilk enjeksiyondan sonra aylık 15 mg/kg dozundaki intramüsküler enjeksiyonlarla ortalama 30 gün süreyle, serumda yaklaşık 40 ^g/ml’lik ilaç konsantrasyonları elde edilmiştir. Bu konsantrasyonlar ikinci enjeksiyondan sonra yaklaşık 60 ^g/ml ve üçüncü ile dördüncü enjeksiyondan sonra yaklaşık 70 ^g/ml’dir.

Pediyatrik hastalarda ikinci sezonda verilen palivizumab ile ilk ve dördüncü enjeksiyonları takiben ortalama serum konsantrasyonları sırasıyla 60 mcg/mL ve 90 mcg/mL’dir.

Hemodinamik olarak anlamlı konjenital kalp hastalığı (CHD) bulunan ve yaşları 24 ay veya daha küçük olan, palivizumab verilmiş ve açık kalp cerrahisi için kardiyopulmoner baypas uygulanmış olan pediyatrik hastalarda, ortalama serum palivizumab konsantrasyonu kardiyak baypastan önce ortalama 100 mcg/ml’dir ve baypastan sonra ortalama 40 mcg/ml’ye inmiştir.

Tek bir RSV mevsimi içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonra farmakokinetik, emniyet ve immünojenisiteyi değerlendirmek için tasarlanmış olan bir prospektif faz II, açık çalışmaya katılan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalama palivizumab düzeylerine ulaşıldığı gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunları (maksimum doz 30 mg/kg), tavşanlar (maksimum doz 50 mg/kg) ve sıçanlarda (maksimum doz 840 mg/kg) tek doz toksikoloji çalışmaları yapılmıştır. Anlamlı bulgular gözlemlenmemiştir.

Kemirgenlerde yapılan çalışmalarda seçilmiş deneysel koşullar altında palivizumab varlığında RSV replikasyonunda artış veya RSV ile indüklenen patoloji veya kaçan virüs mutantlarının oluşmasına ilişkin göstergeler bulunmamıştır.

Bir insan doku çapraz reaktivite çalışmasında, biyoparçalanmış (biotinylated) palivizumab çalışılan 30 insan yetişkin ve neonatal dokuyu, spesifik bir biçimde boyamamıştır.

Sprague Dawley sıçan, sinomolgus maymun ve NZW tavşan olmak üzere üç türde yapılan akut toksisite çalışmaları, enjeksiyon yerinde toleransı gösterdiği gibi, spesifik sistemik toksisite olmadığını da belirtmiştir.

Sinomolgus maymunlarındaki immünogenisite verileri, palivizumaba karşı antikor oluşmadığını göstermiştir.

Pamuk sıçanın modelinde palivizumab ile ön-tedavinin, yaklaşık 30 mcg/ml’lik serum konsantrasyonlarında, ortalama pulmoner viral titreleri (replikasyonu) %99 azalttığı gösterilmiştir. Hiçbir konsantrasyonda artmış viral replikasyon görülmemiştir ve incelenen bütün palivizumab konsantrasyonlarında pulmoner inflamasyonda veya histopatalojide artış olmamıştır. Terapiden kaçan RSV mutantı olmamıştır ve palivizumaba maruz kalma RSV viral titrelerini (replikasyonu) veya sonuçtaki pulmoner histopatalojiyi arttırmamıştır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.