RIVELIME 20 mg sert kapsül (21 kapsül) Kısa Ürün Bilgisi

Lenalidomid }

  • 1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

    RİVELİME 20 mg sert kapsül Sitotoksik

  • 2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

    Her bir kapsül,

    Etkin madde

    Lenalidomid                     20 mg

    Yardımcı maddeler

    Susuz laktoz (sığır sütü kaynaklı)          120 mg Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.


  • 3.   FARMASÖTİK FORMU

    Sert kapsül

    Yeşil-mavi renkli, siyah mürekkep ile “DEVA” baskılı kapak ve uçuk mavi renkli, siyah mürekkep ile “20 mg” baskılı gövde; beyazımsı renkte toz dolu sert jelatin kapsül.

    veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

      Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

    veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %11,1'e karşı %8,1).

      Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

      Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6'ya kıyasla

      lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1; bkz. Bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bkz. Bölüm 4.8).

      Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bkz. Bölüm 4.8).

      Miyelodisplastik sendrom

      Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

      Mantle hücreli lenfoma

      MHL hastalarında lenalidomid tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

      Foliküler lenfoma

      Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo / rituksimab kolundaki hastalara kıyasla daha yüksek bir 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3 veya 4. derece trombositopeni, lenalidomid / rituksimab kolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

      Tiroid bozuklukları

      Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlı olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

      Periferik nöropati

      Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

      Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomid'in deksametazon ya da melfalan ve prednizolon ile kombine tedavisi ya da lenalidomid'in monoterapisi ya da uzun süreli lenalidomid kullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

      Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutan olarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'ne bakınız.

      Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

      Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Lenalidomid ile tedavi edilen kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalarında yaygın olarak ve lenfoma hastalarında yaygın olmayan şekilde TLS ve tümör alevlenme reaksiyonu (TAR) gözlenmiştir. Lenalidomid ile tedavi sırasında ölümcül TLS vakaları bildirilmiştir. TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda RİVELİME'e başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır. Lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında TLS seyrek olarak bildirilirken, lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında TLS bildirilmemiştir.

      Mantle hücreli lenfoma

      TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (en uzun çapı ≥7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümör alevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 çalışmasında 1. derece ve

      2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler, nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinik değerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

      Foliküler lenfoma

      TAR için dikkatli izleme ve değerlendirme tavsiye edilir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. Derece 1 ve 2 TAR yaşayan hastalar, TAR semptomlarının yönetimi için kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonra verilmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.8).

      TLS için dikkatli izleme ve değerlendirme önerilir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk döngü veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyi hidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

      Tümör yükü

      Mantle hücreli lenfoma

      Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

      Erken ölüm

      MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısından daha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlar sırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bkz. Bölüm 5.1).

      Advers olaylar

      MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

      Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR için doz ayarlamalarıyla ilgili olarak bölüm 4.2'ye bakınız. Yüksek tümör yükü, çapı ≥5 cm olan en az bir lezyon ya da ≥3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

      Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli cilt reaksiyonları

      Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve SJS, TEN ve DRESS gibi şiddetli kutanöz reaksiyonları içeren alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonların belirti ve semptomları konusunda reçeteyi yazan hekimler tarafından bilgilendirilmeli ve kendilerinde bu semptomlar gelişirse derhal tıbbi yardım almaları gerektiği söylenmelidir. Lenalidomid anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, eksfolyatif veya büllöz döküntü gelişmesi durumunda veya SJS, TEN veya DRESS'ten şüphelenildiği durumlarda kesilmeli ve bu reaksiyonlar için kesildikten sonra tedaviye devam edilmemelidir. Lenalidomidin durdurulması veya kesilmesi, şiddetine bağlı olarak diğer deri reaksiyonu formları için düşünülmelidir. Literatürde lenalidomid ile talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirildiğinden, daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon yaşayan hastalar yakından izlenmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid almamalıdır.

      İkinci Primer Maligniteler

      Daha önce tedavi görmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38) bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer maligniteler bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primer malignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

      Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite (Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halinde melfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

      Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına 0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79) kıyasla artmamıştır.

      Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikinci primer malignite insidans oranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19) kıyasla 1,3 kat artış gözlenmiştir.

      Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0 – 0,16 ve solid tümör ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 – 1,04'tür.

      Lenalidomid ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz tam anlamıyla karakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda lenalidomid düşünülürken ve kullanılırken bu durum akılda bulundurulmalıdır.

      En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31, plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasında lenalidomide maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,60) şeklinde olmuştur. Solid tümör ikinci primer malignitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36 ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,6).

      Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce ikinci primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

      Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut miyeloid lösemiye progresyon

      Karyotip

      Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinik çalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahmini AML'ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi bulunan hastalardaki %17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

      Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

      TP53 durumu

      TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli

      miyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının (MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif (TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasal değerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0,0038) (bkz. Bölüm 4.8)

      Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

      Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) muhtemel risklerdir.

