Deva İlaçları › RIVELIME 7.5 mg sert kapsül (21 kapsül) › Kısa Ürün Bilgisi

RIVELIME 7.5 mg sert kapsül (21 kapsül) Kısa Ürün Bilgisi

{ Lenalidomid }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Lenalidomid

Deva Holding A.Ş. | 16 July 2019

Lütfen PDF Dosyasına bakınız.

4.1. Terapötik endikasyonlar

 Doz, klinik ve laboratuvar bulgularına göre ayarlanır (bkz. Bölüm 4.4).

 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni ya da lenalidomid ile ilişkili olduğu kanaatine varılan diğer 3. veya 4. derece toksisitenin kontrol altına alınması için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlandığında doz ayarlamaları tavsiye edilir.

 Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörleri dikkate alınmalıdır.

 Bir dozun atlanmasından sonra 12 saatten az süre geçmesi halinde, hasta dozu alabilir. Normal saatinde alınması gereken bir dozun atlanmasından sonra 12 saatten fazla süre geçmişse, hasta dozu almamalı, ertesi gün normal saatindeki dozu almalıdır.

Multipl miyelom

Yeni tanı almış Multipl Miyelom (YTMM)

 Nakil için uygun olmayan hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar deksametazon ilebirlikte lenalidomid uygulanması

MNS < 1x 10⁹/L ise ve/veya trombosit sayımları < 50 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla 25 mg lenalidomiddir.

Tavsiye edilen deksametazon dozu ise tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1., 8., 15. ve 22. günlerinde günde bir kez oral yoldan 40 mg’dır. Hastalar lenalidomid ve deksametazon tedavisine hastalığın ilerlemesine ya da intoleransa kadar devam edebilir.

 Doz azaltma basamakları

	Lenalidomid^a	Deksametazon^a
Başlangıç dozu	25 mg	40 mg
Doz seviyesi -1	20 mg	20 mg
Doz seviyesi -2	15 mg	12 mg
Doz seviyesi -3	10 mg	8 mg
Doz seviyesi -4	5 mg	4 mg
Doz seviyesi -5	2,5 mg	Geçerli değil

^a Her iki ürün için doz azaltımı bağımsız olarak yapılabilir.

 Trombositopeni
Trombosit sayımı	Tavsiye edilen süreç
	Döngünün kalanında lenalidomid doz
< 25 x 10⁹/L’e düştüğünde
	uygulaması durdurulur^a

	Sonraki döngüde doz uygulamasına devam
≥50 x 10⁹/L’ye döndüğünde
	edildiğinde bir doz seviyesi kadar düşürülür

^a Bir döngünün 15. gününden sonra doz sınırlayıcı toksisite (DST) olması durumunda, lenalidomid doz uygulamasına en azından mevcut 28 günlük döngünün kalanı boyunca ara verilecektir.

 Nötropeni

Nötrofil sayımı	Tavsiye edilen süreç
İlk kez < 0,5 x 10⁹/L’e düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir
≥ 1 x 10⁹/L’ye döndüğünde, tek gözlenen	Lenalidomide başlangıç dozunda günde bir
toksisite nötropeni ise	kez devam edilir
≥ 0,5 x 10⁹/L’ye döndüğünde, nötropeni	Lenalidomide günde bir kez doz seviyesi -
dışında doza bağlı hematolojik toksisiteler	1’de devam edilir
gözlendiğinde
Daha sonra <0,5 x 10⁹/L’nin altına her
Daha sonra <0,5 x 10⁹/L’nin altına her	Lenalidomid tedavisine ara verilir
düştüğünde	Lenalidomid tedavisine ara verilir
düştüğünde
	Lenalidomide bir sonraki düşük doz
≥0,5 x 10⁹/L’ye döndüğünde	Lenalidomide bir sonraki düşük doz
≥0,5 x 10⁹/L’ye döndüğünde	seviyesinde günde bir kez devam edilir
	seviyesinde günde bir kez devam edilir

Hematolojik toksisite ile ilgili olarak, kemik iliği fonksiyonunda iyileşme görüldükten sonra lenalidomide bir sonraki yüksek doz seviyesinde (başlangıç dozuna kadar) devam edilebilir (en az 2 ardışık döngü süresince hematolojik toksisite yok: yeni bir döngünün başlangıcında MNS >1,5 x 10⁹/L, trombosit sayımı ≥ 100 x 10⁹/L).

Önceden en az 1 kez multipl miyelom tedavisi almış hastalar

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg’dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1-4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg’dır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

Klinik ve laboratuvar bulgularına göre doza devam edilebilir veya değiştirilebilir (bakınız bölüm 4.4). İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Eğer mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 1 x 10⁹/L, ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹/L veya, plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz ayarlamaları

Aşağıda özetlendiği şekilde doz ayarlaması, lenalidomid’e bağlı 3. veya 4. derece nötropeni, veya 3. veya 4. derece trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için önerilir.

 Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu	25 mg
Doz Düzeyi 1	15 mg
Doz Düzeyi 2	10 mg
Doz Düzeyi 3	5 mg

Trombositopeni

Trombositler			Önerilen tedavi şekli
<30 x 10⁹/L’ye ilk düştüğünde ≥30 x 10⁹/L’ye döner ise			Lenalidomid tedavisine ara verilir ve her hafta tam kan sayımı ile takip edilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
Takip eden <30 x 10⁹/L altına düşüşte  ≥ 30 x 10⁹/L’ye döner ise	her	bir	Lenalidomid tedavisine ara verilir.  Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3).
			Günde 5 mg’ ın altında doz alınmaz.
Nötropeni
Nötrofiller			Önerilen tedavi şekli
<0,5 x 10⁹/L’ye ilk düştüğünde			Lenalidomid tedavisine ara verilir ve her hafta tam kan sayımı ile takip edilir.
≥0,5 x 10⁹/L’ye döner ise			Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
Takip eden < 0,5 x 10⁹/L altına her bir düşüşte			Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10⁹/L’ye döner ise			Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz

düzeyi -2 veya -3).

Günde 5 mg’ ın altında doz alınmaz.

Nötropeni durumunda, doktor hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurmalıdır.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg’dır.

 Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: gün aşırı 2,5 mg

 Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 25 x 10⁹/L’ye düşer ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥ 7 gün boyunca en az 2 ölçümde ≥ 25 x 10⁹/L - < 50 x 10⁹/L’ye döner ise ya da herhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar ≥ 50 x 10⁹/L’ye yükselir ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (Doz düzeyi -1. -2 veya -3).
 Nötropeni
Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10⁹/L’ye düşer ise	Lenalidomid tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10⁹/L’ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (Doz düzeyi -1. -2 veya -3).

RİVELİME’in bırakılması

Tedaviye başladıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50’lik bir azalma ile gösterilen en az minör eritroid yanıt ya da transfüzyon uygulanmıyorsa, hemoglobinde 1 g/dL artış olmayan hastalarda RİVELİME tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg’dır.

 Doz azaltma basamakları

Başlangıç dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 25 mg
Doz Seviyesi-1	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg
Doz Seviyesi-2	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg
Doz Seviyesi-3	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz Seviyesi-4	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya
Doz Seviyesi-5
	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: gün aşırı bir defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen Tedavi Şekli

< 50 x 10⁹/L’ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az

her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) takibi yapılır.

≥ 60 x 10⁹/L’ye döndüğünde Lenalidomid tedavisine bir önceki düşük

dozdan başlanır ( doz seviyesi -1)

50 x 10⁹/L’nin altına her bir ardışık düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az

her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

≥ 60 x 10⁹/L’ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid

tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Günlük doz -5 doz seviyesinin altına düşürülmez.

 Nötropeni

Nötrofiller Önerilen Tedavi Şekli

En az 7 gün boyunca ˂1x10⁹/L’ye Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az düştüğünde her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

VEYA

≥38,5°C’lik ateş ile ilişkili olarak

<1x10⁹/L’ye düştüğünde

VEYA

<0,5x10⁹/L’ye düştüğünde

≥1x10⁹/L’ye döndüğünde Lenalidomid tedavisine bir önceki düşük

dozdan başlanır (Doz seviyesi -1)

En az 7 gün boyunca 1x10⁹/L’nin altına her Lenalidomid tedavisine ara verilir. bir ardışık düşüşte

VEYA ≥38,5°C’lik ateş ile ilişkili olarak

<1x10⁹/L’ye düştüğünde

VEYA

<0,5x10⁹/L’ye düştüğünde

≥1x10⁹/L’ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid

tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5).

Günlük doz -5 doz seviyesinin altına düşürülemez.