      Foliküler lenfomada ikinci birincil maligniteler

      Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda SPM riskinde artış gözlenmemiştir. Hematolojik AML SPM'si, lenalidomid / rituksimab kolunda 100 kişi-yılı başına 0,29'da görülürken, plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 0,29 olarak görülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojik artı katı tümör SPM'lerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı, medyan takip süresiyle plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi yılı başına 1,17'ye kıyasla, 100 kişi-yılı başına 0,87 idi. 30,59 ay (0,6 ile 50,9 ay aralığında).

      Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

      Doktorlar, SPM'lerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid ile tedavi düşünülürken hem lenalidomidin potansiyel yararı hem de SPM riski göz önünde bulundurulmalıdır.

      Karaciğer Bozuklukları

      Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda, ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetli hepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcut viral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerle tedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

      Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıç değerlerine döndüğünde daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

      Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takip edilmesi önerilmektedir.

      Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

      Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılan lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon, Talidomid)'ye göre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesinde plaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Nötropeni bağlamında derece ≥ 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tüm hastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

      Viral Reaktivasyon

      Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

      Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

      Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulan yaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

      Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine neden olan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılması önerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzere önceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda lenalidomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakından izlenmelidir.

      Progresif multifokal lökoensefalopati

      Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yıl sonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresif kemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarla hastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileri veya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşlerini veya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

      PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNA analizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'Yİ dışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

      PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

        Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları

      Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS ≥2 veya KL <60 mL/dak değerlerine sahip hastalarda lenalidomid kombinasyon halinde verildiğinde daha yüksek intolerans oranları görülmüştür (derece 3 veya 4 advers olaylar, ciddi advers olaylar, bırakma). Hastalar yaş, ISS evre III, ECOG PS ≥2 veya KL <60 mL/dak değerleri dikkate alınarak, lenalidomid kombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

      Katarakt

      Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görme kabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

      Kullanılmamış kapsüller

      Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

      Laktoz intoleransı

      RİVELİME kapsüller susuz laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.


      4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

        4.1. Terapötik endikasyonlar

        Multipl Miyelom (MM)

        Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

        RİVELİME, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2 yıl süreyle idame tedavisinde endikedir.

        RİVELİME, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastalarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

        RİVELİME, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

        Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

        RİVELİME, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

          Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavi rejimleri hariç) yeterli doz ve sürede ( ≥2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multipl miyelom

          4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

          Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

          RİVELİME tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

          Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

            Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4),

            Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için doz ayarlamaları önerilmektedir,

            Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurulmalıdır,

            Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

            Multipl Miyelom

            Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

              Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile RİVELİME kombinasyonu

              Eğer MNS < 1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

              Önerilen doz

              RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen düşük doz deksametazon, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22.

              günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

              Doz azaltma basamakları:

              RİVELİME

              Deksametazon

              Başlangıç dozu

              25 mg

              40 mg

              Doz düzeyi - 1

              20 mg

              20 mg

              Doz düzeyi - 2

              15 mg

              12 mg

              Doz düzeyi - 3

              10 mg

              8 mg

              Doz düzeyi - 4

              5 mg

              4 mg

              Doz düzeyi - 5

              2,5 mg veya gün aşırı 5 mg

              Geçerli değil

              Trombositopeni

              Trombositler

              Önerilen tedavi şekli

              < 25 x 10/L'ye ilk düştüğünde

              Tedavi siklusunun geri kalanı için

              lenalidomid dozajı durdurulur

              ≥ 50 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2, -3, -4 veya -5). Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

              Nötropeni

              Nötrofiller

              Önerilen tedavi şekli

              <0,5 x 10/L'ye ilk düştüğünde

              ≥1 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.

              ≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve diğer toksisitelerin gözlenmesi halinde

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

              Takip eden <0,5 x 10/L altına her bir düşüşte

              ≥0,5 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar

              başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Doz

              düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

              Hematolojik toksisite için RİVELİME dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS

              ≥1,5 x 10/L ve trombosit sayısı ≥ 100 x 10/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

              Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda RİVELİME'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile RİVELİME kombinasyonu

              Başlangıç tedavisi: RİVELİME'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10/L ise RİVELİME, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

              Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg RİVELİME'dir. Bortezomib (1,3 mg/m) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde haftada iki kere olmak üzere subkutan olarak uygulanır. RİVELİME ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

              Sekiz 21 günlük tedavi siklusu (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

              Tedavinin Devamı: RİVELİME'in deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

              RİVELİME dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

              Doz azaltma basamakları

              RİVELİME

              Başlangıç dozu

              25 mg

              Doz düzeyi -1

              20 mg

              Doz düzeyi -2

              15 mg

              Doz düzeyi -3

              10 mg

              Doz düzeyi -4

              5 mg

              Doz düzeyi -5

              2,5 mg veya gün aşırı 5 mg

              Trombositopeni

              Trombositler

              Önerilen tedavi şekli

              < 30 x 10/L'ye düştüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              ≥ 30 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME'e günde bir kez Doz düzeyi -1'den

              tekrar başlanır.