Tümör alevlenmesi reaksiyonu

1 veya 2. derece tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR) görülen hastalarda hekimin takdirine göre lenalidomide, hiç ara vermeksizin ya da değişiklik yapılmaksızın devam edilebilir. 3 ya da 4. derece TAR görülen hastalarda ise, TAR 1. dereceye ya da altına düşene kadar lenalidomid tedavisine ara verilir ve semptomların kontrol altına alınması için hastalar 1. ve 2. derece TAR tedavisi kılavuzu uyarınca tedavi edilebilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Tüm endikasyonlar

RİVELİME’e bağlı olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde RİVELİME tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) veya eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptom (DRESS) şüphesi olduğunda RİVELİME tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

RİVELİME kapsüller, her günün yaklaşık aynı saatinde ağızdan alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Kapsülün bozulma veya kırılma riskini azaltmak için kapsülün sadece bir ucundan bastırarak blisterden çıkarılması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid esas olarak böbrek tarafından atılır; yüksek derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi toleransı zayıflayabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu tip hastalarda doz seçiminde dikkatli olunması ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesi önerilir.

Hafif derecede böbrek yetmezliği ile birlikte multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya mantle hücreli lenfoması olan hastalar için doz ayarlamaları gerekli değildir.

Aşağıdaki doz ayarlamaları tedavinin başlangıcında, orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar için tedavi başlangıcında ve tedavi boyunca önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği (KlKR<30 mL/dk, diyaliz gerektiren) ile ilgili faz 3 çalışma deneyimi bulunmamaktadır.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu ((Kreatinin Klerensi (KlKR))	Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde)
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30≤ KlKR < 50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg¹
Ağır derecede böbrek bozukluğunda (Kl_KR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)	Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg
Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

¹Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg’a yükseltilebilir.

Miyelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (KlKR)	Doz ayarlaması
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ KlKR < 50 mL/dakika)	Başlangıç dozu	Günde bir defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)	Başlangıç dozu	Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Haftada iki defa 2,5 mg

		(tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
Son Dönem Böbrek Hastalığı (KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.	Başlangıç dozu	Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Haftada iki defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

*3. ya da 4. derece nötropeni ya da trombositopeni veya yukarıda açıklandığı şekliyle lenalidomid ile ilişkili olduğu kanaatine varılan diğer 3. veya 4. derece toksisitenin kontrol altına alınması için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlandığında tavsiye edilen doz azaltma adımları

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault)	Doz ayarlaması
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ KlKR < 50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg¹
Ağır derecede böbrek bozukluğunda KlKR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)	Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg
Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KlKR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtma kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programında belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda maksimum 4 hafta süresince ve diğer tüm hastalarda maksimum 12 hafta süresince reçetelenebilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

Kardiyovasküler bozukluklar

Miyokard infarktüsü

Lenalidomid alan hastalarda, özellikle bilinen risk faktörü olanlarda ve deksametazon ile kombinasyon halinde kullanırken ilk 12 ay içerisinde, miyokard infarktüsü bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek -yakından izlenmeli ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelom hastalarında, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artan venöz tromboemboli riski ile ilişkili olup (çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboli), bu riskin lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunda daha az olduğu görülmüştür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendromlar ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, kombine terapide lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomalı hastalara kıyasla daha düşük venöz tromboemboli riski (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelom hastalarında, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artan arteriyel tromboemboli (ATE) riski ile ilişkili olup (çoğunlukla miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay), bu riskin, lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunda daha az olduğu görülmüştür. ATE riski, kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarına kıyasla lenalidomid monoterapisi uygulanan multipl miyelom hastalarında daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en önemli doz sınırlayıcı toksisiteleri, nötropeni ve trombositopenidir. Sitopenileri izlemek amacıyla ayırıcı sayımla birlikte akyuvar sayımını içeren tam kan sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit değerleri başlangıçta, lenalidomid tedavisinin ilk 8 haftası boyunca haftada bir ve sonrasında ayda bir ölçülmelidir. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, izleme planı 3. ve 4. döngülerde 2 haftada bir ve daha sonra her bir döngünün başlangıcında olmalıdır. Doz azaltılması gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

Hekim, nötropeni tespit edildiği durumlarda, tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastaların ve hekimlerin, özellikle kanamayı tetikleme olasılığı bulunan tıbbi ürünleri eşzamanlı alan hastalarda peteşi ve epistaksis dahil kanama belirtileri ve semptomlarına karşı dikkatli olmaları tavsiye edilir (bkz.Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

Diğer miyelosupresif ilaçlarla birlikte lenalidomid dikkatle uygulanmalıdır.

 Yeni teşhis multipl miyelom: Düşük doz deksametazon ile birlikte lenalidomid tedavisi uygulanan, nakil için uygun olmayan hastalar

4. derece nötropeni, düşük doz deksametazon ile kombinasyon halindeki lenalidomid gruplarında karşılaştırma grubuna kıyasla daha az gözlenmiştir (melfalan/prednizon/talidomid grubundaki %15’e kıyasla Rd’de [sürekli tedavi] ve Rd18’de [18 haftalık döngüler halinde tedavi] %8,5, bkz. bölüm 4.8). 4. derece febril nötropeni epizodlarının karşılaştırma grubuyla tutarlı olduğu gözlenmiştir (melfalan/prednizon/talidomid kolundaki %0,7’ye kıyasla Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon uygulanan hastalarda %0,6, bkz. bölüm 4.8).

3. veya 4. derece trombositopeninin karşılaştırma grubuına kıyasla Rd ve Rd18 gruplarında daha az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla %8,1’e kıyasla %11,1).

En az bir tedavi almış multipl miyelom

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1; bakınız bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bakınız bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bakınız bölüm 4.8).

 Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

 Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomid tedavisi kontrol grubundaki hastalara kıyasla daha yüksek 3. ve 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilendirilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlı olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir. Yeni tanı konmuş multipl miyelom tedavisinde uzun süreli lenalidomid kullanımı ile gözlemlenen periferik nöropati sayısında artış olmamıştır.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve Tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. TLS ve tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR), kronik lenfositik lösemi (KLL) olan hastalarda yaygın olarak gözlenirken, lenalidomid ile tedavi edilmiş lenfoma görülen hastalarda yaygın değildir. Lenalidomid ile birlikte tedavi sırasında ölümcül TLS vakaları bildirilmiştir. TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalara lenalidomid uygulanırken dikkatli olunması gerekir. Bu hastalar, özellikle ilk döngü veya doz artırımı sırasında yakından izlenmelidir ve uygun önlemler alınmalıdır. TLS, lenalidomid ile tedavi edilen MM hastalarında nadiren bildirilmiştir ve lenalidomid ile tedavi edilen MDS hastalarında hiç bildirilmemiştir.

Tümör yükü

 Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri varsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisinde lenalidomid tavsiye edilmez.

Erken ölüm

MCL-002 çalışmasında, erken ölümlerde belirgin bir genel artış gözlenmiştir (20 hafta içinde). Başlangıçta yüksek tümör yüküne sahip hastalar daha fazla erken ölüm riski altındadır, lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölüm gözlenmiştir. 52 hafta içinde, ilgili rakamlar 32/81 (%40) ve 6/28 (%21) olmuştur (bkz. Bölüm 5.1)

Advers olaylar

MCL-002 çalışmasında, 1. tedavi döngüsü sırasında, lenalidomid grubunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, kontrol grubunda 1/28 (%4) hasta çekilmiştir. Lenalidomid kolunda, 1. tedavi döngüsü sırasında yüksek tümör yüküne sahip hastaların tedaviden çekilmesinin başlıca nedeni 11 hastadan 7’sinde (%64) görülen advers olaylardır.

Bu nedenle, yüksek tümör yüküne sahip hastalar tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR) belirtileri dahil advers reaksiyonlar bakımından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR ile ilgili doz ayarlamaları için bölüm 4.2’ye bakınız. Yüksek tümör yükü, ≥5 cm çapında en az bir lezyon ya da ≥3 cm çapında 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Tümör alevlenme reaksiyonu (TAR)

 Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli izleme ve değerlendirme önerilir. Tanı sırasında mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel (bulky) hastalık (en uzun çapı ≥7 cm olan en az bir lezyon) görülen hastalar TAR riski altında olabilir. Tümör alevlenmesi reaksiyonu, hastalığın progresyonunu (PD) taklit edebilir. Seviye 1 ve 2 TAR yaşayan hastalarda MCL-002 ve MCL-001 çalışmalarındaki TAR semptomlarının tedavisi için kortikosteroidler, steroid olmayan anti inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve / veya narkotik analjezikler kullanılmıştır. TAR için terapötik önlemler alma kararı, bireysel hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonra yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Alerjik reaksiyonlar

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan yakından takip edilmelidir.

Şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile birlikte Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS dahil şiddetli kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalara bu reaksiyonların belirti ve semptomları doktor tarafından bildirilmeli ve eğer bu semptomların ortaya çıkması durumunda derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Eksfolyatif veya büllöz döküntü durumunda veya SJS, TEN veya DRESS şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.

İkinci Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında (100 hasta/yılı başına 3,98) kontrol grubu (100 hasta/yılı başına 1,38) ile karşılaştırıldığında ikinci primer malignitelerde (SPM) artış gözlenmiştir. Non-invaziv ikinci primer maligniteler, bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerini içermektedir. İnvaziv ikinci primer malignitelerin çoğu solid tümör maligniteleridir.

Nakil için uygun olmayan, yeni teşhis multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda, prednizon ile birlikte melfalana (her bir 100 kişiden 0,36-yılda) kıyasla progresyona kadar melfalan ve prednizon ile birlikte lenalidomid verilen hastalarda (her bir 100 kişiden 1,75-yılda) hematolojik SPM (AML, MDS vakaları) insidans oranında 4,9 kat artış gözlenmiştir.

Prednizon ile birlikte melfalana (her bir 100 kişiden 0,74-yılda) kıyasla melfalan ve prednizon ile birlikte lenalidomid (9 döngü) uygulanan hastalarda (her bir 100 kişiden 1,57-yılda) solid tümör SPM insidans oranında 2,12 katı artış gözlenmiştir.

Progresyona kadar ya da 18 ay süreyle deksametazon ile birlikte lenalidomid uygulanan hastalarda, melfalan ve prednizon ile birlikte talidomide (her bir 100 kişiden 0,79-yılda) kıyasla hematolojik SPM insidans oranı (her bir 100 kişiden 0,16-yılda) artış göstermedi.

Melfalan ve prednizon ile birlikte talidomide (her bir 100 kişiden 1,19-yılda) kıyasla progresyona kadar ya da 18 ay süreyle deksametazon ile birlikte lenalidomid uygulanan hastalarda (her bir 100 kişiden 1,58-yılda) solid tümör SPM insidans oranında 1,3 katı artış gözlenmiştir.

Lenalidomid ile ilişkilendirilen artan sekonder primer maligniteler riski, kök hücre naklinden sonraki YTMM bağlamında da yakından ilişkilidir. Bu risk, henüz tam olarak karakterize edilmiş olmamasına rağmen, böyle bir durumda RİVELİME değerlendirilirken ve kullanılırken göz önünde bulundurulmalıdır.

Özellikle AML, MDS ve B-hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin insidans oranı lenalidomid kolları için her bir 100 kişi-yıl başına 1,31 ve plasebo kolları için her bir 100 kişi-yıl başına 0,58’dir (otolog kök hücre naklinden (OKNH) sonra lenalidomide maruz kalan hastalarda her bir 100 kişiden 1,02-yılda ve OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalmamış hastalarda her bir 100 kişiden 0,6- yılda).

Solid tümör SPM’lerinin insidans oranı lenalidomid kollarında her bir 100 kişiden 1,36- yılda ve plasebo gruplarında her bir 100 kişiden 1,05 yıldadır (OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalan hastalarda her bir 100 kişiden 1,26 yılda ve OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalmamış hastalarda her bir 100 kişiden 0,6-yılda).

Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce ikinci primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS’de akut miyeloid lösemiye (AML) progresyon

 Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML’ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinik çalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahmini AML’ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi bulunan hastalardaki %17,3’e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

 TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25’inde bulunmaktadır ve AML’ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının (MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif (TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasal değerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1’i kesim düzeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0,0038) (bakınız bölüm 4.8)

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

Mantle hücreli lenfomada, AML, B-hücresi maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) potansiyel risklerdir.

Karaciğer Bozuklukları

Lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, ölümle sonuçlanan vakaların da yer aldığı, karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Bildirilen vakalar arasında akut karaciğer yetmezliği, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit yer almaktadır. İlacın neden olduğu şiddetli hepatotoksisitenin mekanizmaları halen bilinmemekle birlikte bazı vakalarda önceden mevcut viral karaciğer hastalığı, başlangıçtaki yüksek karaciğer enzimleri ve muhtemel antibiyotik tedavisi risk faktörleri arasında yer almaktadır.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir. Bu testler genellikle asemptomatik olup tedavi kesildiğinde geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıç değerlerine geri döndüğünde daha düşük doz ile tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Özellikle eşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, karaciğer fonksiyonunun takip edilmesi önerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom görülen hastalar, pnömoni dahil enfeksiyonlara yatkındır. Nakil için uygun olmayan YTMM hastalarında, lenalidomidin MPT (melfalan, prednizon, talidomid) ile kombinasyona kıyasla deksametazon ile kombinasyonunda ve otolog kök hücre nakli (OKHN) uygulanmış YTMM hastalarında plaseboya kıyasla lenalidomid idame tedavisi ile daha yüksek enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Hastaların üçte birinden azında nötropeni bakımından 3. derece üstü enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar bakımından bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Şiddetin azaltılması için erken tedaviye olanak sağlamak üzere tüm hastalara ilk enfeksiyon belirtisinde (örneğin öksürük, ateş vb.) derhal hekime başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Ciddi herpes zoster ya da hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil lenalidomid uygulanan hastalarda viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakaları ölümle sonuçlanmıştır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları dissemine herpes zoster, menenjit herpes zoster ya da oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmış olup, lenalidomid tedavisine geçici olarak ara verilmesini veya bu tedaviye kalıcı olarak son verilmesini ve uygun antiviral tedavi gerektirmiştir.

Hepatit B reaktivasyonu, daha önce hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş lenalidomid uygulanan hastalarda nadiren bildirilmiştir. Bu vakaların bazıları akut karaciğer yetmezliğine kadar ilerleyerek, lenalidomid tedavisinin kesilmesini ve uygun antiviral tedavi uygulanmasını gerektirmiştir. Hepatit B virüsü, lenalidomid ile tedaviye başlamadan önce belirlenmelidir. HBV enfeksiyonu testi pozitif sonuç veren hastalar için, hepatit B tedavisi konusunda uzman bir hekime danışılması tavsiye edilir. Lenalidomid, anti-HBc değeri pozitif, ancak HBsAg değeri negatif olan hastalar dahil daha önce HBV ile enfekte hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonu belirtileri ve semptomları bakımından yakından izlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

 Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4),  4. derece nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, bitkinlik (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4), anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir Faz II çalışma ve bir Faz III çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Faz II çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisi uygulanmıştır. Faz III çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mg lenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

 Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bakınız bölüm 4.4)  3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bakınız

bölüm 4.4).

Faz III çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6), bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı (%16,7).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir faz II randomize, kontrollü çalışma olan MCL-002’de 254 hastadan elde edilen verilere dayalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Ayrıca, destekleyici çalışma MCL-001’de bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 3’te verilmiştir.

MCL-002 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda daha sık (en az 2’lik yüzde fark ile) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

 Nötropeni (%3,6)

 Pulmoner emboli (%3,6)

 Diyare (%3,6)

MCL-002 çalışmasında kontrol grubuna kıyasla lenalidomid grubunda daha sık meydana gelen, en sık gözlenen advers reaksiyonlar ise nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare (%22,8), yorgunluk (%21), kabızlık (%17,4), yüksek ateş (%16,8) ve döküntü (alerjik dermatit dahil) (%16,2) olmuştur.

MCL-002 çalışmasında, erken ölümlerde belirgin bir genel artış gözlenmiştir (20 hafta içinde). Başlangıçta tümör yükü yüksek olan hastaların, erken ölüm riski daha yüksek olup, lenalidomid grubunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol grubu 2/28 (%7) erken ölüm gözlenmiştir. 52 hafta içinde, ilgili rakamlar 32/81 (%39,5) ve 6/28 (%21) olmuştur (bkz. bölüm 5.1).

1. tedavi döngüsü sırasında, lenalidomid grubunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, kontrol grubunda 1/28 (%4) hasta çekilmiştir. Lenalidomid grubunda, 1. tedavi döngüsü sırasında yüksek tümör yüküne sahip hastaların tedaviden çekilmesinin başlıca nedeni 11 hastadan 7’sinde (%64) görülen advers olaylardır.