              Takip eden 30 x 10/L altına her bir düşüşte

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              ≥ 30 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

              Nötropeni

              Nötrofiller

              Önerilen tedavi şekli

              < 0,5 x 10/L'ye düştüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir

              ≥ 1 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda

              RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.

              ≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde

              RİVELİME tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.

              Takip eden <0,5 x 10/L altına her bir düşüşte

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              ≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

              Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda RİVELİME idamesi RİVELİME ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10/L ise RİVELİME başlatılmamalıdır.

              Önerilen doz

              RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde).

              Doz azaltma basamakları:

              Başlangıç dozu (10 mg)

              Doz düzeyi -1

              5 mg

              Doz düzeyi -2

              5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler)

              Doz düzeyi -3

              Geçerli değil

              5 mg'ın altında Doz alınmaz (28 günde bir 1-

              21.günler)

              Trombositopeni

              Trombositler

              Önerilen tedavi şekli

              < 30 x 10/L'ye düştüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              ≥ 30 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME'e günde bir kez doz düzeyi -1'den

              tekrar başlanır.

              Takip eden 30 x 10/L altına her bir düşüşte

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              ≥ 30 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

              Nötropeni

              Nötrofiller

              Önerilen tedavi şekli

              < 0,5 x 10/L'ye düştüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir

              ≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME'e günde bir kez Doz düzeyi -1'den

              tekrar başlanır.

              Takip eden 0,5 x 10/L altına her bir düşüşte

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              ≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

              Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

              Eğer MNS < 1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 10/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

              Önerilen doz

              RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1- ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

              İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

              Doz azaltma basamakları:

              Başlangıç dozu

              25 mg

              Doz Düzeyi - 1

              15 mg

              Doz Düzeyi - 2

              10 mg

              Doz Düzeyi - 3

              5 mg

              Trombositopeni

              Trombositler

              Önerilen tedavi şekli

              <30 x 10/L'ye ilk düştüğünde

              ≥30 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              RİVELİME tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

              Takip eden <30 x 10/L altına her bir düşüşte

              ≥ 30 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg' ın altında doz alınmaz.

              Nötrofiller

              Önerilen tedavi şekli

              <0,5 x 10/L'ye ilk düştüğünde

              ≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              RİVELİME tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır.

              ≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni

              dışındaki doza bağlı diğer hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde

              RİVELİME tedavisine günde bir defa Doz düzeyi

              -1'den tekrar başlanır.

              Takip eden < 0,5 x 10/L altına her bir düşüşte

              ≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

              Günde 5 mg' ın altında doz alınmaz.

              koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve RİVELİME doz düzeyi korunur.

              Miyelodisplastik Sendrom

              Mutlak nötrofil sayısı < 0,5 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 10/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

              Önerilen doz

              RİVELİME'in önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

              Doz azaltma basamakları:

              Başlangıç

              Dozu

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg

              Doz düzeyi -1

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

              Doz düzeyi -2

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya gün

              aşırı 5 mg

              Doz düzeyi -3

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: gün aşırı 2,5 mg veya haftada

              iki defa 5 mg

              Trombositopeni

              Trombositler

              Önerilen tedavi şekli

              < 25 x 10/L'ye düşer ise

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              ≥ 7gün boyunca en az 2 ölçümde

              ≥ 25 x 10/L - < 50 x 10/L'ye döner ise ya da herhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar ≥ 50 x 10/L'ye yükselir ise

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

              Nötropeni

              Nötrofiller

              Önerilen tedavi şekli

              < 0,5 x 10/L'ye düşer ise

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              ≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME

              tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

              RİVELİME'in bırakılması

              Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınamazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa RİVELİME tedavisi bırakılmalıdır.

              Mantle Hücreli Lenfoma Önerilen doz

              RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

              Doz azaltma basamakları:

              Başlangıç Dozu

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 25 mg

              Doz düzeyi -1

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg

              Doz düzeyi -2

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg

              Doz düzeyi -3

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg

              Doz düzeyi -4

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg

              Doz düzeyi -5

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya

              Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; gün aşırı 5 mg

              Trombositopeni

              Trombositler

              Önerilen Tedavi Şekli

              < 50 x 10/L'ye düştüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az

              her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

              ≥ 60 x 10/L'ye döner ise

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

              50 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte

              ≥ 60 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3, - 4, -5).

              Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

              Nötropeni

              Nötrofiller

              Önerilen Tedavi Şekli

              En az 7 gün boyunca <1 x 10/L'ye düştüğünde

              VEYA

              ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak

              <1x10/L'ye düştüğünde VEYA

              <0,5x10/L'ye düştüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

              ≥1 x 10/L'ye döndüğünde

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

              En az 7 gün boyunca 1 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 10/L'ye düştüğünde veya

              <0,5 x 10/L'ye düştüğünde

              ≥1 x 10/L'ye döndüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME

              tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3,

              -4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

              Foliküler lenfoma (FL)

              Kemik iliğinin lenfoma infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1x 10/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10/ L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

              Önerilen doz

              Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimab'ın önerilen başlangıç dozu 1. döngüde (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. döngülerde her 28 günlük döngünün 1. gününde her hafta intravenöz (IV) olarak 375 mg / m'dir.

              Doz azaltma basamakları:

              Başlangıç Dozu

              Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg

              Doz düzeyi -1

              Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg

              Doz düzeyi -2

              Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg

              Doz düzeyi -3

              Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg

              Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)‘ne bakın.

              Trombositopeni

              Trombositler

              Önerilen Tedavi Şekli

              < 50 x 10/L'ye düştüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az

              her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

              ≥ 50 x 10/L'ye döner ise

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

              50 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte

              ≥ 50 x 10/L'ye döner ise

              RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3). Doz düzeyi -3'ün altına düşürülemez.

              Mutlak nötrofil sayısı (ANC) - nötropeni

              Nötrofiller

              Önerilen Tedavi Şekli

              En az 7 gün boyunca ˂1 x 10/L'ye düştüğünde

              VEYA

              ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak

              <1x10/L'ye düştüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

              VEYA

              <0,5 x 10/L'ye düştüğünde

              ≥1 x 10/L'ye döndüğünde

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

              En az 7 gün boyunca 1 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 10/L'ye düştüğünde veya

              <0,5 x 10/L'ye düştüğünde

              ≥1 x 10/L'ye döndüğünde

              RİVELİME tedavisine ara verilir.

              Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3). Doz düzeyi -3'ün altına düşürülemez.

              Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL)

              Tümör lizis sendromu (TLS)

              Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyunca iyice hidratlanmalıdır (oral olarak). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk döngü sırasında ve klinik olarak belirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir.

              Lenalidomid laboratuvar TLS'si veya 1. derece klinik TLS'si olan hastalarda dozu bir seviye azaltın veya doktorun kararına bağlı olarak lenalidomide devam edin (dozu muhafaza edin). Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye kaldırılması hekimin takdirine bağlı olacaktır.

              2 ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda, lenalidomide ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış doktorun takdirine bağlı olacaktır. TLS Derece 0'a geri döndüğünde, lenalidomidi doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozda yeniden başlatın (bkz. Bölüm 4.4).

              Tümör alevlenme reaksiyonu

            Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda RİVELİME tedavisine devam edilebilir. 3. veya 4. derece TAR'li hastalarda, TAR ≤1. dereceye dönene kadar RİVELİME ile tedavi durdurulur; hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekilde semptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

            Tüm endikasyonlar

            RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

            2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde RİVELİME tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda RİVELİME tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

            Uygulama şekli:

            RİVELİME kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

            Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

            Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

            Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

            Böbrek yetmezliği:

            RİVELİME esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

            Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu veya miyelodisplastik sendromu veya mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (Kl < 30 mL/dakika) veya Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) olan hastalar için tedavinin başlangıcında ve tedavi boyunca önerilmektedir. ESRD (Kl< 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile Faz 3 klinik deneyimler mevcut değildir.

            Multipl Miyelom

            Böbrek fonksiyonu (Kl)

            Doz ayarlaması

            Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ Kl < 50 mL/dakika)

            Günde bir defa 10 mg*

            Ağır derecede böbrek bozukluğunda

            (Kl < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)

            Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg

            Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD)

            (Kl < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)

            Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz,

            diyalizden sonra uygulanmalıdır.

            *Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

            Miyelodisplastik Sendrom

            Böbrek fonksiyonu (Kl)

            Doz ayarlaması

            Orta derecede böbrek bozukluğunda

            Başlangıç dozu

            Günde bir defa 5 mg

            (30 ≤ Kl < 50 mL/dakika)

            (tekrarlanan 28 günlük

            siklusların 1.-21. günlerinde)

            Doz düzeyi -1*

            Günde bir defa 2,5 mg veya

            gün aşırı bir defa 5 mg

            (tekrarlanan 28 günlük

            siklusların 1.-28. günlerinde)

            Doz düzeyi -2*

            Gün aşırı 2,5 mg veya

            haftada iki defa 5 mg

            (tekrarlanan 28 günlük

            siklusların 1.-28. günlerinde)

            Ağır derecede böbrek bozukluğunda

            Başlangıç dozu

            Günde bir defa 2,5 mg veya

            (Kl < 30 mL/dakika, diyaliz

            gün aşırı 5 mg (tekrarlanan

            gerektirmeyen)

            28 günlük siklusların 1.-21.

            günlerinde)