Yüksek tümör yükü, ≥5 cm çapında en az bir lezyon ya da ≥3 cm çapında 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenen aşağıdaki advers etkiler sistem organ sınıfı ve sıklığa göre sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubu içinde azalan sıklık sırasında listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < l /10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar, ana klinik deneylerden herhangi birinde gözlenen en yüksek dereceye göre uygun kategoride aşağıdaki tabloda belirtilmiştir.

MM’de kombinasyon tedavisi için tablo halinde özet

Aşağıdaki tablo, kombinasyon tedavisi ile yapılan multipl miyelom çalışmaları sırasında elde edilen verilere dayalıdır. Bu veriler, temel multipl miyelom çalışmalarında karşılaştırma kollarına kıyasla hastalığın ilerlemesine kadar devam eden lenalidomid içeren kollarda daha uzun tedavi süresine göre ayarlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1. Deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombinasyon halindeki lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ADR’ler

Sistem Organ Sınıfı/Tercih

Edilen Terim

Tüm ADR’ler/Sıklık

3-4. derece ADR’ler/Sıklık

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni^◊, üst solunum yolu enfeksiyonu^◊, bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil) ^◊, nazofarenjit, farenjit, bronşit^◊

Yaygın: Sepsis^◊, sinüzit^◊

Yaygın:

Pnömoni^◊, bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil) ^◊, selülit^◊, sepsis^◊, bronşit^◊

Benign, malign ve sınıflandırılmamış (kist ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar

Yaygın olmayan:

Bazal hücre karsinomu^˄,◊, skuamöz cilt kanseri^,◊,*

Yaygın:

Akut miyeloid lösemi^◊, miyelodisplastik sendrom^◊, skuamöz cilt hücre

karsinomu^,◊,**

Yaygın olmayan:

T-hücresi tipi akut lösemi^◊, bazal hücre karsinomu^,◊, tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni^,◊, trombositopeni^,◊, anemi^◊, hemorajik bozukluk, lökopeni

Yaygın:

Febril nötropeni^,◊, pansitopeni^◊,

Yaygın olmayan:

Hemoliz, otoimmün

hemolitik anemi, hemolitik anemi

Çok yaygın:

Nötropeni^,◊, trombositopeni^,◊, anemi^◊,

lökopeni

Yaygın:

Febril nötropeni^,◊,

pansitopeni^◊, hemolitik

anemi

Yaygın olmayan:

Hiperkoagülasyon, koagülopati

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

Yaygın olmayan:

Aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hipokalemi^◊, hiperglisemi, hipokalsemi^◊, iştah azalması, kilo kaybı

Yaygın:

Hipomagnezemi,

Yaygın:

Hipokalemi^◊, hiperglisemi, hipokalsemi^◊, diabetes

mellitus^◊, hipofosfatemi,

hiponatremi^◊, hiperürisemi, gut, iştah azalması, kilo kaybı

hiperürisemi, dehidrasyon^◊, hiperkalsemi⁺

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın:

Depresyon, uykusuzluk

Yaygın olmayan:

Libido kaybı

Yaygın:

Depresyon, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Periferik nöropatiler (motor nöropati hariç), baş dönmesi, titreme, disguzi, baş ağrısı

Yaygın:

Ataksi, denge bozukluğu

Yaygın:

Serebrovasküler olay^◊, baş dönmesi, senkop

Yaygın olmayan:

İntrakraniyal hemoraji,

geçici iskemik atak, serebral iskemi

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

Katarakt, bulanık görme

Yaygın:

Görme keskinliğinin

azalması

Yaygın:

Katarakt

Yaygın olmayan:

Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Sağırlık (hipoakuzi dahil), tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Atriyal fibrilasyon^◊, bradikardi

Yaygın olmayan:

Aritmi, QT uzaması, atriyal flater, ventriküler

ekstrasistoller

Yaygın:

Miyokard enfarktüsü (akut dahil)^{, ◊}, atriyal fibrilasyon^◊, konjestif kalp yetmezliği^◊, taşikardi, kalp yetmezliği^◊, miyokard iskemisi^◊

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın:

Venöz tromboembolik olaylar, çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboli^,◊

Yaygın:

Hipotansiyon^◊, hipertansiyon, ekimoz

Çok yaygın:

Venöz tromboembolik

olaylar, çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboli^,◊

Yaygın:

Vaskülit

Yaygın olmayan:

İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüs trombozu

Solunum, göğüs

bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın:

Dispne^◊, epistaksis

Yaygın:

Solunum sıkıntısı^◊, dispne^◊

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare^◊, kabızlık^◊, karın

Yaygın:

Diyare^◊, kabızlık^◊, karın

ağrısı^◊, bulantı, kusma, dispepsi

Yaygın:

Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji, peptik ülser hemorajisi ve gingival kanama dahil), ağız kuruluğu, stomatit, disfaji

Yaygın olmayan: Kolit, çekum iltihabı

ağrısı^◊, bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın:

Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik^◊

Yaygın olmayan:

Karaciğer yetmezliği

Yaygın:

Kolestaz^◊, karaciğer

fonksiyon testlerinde

anormallik^◊

Yaygın olmayan:

Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Döküntüler, kaşıntı

Yaygın:

Ürtiker, hiperhidroz, cilt kuruluğu, cilt hiperpigmentasyonu, egzema, eritem

Yaygın olmayan: Ciltte renk değişimi, fotosensitivite reaksiyonu

Yaygın:

Döküntüler

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmları, kemik ağrısı^◊, kas-iskelet ve bağ doku ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil^◊), artralji^◊

Yaygın:

Kas güçsüzlüğü, eklemde şişlik, miyalji

Yaygın:

Kas güçsüzlüğü, kemik ağrısı^◊, kas-iskelet ve bağ doku ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil^◊)

Yaygın olmayan:

Eklemde şişlik

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:

Böbrek yetmezliği (akut dahil) ^◊

Yaygın:

Hematüri, üriner retansiyon, üriner inkontinans

Yaygın olmayan:

Renal tübüler nekroz

	Edinilmiş fanconi sendromu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın: Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk^◊, ödem (periferik ödem dahil), yüksek ateş^◊, asteni, grip benzeri hastalık sendromu (yüksek ateş, öksürük, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titremeler dahil) Yaygın: Göğüs ağrısı, letarji	Yaygın: Yorgunluk^◊, yüksek ateş^◊, asteni
Araştırmalar	Yaygın: C-reaktif proteini artışı
Yaralanma ve zehirlenme	Yaygın: Düşme, kontüzyon

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız.

^◊Deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombinasyon halindeki lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ciddi advers reaksiyonlar

⁺ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonlarına uygulanır

* Kontrollere kıyasla lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi edilmiş miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda skuamöz cilt kanseri bildirilmiştir

** Kontrollere kıyasla lenalidomid/deksametazon uygulanan, yeni teşhis miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda ciltte skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir.

Monoterapiden elde edilen istenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablolar miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma monoterapisi sırasında ana çalışmada toplanan verilerden elde edilmiştir.

Tablo 2. Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ADR’ler^#

Sistem Organ	Tüm ADR’ler/Sıklık	3-4. derece ADR’ler/Sıklık
Sınıfı/Tercih Edilen
Terim
Enfeksiyonlar ve	Çok yaygın	Çok yaygın
enfestasyonlar	Bakteriyel, viral ve fungal	Pnömoni^◊
	enfeksiyonlar (fırsatçı
	enfeksiyonlar dahil)^◊	Yaygın
		Bakteriyel, viral ve fungal
		enfeksiyonlar (fırsatçı
		enfeksiyonlar dahil) ^◊, bronşit
Kan ve lenf sistemi	Çok yaygın	Çok yaygın
hastalıkları	Trombositopeni^,◊, nötropeni^,◊,	Trombositopeni^,◊, nötropeni^,◊,

	lökopeni	lökopeni

		Yaygın
		Febril nötropeni^,◊
Endokrin hastalıkları	Çok yaygın
	Hipotiroidizm
Metabolizma ve	Çok yaygın	Yaygın
beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hiperglisemi^◊, iştah azalması

	Yaygın
	Aşırı demir yüklemesi, kilo kaybı
Psikiyatrik		Yaygın
hastalıklar		Duygudurum değişikliği^◊,˜
Sinir sistemi	Çok yaygın
hastalıkları	Baş dönmesi, baş ağrısı