            Doz düzeyi -1*

            Gün aşırı 2,5 mg veya

            haftada iki defa 5 mg

            (tekrarlanan 28 günlük

            siklusların 1.-28. günlerinde)

            Doz düzeyi -2*

            Haftada iki defa 2,5 mg veya

            haftada bir defa 5 mg

            (tekrarlanan 28 günlük

            siklusların 1.-28. günlerinde)

            Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (Kl < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)

            Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

            Başlangıç dozu

            Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg (tekrarlanan

            28 günlük siklusların 1.-21.

            günlerinde)

            Doz düzeyi -1*

            Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlük

            siklusların 1.-28. günlerinde)

            Doz düzeyi -2*

            Haftada iki defa 2,5 mg veya

            haftada bir defa 5 mg

            (tekrarlanan 28 günlük

            siklusların 1.-28. günlerinde)

              Yukarıda tanımlandığı üzere RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

              Mantle Hücreli Lenfoma

              Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault)

              Doz ayarlaması

              (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde)

              Orta derecede böbrek bozukluğunda

              (30 ≤ Kl < 50 mL/dakika)

              Günde bir defa 10 mg*

              Ağır derecede böbrek bozukluğunda

              Kl < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)

              Günde bir defa 7,5 mg veya

              Gün aşırı 15 mg

              Son Evre Böbrek Hastalığı

              Kl < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)

              Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz,

              diyalizden sonra uygulanmalıdır.

              4.3. Kontrendikasyonlar

                Etkin madde

                Gebe kadınlar,

                Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

              4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

              Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

              Gebelik uyarısı

              Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

              Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

              Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

              Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

              Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

              Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

                Yaş ≥ 50 ve doğal olarak ≥ l yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veya laktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.),

                Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

                Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

                XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

                Danışmanlık

                Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

                Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

                Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından en az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

                Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

                Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

                Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

                Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmez hastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

                Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

                Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

                Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

                Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,

                Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 gün süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

                Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

                İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

                Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

                Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

                Doğum Kontrolü

                Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara

                verildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

                Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

                İmplant,

                Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

                Medroksiprogesteron asetat depo,

                Tubal sterilizasyon,

                Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

                Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

              RİVELİME ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere RİVELİME monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

              İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

              Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

              Gebelik testi

              Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara RİVELİME temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

              Tedaviye başlanmadan önce

              Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, RİVELİME reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi

              yazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta RİVELİME ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

              İzleme ve tedavinin sona ermesi

              Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmış olmalıdır.

              Ek önlemler

              Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

              Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

              Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

              Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

              Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

              Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'nda belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için reçeteler maksimum 4 hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

              Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri Miyokard infarktüsü

              Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde RİVELİME alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - daha yüksek riskli olabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

              Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

              Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir. Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda daha az görülür.

              Multip miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti; (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

              Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. Lenalidomid kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

              Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi).

              Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

              Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

              Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi risk

              yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

              Pulmoner hipertansiyon

              Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

              Nötropeni ve trombositopeni

              Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileri izlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takip programı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozda azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ila 4. kürler sırasında 2 haftada bir ve daha sonra her döngünün başlangıcında olmalıdır. Dozun kesilmesi ve / veya dozun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

              Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

              Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

              RİVELİME'in diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

                Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

                CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylardır.

                Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında

                %26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında %0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında,

                4. derece nötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları

                arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3 karşısında %0). Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

                Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

                Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

              4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

                veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

                  Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

                derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). 4. derece nötropenik ateş epizotlarının karşılaştırma koluyla tutarlı olduğu görülmüştür (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6, bkz. Bölüm 4.8).

                4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

                Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

                Oral kontraseptifler

                Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir in vitro çalışmada lenalidomid, test edilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de

                etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

                Varfarin

                Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

                Digoksin

                Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu % 90 GA (güven aralığı) ile % 14 arttırmıştır [% 0,52 - % 28,2]. Etkinin klinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksin konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

                Statinler

                Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

                Deksametazon

                Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

                P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

                Lenalidomid, in vitro bir P-gp substratıdır; fakat bir P-gp inhibitörü değildir. Sağlıklı gönüllülerde, güçlü P-gp inhibitörü olan kinidinin (600 mg, günde iki defa) çoklu dozlarının ya da orta derecede P-gp inhibitörü/substratı olan temsirolimusun (25 mg), lenalidomid (25 mg) ile eş zamanlı uygulanması lenalidomid'in farmokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye neden olmamaktadır. Lenalidomid'in eşzamanlı uygulanması lenalidomidin, temsirolimusun farmakokinetiklerini değiştirmemektedir.

                Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

                Veri bulunmamaktadır.

                Pediyatrik popülasyon:

                Veri bulunmamaktadır.

                4.6. Gebelik ve laktasyon

                Gebelik kategorisi X'tir.

                Teratojenik etkisi nedeniyle, hasatanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4) kapsamında reçete edilmelidir.

                Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

                Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğer lenalidomid ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

                Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

                Lenalidomid ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

                Gebelik dönemi

                Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

                RİVELİME gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

                Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

                Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenir ve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

                Laktasyon dönemi

                Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

                Üreme Yeteneği/Fertilite

                500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

                4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

                Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

                4.8. İstenmeyen etkiler

                Güvenlilik profili özeti

                Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

                CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

                Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5) şunlardır:

                  Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

                  derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0'a karşı % 0,4).

                  4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                  Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.


                  5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

                    5.1. Farmakodinamik özellikler

                    Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar, Diğer immünosupresanlar

                    ATC kodu: L04AX04.

                    Etki mekanizması:

                    Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzim kompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Lenalidomid varlığında, sereblon, lenfoid transkripsiyonel faktörler olan substrat proteinleri aiolos ve ikaros'u birbirine bağlar ve böylece her yerde bulunur ve daha sonra sitotoksik ve immünomodülatör etkilere neden olur.

                    Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, foliküler lenfoma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder.

                    Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, foliküler lenfoma hücrelerinde ADCC ve direkt tümör apoptozunu arttırır.

                    Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteler içerir. Lenalidomid, endotelyal hücrelerin göçünü ve yapışmasını ve mikrodamar oluşumunu bloke ederek anjiyogenezi inhibe eder, CD34 + hematopoietik kök hücreler tarafından fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler tarafından proinflamatuar sitokinlerin (örn., TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

                    Klinik etkililik ve güvenlilik

                    Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı Faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki Faz 3 çalışmasında, miyelodisplastik sendromda bir Faz 3 çalışmasında ve bir Faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi mantle hücreli lenfomada bir Faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir.

                    Yeni teşhis edilen multipl miyelom

                    Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

                    Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM 2005-02.

                    CALGB 100104

                    Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

                    Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devam edilmiştir.

                    Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hasta randomize edilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler ve hastalıkla ilişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

                    Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundaki hastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir.

                    Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine % 62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,38; % 95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay (%95 GA tahmin edilemez, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19 ay (%95 GA 16,2; 25,6) olarak bulunmuştur.

                    PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

                    1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'da sunulmaktadır.

                    Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti

                    Lenalidomid

                    (N=231)

                    Plasebo

                    (N = 229)

                    Araştırmacının değerlendirdiği PFS

                    Medyan PFS süresi, ay (%95 GA)

                    56,9 (41,9; 71,7)

                    29,4 (20,7; 35,5)

                    HR [%95 GA]; p değeri

                    0,61 (0,48; 0,76); <0,001

                    PFS2

                    Medyan PFS2 süresi, ay (%95 GA)

                    80,2 (63,3; 101,8)

                    52,8 (41,3; 64)

                    HR [%95 GA]; p değeri

                    0,61 (0,48;0,78); <0,001

                    Genel sağkalım

                    Medyan OS süresi, ay (%95 GA)

                    111 (101,8, tahmin

                    84,2 (71, 102,7)

                    edilemez)

                    8 yıllık sağkalım oranı, % (SE)

                    60,9 (3,78)

                    44,6 (3,98)

                    HR [%95 GA]; p değeri

                    0,61 (0,46; 0,81); <0,001

                    Takip

                    Medyan (min, maks), ay: sağ kalan

                    tüm hastalar

                    81,9 (0; 119,8)

                    81 (4,1; 119,5)

                    GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;

                    Veri kesme noktaları: 17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

                    IFM 2005-02

                    Tanı zamanda < 65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomid konsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında, lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadar sürdürülmesi planlanmıştır.

                    Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir: 307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

                    Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olan hastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır. İkinci primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktif bir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

                    Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike

                    oranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p <0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay

                    (%95 GA 35,7; 42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

                    PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

                    1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p < 0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52) iken plasebo kolunda 23,8 aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için 0,80'dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay

                    (%95 GA 58,1; 80) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65,0). Genel sağkalım için gözlenen tehlike oranı, plaseboya göre lenalidomid için 0,9'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyan genel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin

                    edilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

                    Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu SWOG S0777 çalışmasında, daha önce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlangıç tedavisi olarak bortezomibin, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi ve sonrasında progresyon gelişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesi değerlendirildi.

                    Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleri arasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m2 intravenöz

                    bortezomib ve 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomid ve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-günlük tadavi siklusunda (24 haftalık), her 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alan hastalar, tekrarlanan 21 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarak Rd koluna devam ettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

                    Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi. Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyi dengelendi.

                    Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalma gösterilmiştir (HR = 0,76; % 95 GA 0,61; 0,94; p = 0,01). Medyan genel PFS, RVd kolunda

                    42,5 ay (%95 GA 34,0; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (% 95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakli için uygunluk ne olursa olsun fayda gözlenmiştir.