	Yaygın
	Parestezi
Kardiyak hastalıklar		Yaygın
		Akut miyokard enfarktüsü^,◊,
		atriyal fibrilasyon^◊, kalp
		yetmezliği^◊
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Yaygın
	Hipertansiyon, hematom	Venöz tromboembolik olaylar,
		çoğunlukla derin ven trombozu ve
		pulmoner emboli*
Solunum, göğüs	Çok yaygın
bozuklukları ve	Epistaksis
mediastinal
hastalıklar
Gastrointestinal	Çok yaygın	Yaygın
hastalıklar	Diyare^◊, karın ağrısı (üst karın	Diyare^◊, bulantı, diş ağrısı
	dahil), bulantı, kusma, kabızlık

	Yaygın
	Ağız kuruluğu, dispepsi
Hepato-biliyer	Yaygın	Yaygın
hastalıklar	Karaciğer fonksiyon testlerinde	Karaciğer fonksiyon testlerinde
	anormallik	anormallik
Deri ve deri altı doku	Çok yaygın	Yaygın
hastalıkları	Döküntü, cilt kuruluğu, kaşıntı	Döküntüler, kaşıntı
Kas-iskelet	Çok yaygın	Yaygın
bozuklukları, bağ	Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı	Sırt ağrısı^◊

doku ve kemik	(sırt ağrısı^◊ ve ekstremitede ağrı
hastalıkları	dahil), artralji, miyalji
Böbrek ve idrar yolu		Yaygın
hastalıkları		Böbrek yetmezliği^◊
Genel bozukluklar ve	Çok yaygın	Yaygın
uygulama bölgesine	Yorgunluk, periferik ödem, Grip	Yüksek ateş
ilişkin hastalıklar	benzeri hastalık sendromu (yüksek
	ateş, öksürük, farenjit, miyalji, kas-
	iskelet ağrısı, baş ağrısı dahil)
Yaralanma ve		Yaygın
zehirlenme		Düşme

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız.

^◊ Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar

^~ Miyelodisplastik sendrom faz III çalışmasında duygudurum değişikliği yaygın bir ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. ya da 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

KÜB’e dahil edilen advers etkiler için uygulanan algoritma: Faz III çalışma algoritması ile saptanan tüm ADR’ler, KÜB’e dahil edilmiştir. Bu ADR’ler için, faz II çalışma algoritması ile yakalanan ADR’lerin sıklığının ek kontrolü gerçekleştirilmiş olup, faz II çalışmasındaki ADR’lerin sıklığı faz III çalışmasındakinden daha yüksek olduğunda, ilgili olay faz II çalışmasında meydana geldiği sıklıkta KÜB’e dahil edilmiştir.

#Miyelodisplastik sendromlar için uygulanan algoritma:

 Miyelodisplastik sendromlar faz III çalışması (çift-kör güvenlilik popülasyonu, en az 2 hastada uygulanan başlangıç doz rejimi olan lenalidomid 5/10 mg ile plasebo arasındaki fark)

o Lenalidomid alan hastaların ≥ %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ile plasebo arasında orantılı olarak en az %2 fark

o Lenalidomid alan hastaların %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar ve lenalidomid ile plasebo arasında orantılı olarak en az %1 fark

o Lenalidomid alan hastaların %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ile plasebo arasında orantılı olarak en az %1 fark.

 Miyelodisplastik sendromlar faz II çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen hastaların ≥ %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar.

Tablo 3. Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/

Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Tüm ADR’ler/Sıklık

Derece 3-4 Advers

Reaksiyonlar/Sıklık

Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar

Çok yaygın:

Bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil)^◊, nazofarenjit, pnömoni^◊

Yaygın:

Sinüzit

Yaygın:

Bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil)^◊, pnömoni^◊

Benign, malign ve sınıflandırılmamış (kist ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar

Yaygın:

Tümör alevlenmesi

Yaygın:

Tümör alevlenmesi, deri skuamöz hücre karsinomu^,◊, bazal hücre karsinomu^,◊

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Trombositopeni,nötropeni^,◊, lökopeni^◊, anemi^◊

Yaygın:

Febril nötropeni^,◊

Çok yaygın:

Trombositopeni, nötropeni^,◊, anemi^◊

Yaygın:

Febril nötropeni^,◊, lökopeni^◊

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

İştah azalması, kilo kaybı, hipokalemi

Yaygın:

Dehidratasyon^◊

Yaygın:

Dehidratasyon^◊,

Hiponatremi, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Disguzi, baş ağrısı, periferik nöropati

Yaygın:

Periferik duysal nöropati, letarji

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Miyokard enfarktüsü (akut dahil)^,◊, kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon^◊

Yaygın:

Derin ven trombozu^◊, pulmoner emboli^,◊, hipotansiyon^◊

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne^◊

Yaygın:

Dispne^◊

Gastrointestinal

hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare^◊, bulantı^◊, kusma^◊, kabızlık

Yaygın:

Karın ağrısı^◊

Yaygın:

Diyare^◊, karın ağrısı^◊, kabızlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Deri döküntüsü (alerjik dermatit dahil), pirürit

Yaygın:

Gece terlemesi, cilt kuruluğu

Yaygın:

Deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmı, sırt ağrısı

Yaygın:

Artralji, kas güçşüzlüğü, ektremitelerde ağrı^◊

Yaygın:

Sırt ağrısı, kas güçşüzlüğü^◊, artralji, ektremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Böbrek yetmezliği^◊

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, asteni^◊, periferik ödem, grip benzeri hastalık (yüksek ateş^◊, öksürük dahil),

Yaygın:

Ürperme

Yaygın:

Yüksek ateş^◊, asteni^◊, yorgunluk

˄ Seçilmiş advers reaksiyonlar ile ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız

◊ Mantle hücreli lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar

Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

 Mantle hücreli lenfoma kontrollü faz II çalışması

o Lenalidomid kolundaki hastaların ≥ %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %2 fark o Lenalidomid kolundaki hastaların ≥ %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %1 fark

o Lenalidomid kolundaki hastaların ≥%1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %1 fark

 Mantle hücreli lenfoma tek kollu faz II çalışması

o Hastaların ≥ %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar

o 2 ya da daha fazla hastada bildirilen, tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o 2 ya da daha fazla hastada bildirilen, tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Temel klinik çalışmalar sonucu tanımlanmış yukarıdaki advers reaksiyonların yanı sıra, pazarlama sonrası elde edilen veriler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 4. Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanım sırasında bildirilen ADR’ler

Sistem Organ	Tüm ADR’ler/Sıklık	3-4. derece ADR’ler/Sıklık
Sınıfı/Tercih Edilen Terim
Enfeksiyonlar ve	Bilinmeyen:	Bilinmeyen:
enfestasyonlar	Herpes zoster ve hepatit B virüsü	Herpes zoster ve hepatit B
	reaktivasyonu dahil viral	virüsü reaktivasyonu dahil
	enfeksiyonlar	viral enfeksiyonlar
Benign, malign ve		Seyrek:
sınıflandırılmamış (kist		Tümör lizis sendromu
ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar
Kan ve lenf sistemi	Bilinmeyen:
hastalıkları	Edinilmiş hemofili
Bağışıklık sistemi	Bilinmeyen:
hastalıkları	Katı organ nakli reddi
Endokrin hastalıkları	Yaygın:
	Hipertiroidizm
Solunum, göğüs		Bilinmeyen:
bozuklukları ve		İnterstisyel pnömonit
mediastinal hastalıklar
Gastrointestinal		Bilinmeyen:
hastalıklar		Pankreatit, gastrointestinal

perforasyon (divertiküler,

		intestinal ve kalın bağırsak
		perforasyonları dahil)
Hepato-bilier hastalıklar	Bilinmeyen:	Bilinmeyen:
	Akut karaciğer yetmezliği, toksik	Akut karaciğer yetmezliği,
	hepatit , sitolitik hepatit,	toksik hepatit
	kolestatik hepatit, karma
	sitolitik/kolestatik hepatit
Deri ve deri altı doku		Yaygın olmayan:
hastalıkları		Anjiyoödem

		Seyrek:
		Stevens-Johnson sendromu
		toksik epidermal nekroliz

		Bilinmeyen:
		Lökositoklastik vaskülit,
		eozinofili ve sistemik
		semptomlu ilaç reaksiyonu
		(DRESS)

˄ Seçilmiş advers reaksiyonlar ile ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Teratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir. Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

Multipl miyelom

Yeni teşhis multipl miyelom: Düşük doz deksametazon ile birlikte lenalidomid tedavisiuygulanan, nakil için uygun olmayan hastalar

Yeni teşhis multipl miyelom hastalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, daha düşük oranda 4. derece nötropeni ile ilişkilendirilmektedir (MPT’ye (%15) kıyasla Rd ve Rd18’de %8,5). 4. derece febril nötropeni nadiren gözlenmiştir (MPT’deki %0,7’ye kıyasla Rd ve Rd18’de %0,6).