                    Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da, hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 7'de sunulmuştur. Kök hücre nakline uygunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

                    Tablo 8. Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti Başlangıç tedavisi

                    RVd

                    (3-haftalık siklus x 8) (N = 263)

                    Rd

                    (4-haftalık siklus x 6) (N = 260)

                    PFS- IRAC değerlendirmesi (ay)

                    Medyan PFS zamanı, ay (%

                    95 GA)

                    41,7 (33,1; 51,5)

                    29,7 (24,2; 37,8)

                    HR [%95 GA]; p-değeri

                    0,76 (0,62; 0,94); 0,010

                    Genel sağkalım (Ay)

                    Medyan GS zamanu, ay (%

                    95 GA)

                    89,1 (76,1; NE)

                    67,2 (58,4; 90,8)

                    HR [9%5 GA]c; p-değeri

                    0,72 (0,56; 0,94); 0,013

                    Yanıt – n (%)

                    Genel Yanıt: CR, VGPR,

                    ya da PR

                    199 (75,7)

                    170 (65,4)

                    ≥ VGPR

                    153 (58,2)

                    83 (31,9)

                    Takip (ay)

                    Medyan (min, maks): bütün

                    hastalar

                    61,6 (0,2; 99,4)

                    59,4 (0,4; 99,1)

                    01 Mayıs 2018 ( Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genel sağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014). RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı % 54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

                    Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

                    Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük veya 65 yaşından küçükse hastaların faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3 kollu bir çalışmasında (MM-020) değerlendirilmiştir. Yaş, kök hücre transplantasyonu yapmayı reddettikleri veya maliyet veya başka bir nedenle hasta için kök hücre nakli yapılamadığı için kök hücre nakli için aday değildi. Çalışma (MM-020), lenalidomid ve deksametazonu (Rd) karşılaştırdı. Maksimum on iki 42 günlük döngü için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklı zaman süresi (yani progresif hastalığa [Rd Kolu ] kadar veya onsekiz 28 günlük siklus [72 hafta, Arm Rd18]) (72 hafta). Hastalar (1: 1: 1) 3 tedavi kolundan 1'ine randomize edildi. Hastalar randomizasyonda yaşa (75'e karşı > 75 yaş), evreye (ISS Evre I ve II'ye karşı Evre III) ve ülkeye göre sınıflandırıldı.

                    Rd ve Rd18 kollarındaki hastalar, protokol koluna göre 28 günlük siklusların 1. ila 21. günlerinde günde bir kez 25 mg lenalidomid almıştır. Deksametazon 40 mg, her 28 günlük döngünün 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir kez dozlanmıştır. Rd ve Rd18 için başlangıç dozu ve rejimi yaş ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). 75 yaşın üzerindeki hastalar, her 28 günlük döngünün 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir kez 20 mg deksametazon dozu almıştır. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon (düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) verildi.

                    Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Rd'ye randomize edilmiş 535 hasta, Rd18'e randomize edilmiş 541 hasta ve MPT'ye randomize edilmiş 547 hasta olmak üzere toplam 1623 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri her 3 kolda da iyi dengelendi. Genel olarak, çalışma deneklerinde ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışma popülasyonunun% 41'inde ISS evre III,% 9'unda şiddetli böbrek yetmezliği vardı (kreatinin klirensi [CLcr] <30 mL / dak). Ortanca yaş 3 kolda 73 idi.

                    Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014'te bir kesinti kullanan güncellenmiş bir PFS, PFS2 ve OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur:

                    Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

                    Rd

                    (N = 535)

                    Rd18

                    (N = 541)

                    MPT

                    (N = 547)

                    PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay)

                    Medyan PFS süresi, ay

                    (95% GA)

                    26 (20,7; 29,7)

                    21 (19,7; 22,4)

                    21,9 (19,8; 23,9)

                    HR [95% GA]; p-

                    değeri

                    Rd'ye karşı MPT

                    0,69 (0,59; 0,8); <0,001

                    Rd'ye karşı Rd18

                    0,71 (0,61; 0,83); <0,001

                    Rd18'ye karşı MPT

                    0,99 (0,86; 1,14); 0,866

                    PFS2e - (ay)

                    Medyan PFS2 zamanı,

                    ay (95% GA)

                    42,9 (38,1; 47,4)

                    40 (36,2; 44,2)

                    35 (30,4; 37,8)

                    HR [95% GA]; p-

                    değeri

                    Rd'ye karşı MPT

                    0,74 (0,63; 0,86); <0,001

                    Rd'ye karşı Rd18

                    0,92 (0,78; 1,08); 0,316

                    Rd18'ye karşı MPT

                    0,8 (0,69; 0,93); 0,004

                    Genel sağkalım (Ay)

                    Medyan GS süresi, ay

                    (95% GA)

                    58,9 (56;NE)

                    56,7 (50,1; NE)

                    48,5 (44,2; 52)

                    HR [95% CI]; p-değeri

                    Rd'ye karşı MPT

                    0,75 (0,62 ; 0,90); 0,002

                    Rd'ye karşı Rd18

                    0,91 (0,75; 1,09); 0,305

                    Rd18'ye karşı MPT

                    0,83 (0,69; 0,99); 0,034

                    Takip (Ay)