Yeni teşhis multipl miyelom hastalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, daha düşük oranda 3. ve 4. derece trombositopeni ile ilişkilendirilmektedir (MPT’ye (%11) kıyasla Rd ve Rd18’de %8,1).

Multipl miyelom: En az bir kere tedavi görmüş hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları daha seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6).

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz III çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları plasebo alan hastalardaki %0’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2’sinde gözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (faz III çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5’e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %37).

Mantle hücreli lenfoma hastaları

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. ya da 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilendirilmektedir (faz II çalışmasında kontrol kolundaki hastalarda gözlenen %33,7 oranına kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %43,7). 3. ya da 4. derece febril nötropeni epizodları, kontrol kolundaki hastalarda gözlenen %2,4’e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %6’sında gözlenmiştir.

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk, lenalidomid ve melfalan ve prednizon kombinasyonu ile tedavi gören hastalarda veya multipl miyelom hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bakınız bölüm 4.5).

Eritropoetik ilaçların eşzamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir.

Miyokard infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroid kanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar yolu hastalıkları (hematüri); yaralanma ve zehirlenme ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar

Alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir.

Şiddetli deri reaksiyonları

Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS bildirilmiştir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkinci Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

 Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT’den hemen sonra AML vakaları gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomid kombinasyonuna kıyasla, düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan yeni teşhiş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

 Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML’ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir (bakınız bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anormalisi olan hastalarda %17,3’e ve kompleks karyotipi olan hastalarda %38,6’ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlarda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara (%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında (%11,1) daha düşük bir AML’ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıdaki pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenmesi reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

MCL-002 çalışmasında, kontrol kolundaki %0’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10’u TAR yaşamıştır. Olayların çoğu 1. döngüde meydana gelmiş ve tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiş olup, bildirimlerin çoğu 1. ya da 2. derecedir. Tanı sırasında MIPI’si yüksek ya da başlangıçta kitlesel (bulky) hastalık (en uzun çapı ≥7 cm olan en az bir lezyon) görülen hastalar TAR riski altında olabilir. MCL-002 çalışmasında, TLS iki tedavi kolunun her birinde bir hastada bildirilmiştir. Destekleyici çalışma MCL-001’de ise, hastaların yaklaşık %10’u TAR yaşamıştır: tüm bildirimler şiddet olarak 1. ya da 2. derece olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Olayların çoğu döngü 1’de meydana gelmiştir. MCL-001 çalışmasında herhangi bir TLS bildirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg’a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, multipl miyelomlu hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünsupresanlar

ATC kodu: L04AX04

Etki mekanizması:

Lenalidomidin etki mekanizması, anti-neoplastik, anti-anjiyojenik, pro-eritropoetik ve immün modülatör özellikleri içerir. Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, mantle hücreli lenfoma ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, TNF-α ve IL-6) üretimini inhibe eder.

MDS (del 5q)’da lenalidomidin, 5q delesyonu olan hücrelerin apoptozunu artırarak anormal klonu seçici olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

Lenalidomid doğrudan, deoksiribonükleik asit (DNA) tamir proteini 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullin regülatörü 1’den (Rod) oluşan cullin halkası E3 ubikitin ligaz enzim kompleksinin bir bileşeni olan sereblona bağlanır. Lenalidomidin varlığında, sereblon, lenfoid transkripsiyon faktörleri olan Aiolos ve Ikaros substrat proteinlerine bağlanarak, bunların ubikitinasyonuna ve daha sonra degradasyonuna neden olur ve böylece sitotoksik ve immünmodülatör etkiler sağlar.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomid etkililiği ve güvenliliği yeni teşhis multipl miyelomda beş faz III çalışmasında, tedaviye cevap vermeyen nükseden multipl miyelomda iki faz III çalışmasında, miyelodisplastik sendromlarda bir faz III çalışmasında ve bir faz II çalışmasında ve mantle hücreli lenfomada bir faz II çalışmasında aşağıda açıklandığı şekilde değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis multipl miyelom

• Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda deksametazon ile birlikte lenalidomid kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaş veya üzeri ya da 65 yaşından küçük ise kök hücre naklini reddettikleri için kök hücre nakline aday olmamış veya maliyet ya da diğer bir sebeple kök hücre naklinin uygun olmadığı hastalar ile yapılan bir faz III, çok merkezli, randomize, açık, 3 gruplu çalışmada (MM-020) değerlendirilmiştir. Bu çalışmada (MM-020), 2 farklı süre (yani progresif hastalığa kadar (Rd grubu) ya da 28 günlük on sekiz döngüye kadar olan süre [72 hafta, Rd18 grubu]) boyunca verilen lenalidomid ve deksametazon (Rd), 42 günlük maksimum on iki döngü (72 hafta) süreyle melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırılmıştır. Hastalar 3 tedavi grubundan 1’ine randomize edilmiştir (1:1:1).

Hastalar randomizasyonda yaşa (<75’e karşı >75 yaş), evreye (UDS Evreleri I ve II’ye karşı Evre III) ve ülkeye göre gruplandırılmıştır.

Rd ve Rd18 gruplarındaki hastalara, protokol grubuna göre 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde günde bir kez 25 mg lenalidomid verilmiştir. Deksametazon 40 mg dozu, 28 günlük her bir döngünün 1., 8., 15. ve 22. günlerinde günde bir kez uygulanmıştır. Rd ve Rd18 için başlangıç dozu ve rejimi yaşa ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmıştır (bkz. bölüm 4.2). 75 yaş üstü hastalara her bir 28 günlük döngünün 1., 8., 15. ve 22. günlerinde günde bir kez 20 mg deksametazon dozu uygulanmıştır. Tüm hastalara çalışma süresince proflaktik antikoagülasyon (düşük molekül ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) uygulanmıştır.

Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası progresyon olmadan sağkalımdır (PFS). Çalışmaya kaydolan 1623 hastadan 535 hasta Rd, 541 hasta Rd18 ve 547 hasta da MPT gruplarına randomize edilmiştir. Hastaların demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri 3 grubun tümünde iyi dengelenmiştir. Genel olarak, çalışmaya katılan hastaların ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışma popülasyonunun %41’inde UDS evre III, %9’unda ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi [CLcr]< 30 mL/dk). Medyan yaş 3 grupta 73 olarak belirlenmiştir.

Son veri toplama tarihinin 3 Mart 2014 ve sağ kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu güncellenmiş PFS, PFS2 ve OS analizinde çalışma sonuçları Tablo 5’te sunulmaktadır:

Tablo 5. Genel etkililik verilerinin özeti

	Rd (N = 535)	Rd18	MPT
		(N = 541)	(N = 547)
Araştırmacının değerlendirdiği PFS-
(ay)
Medyan^a PFS süresi, ay (%95 Cl)^b	26 (20,7, 29,7)	21 (19,7, 22,4)	21,9 (19,8, 23,9)
HR [%95 Cl]^c; p-değeri^d
Rd’ye karşı MPT	0,69 (0,59, 0,8); <0,001
Rd’ye karşı Rd18	0,71 (0,61, 0,83); <0,001
Rd18’e karşı MPT	0,99 (0,86, 1,14); 0,866
PFS2^e - (ay)
Medyan^a PFS2 süresi, ay (%95 Cl)b	42,9 (38,1, 47,4)	40 (36,2, 44,2)	35 (30,4, 37,8)
HR [%95 Cl]^c; p-değeri^d
Rd’ye karşı MPT	0,74 (0,63, 0,86); <0,001
Rd’ye karşı Rd18	0,92 (0,78, 1,08); 0,316
Rd18’e karşı MPT	0,8 (0,69, 0,93); 0,004
Genel sağkalım (ay)
Medyan^a OS süresi, ay (%95 Cl)^b	58,9 (56, NE)	56,7 (50,1, NE)	48,5 (44,2, 52)
HR [%95 Cl]^c; p-değeri^d

Rd’ye karşı MPT	0,75 (0,62, 0,9); 0,002
Rd’ye karşı Rd18	0,91 (0,75, 1,09); 0,305
Rd18’e karşı MPT	0,83 (0,69, 0,99); 0,034
Takip (ay)
Medyan^f (min, maks): tüm hastalar	40,8 (0, 65,9)	40,1 (0,4, 65,7) 38,7 (0, 64,2)
Miyelom yanıtı^g n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Genel yanıt: CR, VGPR ya da PR	402 (75,1)	341 (62,3)	397 (73,4)
Yanıt süresi - (ay)^h
Medyan^a (%95 Cl)^b	35 (27,9, 43,4)	22,1 (20,3, 24)	22,3 (20,2, 24,9)

AMT = antimiyelom tedavisi; Cl = güven aralığı; CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; HR = tehlike oranı; IMWG = Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Komitesi; M = melfalan; maks = maksimum; min = minimum; NE = hesaplanamayan; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS = progresyon olmadan sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; Rd = progresif hastalık belgelendirmesine kadar verilen Rd; Rd18 = 18 döngü boyunca verilen Rd; SE = standart hata; T = talidomid; VGPR = çok iyi kısmi yanıt.

^a Medyan değeri, Kaplan-Meier hesabına dayalıdır.

^b %95 Cl yaklaşık medyan değerdir.

^c Endike tedavi grupları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarının karşılaştırıldığı Cox orantılı tehlikeler modeline dayalıdır.

^d p-değeri, endike tedavi grupları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklarının katmansız log rank testine dayalıdır.

^e Araştırma sonlanım noktası (PFS2).

^f Medyan, sansürleme bakımından ayarlama olmaksızın tek değişkenli bir istatistiktir. ^gÇalışmanın tedavi fazında karara varılan yanıta ilişkin en iyi değerlendirme (her bir yanıt kategorisine ait tanımlar için, son veri toplama tarihi = 24 Mayıs 2013).

^h Son veri toplama tarihi: 24 Mayıs 2013

Destekleyici yeni teşhis multipl miyelom çalışmaları

445 yeni teşhis multipl miyelom hastası ile açık, randomize, çok merkezli bir faz III çalışması (ECOG E4A03) gerçekleştirilmiştir; 222 hasta lenalidomid/düşük doz deksametazon koluna ve 223 hasta da lenalidomid/standart doz deksametazon koluna randomize edilmiştir. Lenalidomid/standart doz deksametazon koluna randomize edilmiş hastalara, ilk dört döngü boyunca her bir 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg/gün lenalidomid artı her bir 28 günlük döngünün 1 ila 4., 9 ila 12. ve 17. ila 20. günlerinde 40 mg/gün deksametazon verilmiştir. Lenalidomid/düşük doz deksametazon koluna randomize edilmiş hastalara ise, her bir 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg/gün lenalidomid artı her bir 28 günlük döngünün 1., 8., 15. ve 22. günlerinde 40 mg/gün düşük doz deksametazon verilmiştir. Lenalidomid/standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (%29,3) kıyasla lenalidomid/düşük doz deksametazon grubunda 20 hastada (%9,1) en az bir kez dozun kesilmesi gerekmiştir.

Bir post-hoc analizde, 72,3 hafta medyan takip süresi için yeni teşhis multipl miyelom hasta popülasyonunda lenalidomid/standart doz deksametazon koluna %19,3 (43/223) kıyasla lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunda %6,8 (15/220) daha düşük mortalite gözlenmiştir.

Ancak, daha uzun takip süresinde, lenalidomid/düşük doz deksametazonu destekleyen genel sağkalım farkı azalma eğilimindedir.

Önceden en az bir tedavi almış Multipl miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane Faz III çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon uygulanan MM-009 ve MM-010 çalışmalarında 353 hastadan, %45,6’sı 65 yaş ve üstüydü. MM-009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastadan, %44,6’sı 65 yaş ve üstüydü.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21 ’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28’inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28’inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4’üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg’a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmiştir. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuvar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmiştir.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, lenalidomid/deksametazon grubunda 177 hasta ve plasebo/deksametazon grubunda 176 hasta olmak üzere toplam 353 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında lenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve plasebo/deksametazon grubunda 175 hasta olmak üzere toplam 351 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada da başlangıç demografik özellikleri ve hastalıkla ilişkili özellikler lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında benzer bulunmuştur. Her iki hasta popülasyonunun erkek/kadın oranı benzer olup, medyan yaş 63’tür. Önceki tedavilerin sayısı ve tipi gibi ECOG performansı statüsü de her iki grup arasında benzer bulunmuştur.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001) olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçları plasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 6’da, MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Bu birleştirilmiş ve uzatılmış takip analizinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki (N=351) 20,1 hafta (%95 CI: 17,7, 20,3) süresine kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda (N=353) 60,1 haftadır (%95 CI: 44,3, 73,1). Medyan progresyon olmadan sağkalım ise plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki 20 hafta (%95 CI: 16,1, 20,1) süresine kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 48,1 haftadır (%95 CI: 36,4, 62,1). Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) ve plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Her iki çalışmada lenalidomid/deksametazon kolundaki tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, plasebo/deksametazon kolundan anlamlı ölçüde daha yüksek olmuştur.

Birleştirilmiş çalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, plasebo/deksametazon ile tedavi edilmiş hastalardaki 136,4 haftaya (%95 CI: 113,1, 161,7) kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilmiş hastalarda 164,3 haftadır (%95 CI: 145,1, 192,6). Plasebo/deksametazon koluna randomize edilmiş 351 hastadan 170’ine hastalığın ilerlemesinden sonra ya da çalışmalarda körleme kaldırıldıktan sonra lenalidomid verilmesine rağmen, birleştirilmiş genel sağkalım analizi, plasebo/deksametazona kıyasla lenalidomid/deksametazon için istatistiksel olarak anlamlı sağkalım avantajı (HR = 0,833, %95 Cl = [0,687, 1,009], p=0,045) ortaya koymuştur.

Tablo 6: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti -MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası	len/deks (N=353)	Plasebo/deks (N=351)
Olaya Kadar Geçen Süre			Risk Oranı [%95 GA*], p-değeri^a
Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA], hafta	60,1 [44,3, 73,1]	20,1 [17,7, 20,3]	0,35 [0,287, 0,426], p < 0,001
Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta	48,1 [36,4, 62,1]	[16,1, 20,1]	0,393 [0,326, 473] p < 0,001
Genel sağkalım	164,3	136,4	0,833 [0,687, 1,009]

Medyan [%95 GA], hafta 1-yıllık genel sağkalım oranı

[145,1, 192,6],

% 82

[113,1, 161,7]

% 75

p = 0,045

Yanıt Oranı

Göreceli Olasılıklar Oranı [% 95 GA*], p-değeri^b

Genel Yanıt [n. %] Tam Yanıt [n, %]

212 (60,1)

58 (16,4)

75 (21,4)

11 (3,1)

5,53 [3,97, 7,71], p <

0,001

6,08 [3,13, 11,8], p <

0,001

a:Tedavi gören gruplar arasındaki sağ kalım eğrilerini karşılaştıran çift-yönlü log sıra testi b: Çift yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi

*GA= Güven Aralığı

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki ana çalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz III çalışması (MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir faz II çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004’te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi, MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulanan hastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ile karşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavi bırakılmıştır. En az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsı, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite görülene kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçta plasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastaların, plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg’dan 10 mg’a artırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi, MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerde hematopoetik iyileşmenin sağlanmasında, lenalidomid tedavisinin etkililiğinin değerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 7: Etkililik sonuçlarının özeti – MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

Sonlanım noktası	MDS-004 N=205			MDS-003 N=148
Sonlanım noktası	10 mg † N=69	5 mg †† N=69	Plasebo* N=67	10 mg N=148
Transfüzyona gereksinimi olmama (≥182 gün)^#	38 (%55,1)	24 (%34,8)	4 (%6)	86 (%58,1)
Transfüzyona gereksinimi olmama (≥56 gün)^#	42 (%60,9)	33 (%47,8)	5 (%7,5)	97 (%65,5)
Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre (hafta)	4,6	4,1	0,3	4,1
Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi (hafta)	NR^∞	NR	NR	114,4
Hgb’de medyan artış, g/dL	6,4	5,3	2,6	5,6

†28 günlük siklusların 21 gününde lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler

†† 28 günlük siklusların 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler

* Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğin olmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır.

# Hgb’de ≥1 g/dL artışla ilişkilidir.

∞ Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır)

MDS-004’te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü, birincil sonlanım noktası olan transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1’e karşı %6). İzole del(5q) sitogenetik anomalisi olup, lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27’si (%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama sonlanım noktasına ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimi olmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılı geçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4 g/dL’dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30 ve %24’ünde gözlenmiştir), Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yer almıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları ile tutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003’te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır.

Hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL’dır. Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7’sinde gözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004’e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, son rejime cevap vermeyen veya bir ila üç kez nüks yaşayan hastalarda araştırmacının seçtiği tek ajana karşı faz II, çok merkezli, randomize açık bir çalışmada mantle hücreli lenfoma hastalarında değerlendirilmiştir (çalışma MCL-002).

Histolojik olarak kanıtlanmış MHL ve CT-ölçülebilir hastalığı görülen en az 18 yaş hastalar kaydedilmiştir. Hastaların en az bir önceki kombinasyon kemoterapi rejimi ile yeterli ön tedaviye tabi tutulmuş olması gerekiyordu. Ayrıca, hastaların çalışmaya dahil edildikleri sırada yoğun kemoterapi ve/veya nakile uygun olmamaları gerekiyordu. Hastalar lenalidomid ya da kontrol koluna 2:1 oranında randomize edilmiştir. Araştırmacının tedavi tercihi randomizasyondan önce seçilmiş olup, klorambusil, sitarabin, rituksimab, fludarabin ya da gemsitabin ile monoterapiden oluşuyordu.

Lenalidomid, progresyona ya da kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin ilk 21 günü boyunca (1. gün ila 21. gün) günde bir kez oral yolla 25 mg dozunda uygulanmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara aynı programa göre günde 10 mg lenalidomid olmak üzere daha düşük başlangıç dozu verilecekti.

Başlangıç demografik özellikleri, lenalidomid kolu ile kontrol kolu arasında benzer bulunmuştur. Her iki hasta popülasyonunun erkek/kadın oranı benzer olup, medyan yaş 68,5’tir. Önceki tedavilerin sayısında olduğu gibi ECOG performansı statüsü de her iki grup arasında benzer bulunmuştur.

Çalışma MCL-002’nin primer etkililik sonlanım noktası, progresyon olmadan sağkalımdır (PFS).

Tedavisi Planlanan (ITT) popülasyona ait etkililik sonuçları Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiş olup, aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Tablo 8. MCL-002 çalışmasının tedavi amaçlı popülasyonuna ait etkililik sonuçlarının özeti

Lenalidomid Grubu

Kontrol Grubu

N=170

N=84

PFS

PFS, medyan^a [% 95 CI]^b (hafta)

37,6 [24, 52,6]

22,7 [15,9, 30,1]

Sıralı HR [% 95 CI]^e	0,61 [0,44, 0,84]
Sıralı log-rank testi, p-değeri^e	0,004
Yanıtlayıcı^a, n (%)
Tam yanıt (CR)	8 (4,7)	0(0)
Kısmi yanıt (PR)	60 (35,3)	9 (10,7)
Kararlı hastalık (SD)^b	50 (29,4)	44 (52,4)
Aşamalı hastalık (PD)	34 (20)	26 (31)
Yapılmadı / Kayıp	18 (10,6)	5 (6)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [% 95 CI]^c	68 (40) [32,58, 47,78]	9 (10,7)d [5,02, 19,37]
p-değeri^e	<0,001
CRR (CR, CRu), n (%) [% 95 CI]^c	8 (4,7) [2,05, 9,06]	0 (0) [95,7, 100]
p-değeri^e	0,043
Yanıt Süresi, medyan^a [% 95 CI] (hafta)	69,6 [41,1, 86,7]	45,1 [36,3, 80,9]
Toplam sağkalım
HR [% 95 CI]^c	0,89 [0,62, 1,28]
Log-rank test, p değeri	0,52

CI = güven aralığı; CRR = tam cevap oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmamış; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = Tedavisi Planlanan; HR = tehlike oranı; KM = Kaplan-Meier; MIPI =Mantle Hücre Lenfoması Uluslararası Prognostik İndeks; NA = uygulanamaz; ORR = genel yanıt oranı; PD =ilerleyen hastalık; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; SCT = kök hücre transplantasyonu; SD =kararlı hastalık; SE = standart hata.

^a Ortalama KM tahmine dayanıyordu.

^b Ortalama sağkalım süresi aralığı ile ilgili olarak % 95 CI olarak hesaplandı.

^c Ortalama ve medyan, sensör için ayarlanmadan tek değişen istatistiktir.

^dTabakalaşma değişkenleri arasında, tanıdan ilk doza kadar geçen süre (<3 yıl ve ≥ 3 yıl), son sistemik anti-lenfoma tedavisinden ilk doza (<6 ay ve ≥ 6 ay) kadar geçen zaman, SCT öncesi (evet veya hayır) ve başlangıçtaki MIPI (düşük, orta ve yüksek risk).

^e Ardışık test, örneklem boyutu artışı ve yapısal olmayan log-rank testi için birincil analizin yapısal olmayan log-rank testini kullanan bir log-rank test istatistiğinin ağırlıklı ortalamasına dayanıyordu. Ağırlıklar, üçüncü DMC toplantısının yapıldığı andaki gözlemlenen olaylara ve birincil analizin yapıldığı andaki gözlemlenen ve beklenen olaylar arasındaki farka dayanmaktadır. İlişkili sıralı HR ve buna tekabül eden % 95 CI sunulmuştur.

ITT popülasyonunda MCL-002 çalışmasında, kontrol grubunda 6/84 (% 7) karşısında lenalidomid grubunda 22/170 (% 13) 20 hafta içinde ölümlerde genel olarak görünür bir artış vardı. Yüksek tümör yükü olan hastalarda, karşılık gelen rakamlar 16/81 (% 20) ve 2/28 (% 7) idi (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bölüm 4.2’ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCI tamponu içerisinde gösterir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir. Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44’dür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20 oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks ’ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom kayıt çalışmalarında ilaç besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, MM, MDS ve MHL hastalarındaki, lenalidomidin oral emilim oranının benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

İn vitro (¹⁴C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 23 ve % 29’dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde varlığı gösterilmiştir (dozun < % 0,01’i) ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolizma:

İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450 enzimlerini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizma açısından etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir. İn vitro çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ile eşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açması olası değildir.

İn vitro çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1 ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT) OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon taşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2’nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

Lenalidomidin, in vivo insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ya da OCT2 inhibitörü olup olmadığı bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrekler aracılığı ile eliminasyonun toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4’ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun % 82’si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59’unu ve % 1,83’ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya mantle hücreli lenfoma hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastaları kapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntem kullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika) toplam ilaç klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA’da artış görüldüğünü göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olan hastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5, 4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oral emilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir. Vücuttaki ilacın yaklaşık %30’u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm 4.2’de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila ≤1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)’nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensi üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda iki Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ila en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasında ilacın uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level- NOAEL) 75 mg/kg/günden daha az olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, azalmış alyuvar, akyuvar ve trombosit sayımları, çoklu organ kanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara l ve 2 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, myeloid/eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen l mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

İn vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı hiçbir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, doza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (sığır sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz

Kroskarmeloz sodyum

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Sert jelatin kapsül (No:2)

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum dioksit

Sarı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler Geçerli değil.
6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

RİVELİME 7,5 mg sert kapsül adlı ürünümüz şeffaf PVC/aklar ve alüminyum folyodan oluşan blister ile ambalajlanır. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir kutu içinde, 21 adet sert jelatin kapsül blister ambalajda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik ”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
LENATU	8699650151280	30,009.76TL
LENOM	8680199151565	29,718.19TL
PAUSED	8680833150299	31,587.22TL
RELIV	8699514151081	29,718.19TL
REVLIMID	8699381150026
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.
	Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİ

Deva Holding A.Ş.

Satış Fiyatı	30413.48 TL [ 29 May 2023 ]
Önceki Satış Fiyatı	30413.48 TL [ 22 May 2023 ]
Original / Jenerik	Original İlaç
Reçete Durumu	Normal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu	8699525159717
Etkin Madde	Lenalidomid
ATC Kodu	L04AX04
Birim Miktar	7.5
Birim Cinsi	MG
Ambalaj Miktarı	21

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Lenalidomid

Yerli ve Beşeri bir ilaçdır.

Önemli Uyarı !ilacrehberi.com'da kullanılan bilgiler Hekim ve Eczacıya Danışmanın Yerine Geçemez. Sitemiz doktorunuzun veya eczacınızın yerini almayı hedeflememektedir.Bilgilerin yanlış anlaşılmasından ve buna bağlı olarak doğabilecek sorunlardan sitemiz yasal sorumluluk altında değildir.Gerçek bir tanı ve tedavi için hasta ve doktorun yüzyüze gelmesi gereklidir. Bu sitede verilen bilgilerin kullanılmasının sorumlulugu tümüyle kullanıcıya aittir.Türk İlaç Rehberi © 1998-2015 Tüm hakları saklıdır.