                    Medyan (min, maks):

                    bütün hastalar

                    40,8 (0; 65,9)

                    40,1 (0,4; 65,7)

                    38,7 (0; 64,2)

                    Miyelom cevabı n (%)

                    CR

                    81 (15,1)

                    77 (14,2)

                    51 (9,3)

                    VGPR

                    152 (28,4)

                    154 (28,5)

                    103 (18,8)

                    PR

                    169 (31,6)

                    166 (30,7)

                    187 (34,2)

                    Genel yanıt: CR, VGPR,

                    ya da PR

                    402 (75,1)

                    397 (73,4)

                    341 (62,3)

                    Yanıt Süresi - (ay)

                    Medyan (95% GA)

                    35 (27,9 ; 43,4)

                    22,1 (20,3 ; 24)

                    22,3 (20,2 ; 24,9)

                    CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC

                    = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; sürekli Rd = hastalık progresyonunun dokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = ≤ 18 siklus uygulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;

                      Melphalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından nakil için uygun olmayan hastalarda idame tedavisi

                      5.2. Farmakokinetik özellikler

                      Genel özellikler

                      Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

                      Emilim:

                      Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir. Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (C) ve konsantrasyon­zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin tıbbi ürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44'tür.

                      Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20 oranında bir azalmaya ve plazmadaki C'ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom kayıt çalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

                      Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

                      Dağılım:

                      İn vitro (C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 23 ve % 29'dur.

                      Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0.01'i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir (bkz. Bölüm 4.4).

                      Biyotransformasyon:

                      İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450 enzimlerini inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizma açısından etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir. İn vitro çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1

                      üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ile eşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açması olası değildir.

                      İn vitro çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1 ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT) OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon taşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

                      In vitro çalışmalar, lenalidomidin, insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

                      Eliminasyon:

                      Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4'ü feçesle atılır.

                      Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun % 82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi- lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59'unu ve % 1,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

                      5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya MHL, hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasında değişmektedir.

                      Hastalardaki karakteristik özellikler

                      Geriyatrik popülasyon:

                      Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastaları kapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

                      Böbrek yetmezliği:

                      Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntem kullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika) toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünü göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olan hastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2.5, 4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3.5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oral emilimini değiştirmemiştir. C böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm 4.2'de tanımlıdır.

                      Karaciğer yetmezliği:

                      Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila ≤1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

                      Diğer intrinsik faktörler:

                      Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensi üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

                      Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

                      Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, C değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom

                      hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve C da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

                      5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

                      0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

                      Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio­ ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

                      Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level- NOAEL) 75 mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara l ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen l mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

                      İn vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

                      Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda doza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

                      6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

                        6.1. Yardımcı maddelerin listesi

                        , Susuz laktoz (sığır sütü kaynaklı) Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum

                        Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

                        Sert jelatin kapsül (No:0) Jelatin (sığır jelatini)

                        FD&C Blue 2 (Indigo karmin) Titanyum dioksit

                        Sarı demir oksit

                        6.2. Geçimsizlikler

                        Yeterli veri yoktur.

                        6.3. Raf ömrü

                        24 ay

                        6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

                        25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

                        6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

                        RİVELİME 20 mg sert kapsül adlı ürünümüz şeffaf PVC/aklar ve alüminyum folyodan oluşan blister ile ambalajlanır. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir kutu içinde, 21 adet sert jelatin kapsül blister ambalajda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

                        6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

                        Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozun deri temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas ederse bol su ile iyice yıkanmalıdır.

                        Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

                        Eldivenler daha sonra cildin maruz kalmasını önlemek için dikkatlice çıkarılmalı, sızdırmaz bir plastik polietilen torbaya yerleştirilmeli ve yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalıdır. Eller daha sonra su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blisteri veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

                        Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik ”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

                          7. RUHSAT SAHİBİ

                          Deva Holding A.Ş.

                          Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. 34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul

                          Tel: 0212 692 92 92

                          Faks: 0212 697 00 24

                          E-mail: deva@devaholing.com.tr

                          Diyabet Hastalığı Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır. Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

    İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

    Deva Holding A.Ş.
    Satış Fiyatı 52329.3 TL [ 7 Jun 2024 ]
    Önceki Satış Fiyatı 52329.3 TL [ 31 May 2024 ]
    Original / JenerikOriginal İlaç
    Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
    Barkodu8699525159724
    Etkin Madde Lenalidomid
    ATC Kodu L04AX04
    Birim Miktar 20
    Birim Cinsi MG
    Ambalaj Miktarı 21
    Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Lenalidomid 
    Yerli ve Beşeri bir ilaçdır. 
    RIVELIME 20 mg sert kapsül (21 kapsül) Barkodu